張藝穎，范文濤，王倩（陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046）

抑郁癥是中國乃至全世界范圍內(nèi)的一種常見的疾病，同時(shí)也是造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、導(dǎo)致殘疾的主要原因。有研究[1]預(yù)計(jì)隨著抑郁癥發(fā)病率的不斷增長，到2030 年其將成為第一大疾病負(fù)擔(dān)源。抑郁癥的癥狀特征表現(xiàn)在情緒、動(dòng)機(jī)、認(rèn)知及生理等方面的消極改變，主要臨床表現(xiàn)有心境低落、情緒反應(yīng)遲緩、精神不濟(jì)、悲觀消極、愉悅感喪失、有自殺傾向等[2]。目前治療抑郁癥的藥物大多都是通過對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的調(diào)節(jié)來發(fā)揮作用，如SSRI、單胺氧化酶A抑制劑、DA 選擇性抑制劑、5-HT2 受體拮抗劑等藥物[3]。但這些藥物只對(duì)部分患者有效，對(duì)于三分之一的重度抑郁癥（Major Depressive Disorder，MDD）患者無效或效果不佳。因此亟需尋求多靶點(diǎn)、更安全、無副作用的治療方法與藥物。

抑郁癥的動(dòng)物模型是研究抑郁癥治療的重要手段。本文基于抑郁癥的中、西醫(yī)病因病機(jī)及診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)現(xiàn)有的抑郁癥動(dòng)物模型進(jìn)行中、西醫(yī)特點(diǎn)的吻合度評(píng)價(jià)分析，闡述現(xiàn)有模型復(fù)制方式與動(dòng)物模型的優(yōu)勢與不足，提出模型完善建議，為制備更全面完善的抑郁癥動(dòng)物模型提供思路。

1 抑郁癥的病因病機(jī)

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病因病機(jī)抑郁癥是一種復(fù)雜的精神類疾病，病因復(fù)雜且難以完全模擬，截至目前為止，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍不統(tǒng)一[4]。目前抑郁癥的發(fā)病機(jī)制主要有[5-7]腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的降低；炎癥反應(yīng)的發(fā)生促進(jìn)相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，使焦慮及抑郁樣行為的發(fā)生率增加；單胺神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT 及去甲腎上腺素等不足致郁的假說以及受體假說；下丘腦-垂體-腎上腺軸假說；腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂；內(nèi)源性大麻素水平降低；家族基因的遺傳等。除生理因素之外，抑郁癥還是社會(huì)、生理、心理多方面因素綜合作用的結(jié)果，如遭遇巨大挫折、長期面臨壓力、缺乏家庭關(guān)愛等導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[8]。多種因素綜合作用形成了抑郁癥復(fù)雜多樣的發(fā)病機(jī)制。

1.2 中醫(yī)學(xué)的病因病機(jī)抑郁癥屬于中醫(yī)的“郁證”范疇?！坝糇C”有廣義與狹義之分。廣義的郁證主要指因外邪或情志等因素所致之郁，狹義之郁則單指情志不舒之郁。古代醫(yī)家認(rèn)為郁證的病因主要為七情內(nèi)傷，如惱怒、憂思、悲傷、恐懼等情緒長期或突然、強(qiáng)烈的情志刺激，影響了氣機(jī)的升降與出入，致使人體出現(xiàn)如氣滯、痰濕、郁熱、瘀血等病理產(chǎn)物，進(jìn)一步損傷臟腑。曾萍[9]認(rèn)為抑郁癥的核心病機(jī)為脾失健運(yùn)、脾胃虛弱、脾胃氣機(jī)升降失常共同作用，致使運(yùn)化水谷精微不利，氣血虧虛，五臟六腑得不到充分濡養(yǎng)，氣機(jī)不暢而發(fā)為郁證。黃慶嘉[10]認(rèn)為抑郁癥的發(fā)病基礎(chǔ)是陽氣虧虛，同時(shí)在機(jī)體陰陽失衡、五臟功能失調(diào)、氣血失和、痰濁上擾、元神失養(yǎng)的共同作用下致郁證發(fā)生。

2 抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 抑郁癥西醫(yī)的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考國際、國內(nèi)普遍采用的《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類（第10 次修訂本）（ICD-10）》、《精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊（DSM-5）》[11]及《CCMD-2-R 中國精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[12]，抑郁癥的診斷主要基于病史和體格檢查結(jié)果，并無明確的實(shí)驗(yàn)室檢查及病理、影像學(xué)檢查可用于診斷抑郁癥[13]。抑郁癥的西醫(yī)癥狀診斷標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)重程度、病程標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)總結(jié)見表1。表1 中4 項(xiàng)指標(biāo)均符合方可診斷為抑郁癥。

表1 抑郁癥的西醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)Table1 Diagnostic criteria for depression in western medicine

鑒于人類與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生理構(gòu)造及行為表現(xiàn)的差異，在進(jìn)行動(dòng)物模型臨床癥狀吻合度的分析時(shí)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的抑郁癥判定標(biāo)準(zhǔn)大多依據(jù)于行為學(xué)測試的結(jié)果，常見的行為學(xué)測試有體質(zhì)量檢測（volume test，VT）、曠場實(shí)驗(yàn)（open field test，OFT）、懸尾試驗(yàn)（tail suspension test，TST）、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（forced swim test，F(xiàn)ST）、糖水偏好（sucrose preference test，SPT）實(shí)驗(yàn)等。若VT 試驗(yàn)中表現(xiàn)出體質(zhì)量下降、食欲減退等癥狀賦值10%；OFT 實(shí)驗(yàn)中穿越橫格數(shù)和直立次數(shù)減少時(shí)賦值10%；TST 試驗(yàn)中掙扎次數(shù)、時(shí)間減少，不動(dòng)時(shí)長增加時(shí)賦值10%；FST 實(shí)驗(yàn)中其游泳動(dòng)作減少，不動(dòng)次數(shù)增加時(shí)賦值10%；SPT 實(shí)驗(yàn)中對(duì)糖水的渴望明顯下降，不欲飲時(shí)賦值10%；其他項(xiàng)目采用田碩[14]提出的賦值方法，癥狀標(biāo)準(zhǔn)賦值40%，每滿足1 項(xiàng)賦值4.44%；病程標(biāo)準(zhǔn)賦值10%?？偡种禐?00%。

2.2 抑郁癥的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2011 年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腦病專業(yè)委員會(huì)制定的《抑郁癥中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案》[15]及2020 年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)神經(jīng)科專業(yè)委員會(huì)制定的《抑郁癥中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》[16]，將抑郁癥的中醫(yī)證候分為5 大類，歸納為肝氣郁結(jié)、痰火擾神、心脾兩虛、心膽氣虛、心腎陰虛等證型，見表2。同時(shí)兼具表2 中各證型主癥及次癥的2 項(xiàng)，輔以舌脈即可確診。

表2 抑郁癥的中醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)Table 2 Diagnostic criteria for depression in traditional Chinese medicine

鑒于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人類抑郁狀態(tài)的臨床癥狀不同，需將傳統(tǒng)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)等效轉(zhuǎn)化為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的行為表現(xiàn)，以實(shí)現(xiàn)臨床吻合程度判定的一致性[17]。將各類證型分析歸納，主癥為：①肝氣郁結(jié)對(duì)應(yīng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物抓取無反抗或反抗較輕、活動(dòng)度降低；②痰火擾神對(duì)應(yīng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物睡眠時(shí)間減少，不易入眠；③心脾兩虛對(duì)應(yīng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物食欲減退、體質(zhì)量增長緩慢或體質(zhì)量下降、排便次數(shù)增加、便溏、SPT 試驗(yàn)中糖水偏愛降低；④心膽氣虛對(duì)應(yīng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物易驚、OFT 試驗(yàn)活動(dòng)總距離和穿格次數(shù)減少；⑤心腎陰虛對(duì)應(yīng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物易驚易怒、抓取時(shí)反應(yīng)劇烈、大便干燥、毛發(fā)無光澤。符合主癥中的一項(xiàng)賦值20%，總分值為100%。

3 抑郁癥常見動(dòng)物模型的評(píng)價(jià)分析

3.1 材料與方法在CNKI 數(shù)據(jù)庫設(shè)置以“抑郁癥+動(dòng)物模型”為檢索主題并限定檢索時(shí)間范圍為“1992 年10 月—2022 年10 月”，檢索結(jié)果為507 篇相關(guān)文獻(xiàn)：“1992 年10 月—2002 年10 月”（共檢索出6 篇相關(guān)文獻(xiàn)）；“2002 年10 月—2007 年10 月”（共檢索出91 篇相關(guān)文獻(xiàn)）；“2007 年10 月—2012 年10 月”（共檢索出119 篇相關(guān)文獻(xiàn)）；“2012 年10 月—2017 年10 月”（共檢索出127 篇相關(guān)文獻(xiàn)）；“2017 年10 月—2022 年10 月”（共檢索出164 篇相關(guān)文獻(xiàn)）。文獻(xiàn)來源為“學(xué)術(shù)期刊”“碩博論文”“會(huì)議論文”。

3.2 抑郁癥模型復(fù)制中動(dòng)物的選擇目前常用于制備抑郁癥動(dòng)物模型的有大鼠、小鼠、樹鼩[18]，還有恒河猴[19]、食蟹猴[20]等非人類靈長類動(dòng)物等，雌雄均可。其中大鼠、小鼠為最常用的模型復(fù)制動(dòng)物選擇。

大鼠、小鼠屬于嚙齒類動(dòng)物，具有成本低廉、成功率高、模型穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，常用品系有Sprague Dawley、Wistar 大鼠、C57BL/6、ICR、KM、BALB/C小鼠等。有研究[21]表明大鼠在抑郁癥的模型復(fù)制過程中所表現(xiàn)的癥狀比小鼠更接近于人類，但因受限于鼠類和人腦在結(jié)構(gòu)及功能上巨大的生理差異，并不能完全復(fù)刻模擬人類抑郁癥的病程機(jī)理。

非人類靈長類動(dòng)物基因序列和親緣關(guān)系與人類高度近似，行為模式與種群生活習(xí)慣也與人類社會(huì)類似，為制備抑郁癥動(dòng)物模型的較為理想的選擇，但獲得成本高、模型復(fù)制周期長、喂養(yǎng)繁瑣、死亡率高等這些缺點(diǎn)限制了此類動(dòng)物模型在實(shí)驗(yàn)中的廣泛應(yīng)用。

樹鼩是一種介于靈長類和食蟲目類間的動(dòng)物，其與靈長類動(dòng)物的親緣關(guān)系最為密切，較之嚙齒類動(dòng)物基因更近似于人類。祁可可[22]研究表明，樹鼩模型可以模擬大部分人類抑郁癥患者的生理癥狀及行為表現(xiàn)，可利用其與人類基因相似性的特點(diǎn)，基于基因?qū)W創(chuàng)建選擇性敲除受體的抑郁癥模型。但樹鼩目前仍尚缺少完備的基礎(chǔ)生物學(xué)數(shù)據(jù)、檢測試劑、遺傳學(xué)背景及腦組織精細(xì)解剖圖譜等各類信息[23]，這些情況制約了大量應(yīng)用樹鼩制備動(dòng)物模型的可行性。

3.3 抑郁癥動(dòng)物模型的特點(diǎn)及與臨床吻合度的評(píng)價(jià)分析在應(yīng)用抑郁癥的中、西醫(yī)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的特點(diǎn)與吻合度時(shí)，因受制于生理結(jié)構(gòu)的差異，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人類的臨床表現(xiàn)不盡相同且差異性較大。參照“2.1”“2.2”項(xiàng)下方法，分析結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用法與西醫(yī)臨床特點(diǎn)吻合度最高（73.33%）；其次為慢性不可預(yù)知性輕度應(yīng)激模型與中、西醫(yī)臨床特點(diǎn)吻合度均較高（分別是40%、58.88%）；其余模型的具體方法、特點(diǎn)及吻合度分析詳見表3。

表3 抑郁癥動(dòng)物模型的特點(diǎn)及與臨床吻合度的分析Table 3 Coincidence of animal models of depression with clinical characteristics

4 討論

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，不確定性誘因較多，但目前運(yùn)用的抑郁癥動(dòng)物模型所模擬的表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制較為單一且偏向性較強(qiáng)，一種模型復(fù)制方式只能符合部分西醫(yī)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或中醫(yī)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，中、西醫(yī)臨床特點(diǎn)很難共同在一種模型上得以體現(xiàn)，且尚缺少評(píng)價(jià)抑郁癥動(dòng)物模型中醫(yī)臨床特點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)，故建立可共同適用中醫(yī)“四診”特點(diǎn)和西醫(yī)臨床表現(xiàn)的抑郁癥動(dòng)物模型及完善相關(guān)抑郁癥動(dòng)物模型的中醫(yī)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為今后研究的重點(diǎn)。本研究通過收集歸納各抑郁癥動(dòng)物模型的特點(diǎn)，對(duì)抑郁癥動(dòng)物模型的中西醫(yī)臨床吻合度進(jìn)行賦值評(píng)分，可為進(jìn)一步完善抑郁癥動(dòng)物模型的制備提供參考。

動(dòng)物模型的有效性通常以下列標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行評(píng)估：①癥狀表現(xiàn)與人類疾病有相似性；②行為變化可以被客觀地監(jiān)測；③行為變化可以被有效的抗抑郁治療所逆轉(zhuǎn)[37]。目前，抑郁癥的模型復(fù)制方式主要有應(yīng)激法、糖皮質(zhì)激素、利血平、脂多糖誘導(dǎo)法、多種手術(shù)模型復(fù)制法、基因敲除法以及聯(lián)合應(yīng)用法等。應(yīng)激法中的慢性輕度應(yīng)激法（CMS）一直因其可信度不高而在模型復(fù)制方法中較為少用，但通過改良實(shí)驗(yàn)測試條件，CMS 可極大地提高其可靠性和重復(fù)性，其模擬了抑郁癥快感缺乏的核心癥狀，在抑郁癥病理研究及新型抗抑郁藥物的研發(fā)中具有獨(dú)特優(yōu)勢[38]。目前最多見的模型復(fù)制方式為聯(lián)合應(yīng)用法，其能較好且較為全面地模擬抑郁的致病因素與機(jī)理，在進(jìn)行抗抑郁治療后效果也更為顯著。其他單一的模型復(fù)制方式局限性較大，但可更具針對(duì)性地探究不同病因?qū)е碌囊钟舭Y，研究者可根據(jù)實(shí)驗(yàn)的需求來選擇合適的模型復(fù)制方式。

抑郁癥動(dòng)物模型大多選用大鼠、小鼠等嚙齒類動(dòng)物，這些嚙齒類動(dòng)物模型僅符合抑郁癥臨床的某些癥狀，與中、西醫(yī)臨床癥狀的吻合度較差，諸如注意力的集中、自我評(píng)價(jià)的降低、自殺的傾向等主觀表現(xiàn)在嚙齒類動(dòng)物身上并未體現(xiàn)。因此，為了能更全面地模擬抑郁癥的臨床表現(xiàn)，重視非人類靈長類動(dòng)物模型的研究是未來抑郁癥動(dòng)物模型的研究重點(diǎn)之一。

中醫(yī)通過辨證論治治療抑郁癥，臨床療效滿意，但缺乏能夠反映中醫(yī)證候的動(dòng)物模型。目前抑郁癥的中醫(yī)證型動(dòng)物模型研究較少，中醫(yī)各證候臨床表現(xiàn)所對(duì)應(yīng)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物癥狀缺乏統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，常見的抑郁癥動(dòng)物模型只能反映出部分中醫(yī)證候的特征。慢性不可預(yù)知性輕度應(yīng)激、慢性輕度應(yīng)激法給與大鼠多種慢性不可預(yù)知的刺激，如冰水游泳、夾尾、束縛、禁食、禁水、潮濕環(huán)境、傾斜、空籠、晝夜顛倒等刺激，模擬患者在生活中遇到的各種刺激，導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，能夠反應(yīng)肝郁的中醫(yī)證候。慢性強(qiáng)迫游泳應(yīng)激法強(qiáng)迫大鼠游泳導(dǎo)致疲勞，能夠反映出中醫(yī)氣虛的證候。雙側(cè)卵巢切除法能夠反映中醫(yī)腎虛證候。結(jié)合中醫(yī)整體觀念和辨證論治的特點(diǎn)，完善中醫(yī)證候表現(xiàn)對(duì)應(yīng)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合中醫(yī)各證型特點(diǎn)制備更能體現(xiàn)中醫(yī)“四診”特點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，將是抑郁癥中醫(yī)證候動(dòng)物模型未來的發(fā)展方向[39]。

復(fù)制中、西醫(yī)病證結(jié)合的模型已成為動(dòng)物模型的發(fā)展趨勢。為了能夠更加客觀地反映出中、西醫(yī)臨床特征的動(dòng)物模型，建議采用復(fù)合型動(dòng)物模型。本文對(duì)抑郁癥的動(dòng)物模型進(jìn)行了中、西醫(yī)臨床表現(xiàn)的吻合度分析，為建立更完備的中、西醫(yī)病證結(jié)合的動(dòng)物模型提供了思路。