王盼盼 朱登勤 楊曉煜

【摘要】 多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是克隆性漿細(xì)胞異常增殖性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，具有高度異質(zhì)性。染色體易位、非整倍體、基因突變、骨髓微環(huán)境和表觀遺傳學(xué)異常是疾病發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵。近幾十年來(lái)，隨著MM生物學(xué)特性研究不斷深入，其治療模式發(fā)生了顯著的改變。隨著蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、單克隆抗體、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法和新藥物的研發(fā)，MM患者的生存和預(yù)后發(fā)生了里程碑式的改變。本文將對(duì)MM發(fā)病機(jī)制和治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 多發(fā)性骨髓瘤 發(fā)病機(jī)制 嵌合抗原受體T細(xì)胞

[Abstract] Multiple myeloma （MM） is an abnormal proliferative disease of clonal plasma cells with complex pathogenesis and high heterogeneity. Chromosomal translocation， aneuploidy， gene mutation， bone marrow microenvironment and epigenetic abnormalities are the keys to the occurrence and progression of the disease. In recent decades， with the deepening of research on the biological characteristics of MM， its treatment mode has changed significantly. With the development of proteasome inhibitors， immunomodulators， monoclonal antibodies， chimeric antigen receptor T cell （CAR-T） therapies and new drugs， the survival and prognosis of patients with MM have been transformed by milestones. This article will review the research progress in the pathogenesis and treatment of MM.

[Key words] Multiple myeloma Pathogenesis CAR-T

First-author's address： The Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.13.040

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）為血液系統(tǒng)第二常見的惡性腫瘤，老年患者多見[1]，典型的臨床癥狀為“CRAB”（高鈣血癥、腎臟損害、貧血、骨質(zhì)破壞）。隨著MM發(fā)病機(jī)制更深入的研究、管理模式的變化，不同階段的MM患者治療方式多樣化，逐漸達(dá)到個(gè)體化治療。本文綜述MM的發(fā)病機(jī)制和治療現(xiàn)狀，以期為臨床工作提供參考。

1 MM發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳學(xué)改變 MM的發(fā)病機(jī)制異質(zhì)性差異較大，疾病進(jìn)展是多步驟進(jìn)行的，染色體易位、非整倍體、基因突變和表觀遺傳學(xué)異常在疾病的發(fā)生和發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。有研究認(rèn)為MM的發(fā)病機(jī)制主要是B淋巴細(xì)胞分化漿細(xì)胞過程中遺傳基因發(fā)生突變，雙鏈DNA斷裂引起基因異常融合和染色體易位，導(dǎo)致MM的病理狀態(tài)[2]。約50%的患者存在14號(hào)染色體的免疫球蛋白重鏈基因（IgH基因）重排，導(dǎo)致癌基因過表達(dá)和細(xì)胞增殖失控。t（11；14）是MM患者中最常見的染色體易位，占15%～20%，傳統(tǒng)的細(xì)胞遺傳學(xué)方法顯示其在大多數(shù)患者中是平衡易位，對(duì)預(yù)后無(wú)明顯影響[3]。t（4；14）易位存在于10%～15%的MM患者，NSD2及FGFR3過表達(dá)，具有較差的預(yù)后，中位生存期為41個(gè)月[4]。其他少見且預(yù)后較差的染色體易位包括t（14；16）、t（6；14）、t（14；20）。有研究發(fā)現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)異常與基因表達(dá)異常相關(guān)，與染色體結(jié)構(gòu)正常者相比，在14q32及13q14缺失患者中，CCND1和FGFR3基因分別過表達(dá)。在1q21擴(kuò)增患者中CCND2、BCL-2、FGFR3基因過表達(dá)比例較高[5]。

MM患者具有高度復(fù)雜的異常核型，常出現(xiàn)非整倍體，包括亞二倍體、假二倍體和超二倍體。Chretien等[6]對(duì)965例患者進(jìn)行基因組分析，61%的患者發(fā)現(xiàn)至少存在一個(gè)三體，為9、15、19、5、3、11、7、21、18或17三體，除17、18和21三體外，大多數(shù)三體都預(yù)后良好，此外，亞二倍體患者與較短的進(jìn)展時(shí)間和較短的總生存期（overall survival，OS）相關(guān)。

17號(hào)染色體短臂缺失[del（17p）]是影響患者生存的主要因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，與未獲得del（17p）的對(duì)照組相比，治療后獲得del（17p）的患者顯示更短的中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）和OS[7]。在MM患者中觀察到的其他染色體異常還包括1號(hào)染色體短臂的缺失[del（1p）]、13號(hào)染色體長(zhǎng)臂的缺失[del（13q）]和1號(hào)染色體長(zhǎng)臂的獲得[gain（1q）]。

1.2 細(xì)胞信號(hào)通路異常 基因異常往往影響信號(hào)通路的傳導(dǎo)，包括核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）途徑、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑和細(xì)胞周期途徑。NF-κB通路是淋巴細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵信號(hào)通路，淋巴瘤與該通路的失調(diào)有關(guān)，正性調(diào)節(jié)因子，如NF-κB誘導(dǎo)激酶（NIK）和上游受體CD40在MM中過表達(dá)，導(dǎo)致NF-κB活性增加[8]。NF-κB通路的激活主要通過兩種途徑。在經(jīng)典途徑中，活化的IκB激酶（IKK）復(fù)合物磷酸化IκB蛋白，導(dǎo)致異二聚體p50/p65和c-Rel/p65在細(xì)胞核中積聚。與其他B細(xì)胞惡性腫瘤不同，MM主要與非腫瘤NF-κB通路有關(guān)。NIK是非鈣通道所必需的，在最初的刺激后被激活。活化的IκB激酶-α（IKK-α）同源二聚體磷酸化P100，導(dǎo)致C末端結(jié)構(gòu)域的去除和核內(nèi)p52/Rel-B異源二聚體的積聚[9]。NF-κB家族蛋白對(duì)于核轉(zhuǎn)位和DNA結(jié)合是必需的，且NF-κB途徑的異常通過調(diào)節(jié)與MM的生長(zhǎng)、存活和血管生成相關(guān)的幾個(gè)基因的表達(dá)來(lái)促進(jìn)MM的發(fā)生和進(jìn)展[10]。此外，MAPK通路是參與細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、黏附和凋亡的基本途徑，多發(fā)性骨髓瘤的基因改變與此通路激活有關(guān)[11]。

1.3 骨髓微環(huán)境 骨髓微環(huán)境是具有多種功能的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，由造血細(xì)胞和多種非造血細(xì)胞組成，MM細(xì)胞和骨髓微環(huán)境之間的相關(guān)性與MM的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，有助于信號(hào)通路的激活，并參與MM細(xì)胞的存活、進(jìn)展、遷移和耐藥[12]。壁龕是造血干細(xì)胞增殖和分化的重要微環(huán)境，骨髓基質(zhì)細(xì)胞（BMSCs）在MM細(xì)胞生長(zhǎng)中起著至關(guān)重要的作用。BMSCs表面表達(dá)的基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（CXCL12）與MM細(xì)胞上表達(dá)的趨化因子受體（CXCR4）結(jié)合，介導(dǎo)MM細(xì)胞在骨髓中歸巢和滯留。此外，MM細(xì)胞上的晚期抗原-4整合素（VLA4）與其配體血管細(xì)胞黏附分子1結(jié)合，促進(jìn)MM細(xì)胞運(yùn)輸?shù)奖邶愔?。其他分子，包括?β7整合素、Pselectin糖蛋白配體-1和CD147，和細(xì)胞黏附和遷移相關(guān)[13]。

MM細(xì)胞和骨髓微環(huán)境之間的相互作用導(dǎo)致細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子大量分泌，包括白介素-6（IL-6）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、B細(xì)胞活化因子（BAFF）、增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）[14]。這些可溶性因子激活NF-κB信號(hào)通路，調(diào)節(jié)MM細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移和耐藥，此外，NF-κB信號(hào)的激活也可以促進(jìn)這幾種因子的產(chǎn)生，形成正反饋，從而增強(qiáng)MM細(xì)胞的存活和增殖[15]。除了NF-κB通路，磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶B-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（PI3K-Akt-mTOR）信號(hào)通路、Janus激酶-轉(zhuǎn)錄激活酶（JAK-STAT）信號(hào)通路和MAPK通路也介導(dǎo)此反應(yīng)[16]。

2 MM當(dāng)前的治療

2.1 蛋白酶體抑制劑（PIs） 蛋白酶體通過泛素-蛋白酶體途徑調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)分解代謝，26S蛋白酶體核心是降解去泛素化蛋白和釋放寡肽的重要催化位點(diǎn)，PIs可引起細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)在細(xì)胞質(zhì)中積累，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力增加，破壞細(xì)胞周期信號(hào)，并激活凋亡通路，此外，PIs可抑制NF-κB通路，從而阻斷疾病的進(jìn)展。2003年美國(guó)FDA批準(zhǔn)硼替佐米作為治療MM的第一代PIs，以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案獲得了較高的總體緩解率（overall response rate，ORR），并延長(zhǎng)了PFS和OS[17]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)將525例MM患者隨機(jī)分為RVd（來(lái)那度胺、硼替佐米和地塞米松）組或Rd（來(lái)那度胺和地塞米松）組，結(jié)果表明RVd組的中位PFS和OS明顯長(zhǎng)于Rd組[18]。硼替佐米雖是MM最早使用的PIs，但其存在一定的不良反應(yīng)，對(duì)患者的生活質(zhì)量和預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響，常見的不良反應(yīng)包括疲勞和虛弱、惡心、腹瀉、血小板減少癥、周圍神經(jīng)病變、嘔吐、厭食、發(fā)熱和貧血，此外，還存在嚴(yán)重的神經(jīng)肌肉和心血管事件。

卡非佐米作為第二代PIs，與硼替佐米不同，不可逆地特異性結(jié)合到糜蛋白酶樣蛋白酶體位點(diǎn)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。2012年7月美國(guó)FDA批準(zhǔn)卡非佐米用于最少經(jīng)二線治療的MM患者。研究顯示，在治療復(fù)發(fā)難治的患者中，與Bd（硼替佐米聯(lián)合地塞米松）方案相比，Kd（卡非佐米聯(lián)合地塞米松）方案更能延長(zhǎng)MM患者的OS[19]。卡非佐米最常見的3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件是血小板減少癥、貧血、淋巴細(xì)胞減少癥和肺炎，7.2%的患者發(fā)生心力衰竭，但總體具有可耐受的安全性。

伊沙佐米為新一代可逆的PIs，通過抑制20S蛋白酶體β5亞單位的糜蛋白酶樣活性發(fā)揮作用，于2015年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為首個(gè)可口服的PIs。一項(xiàng)納入722例復(fù)發(fā)難治的MM患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究顯示，IRd（伊沙佐米、來(lái)那度胺和地塞米松）組的ORR優(yōu)于Rd組（78.3% vs 72%），且中位緩解持續(xù)時(shí)間和PFS均長(zhǎng)于Rd組，表明伊沙佐米具有較高的臨床價(jià)值[20]。伊沙佐米常見的不良反應(yīng)主要包括腹瀉、便秘、血小板減少、周圍神經(jīng)病變、惡心、皮疹等，與硼替佐米相比，伊沙佐米的周圍神經(jīng)病變多為1級(jí)或2級(jí)，發(fā)生3級(jí)及以上者少見。目前還有幾種新型PIs處于臨床研究階段，如Marizomib、Oprodomib、Delanzomib等。

2.2 免疫抑制劑 免疫抑制劑通過降解轉(zhuǎn)錄因子伊卡洛斯家族鋅指蛋白（IKZF）1、IKZF3誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡。沙利度胺是用于MM的第一個(gè)免疫抑制劑，目前與硼替佐米、馬法蘭和地塞米松聯(lián)合方案仍應(yīng)用于臨床。在一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)研究中，MM患者接受Td（沙利度胺和地塞米松）方案治療，單獨(dú)或與硼替佐米聯(lián)合（VTd）治療，隨后接受自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）和VTd或Td鞏固治療，VTd組的10年P(guān)FS率為34%，Td組為17%[21]。來(lái)那度胺為沙利度胺的衍生物，通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，且毒副作用也顯著降低，和地塞米松聯(lián)合用于復(fù)發(fā)難治的MM患者。Dimopoulos等[22]對(duì)351例既往至少接受一種治療的MM患者研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)那度胺組的完全或部分緩解率為60.2%，顯著優(yōu)于安慰劑組。目前，以來(lái)那度胺為基礎(chǔ)的治療方案在MM患者中具有顯著療效。

泊馬度胺是第三代免疫調(diào)節(jié)劑，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)以泊馬度胺為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案能明顯改善復(fù)發(fā)難治MM患者的預(yù)后。Moreau等[23]的研究顯示，與大劑量地塞米松相比，Pd（泊馬度胺聯(lián)合地塞米松）方案具有更長(zhǎng)的中位OS和PFS，表明Pd聯(lián)合方案比單獨(dú)使用大劑量地塞米松療效更顯著。有研究對(duì)泊馬度胺、環(huán)磷酰胺和地塞米松聯(lián)合方案進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)43.6%的患者達(dá)部分緩解，7.7%的患者達(dá)非常好的部分緩解，2.6%的患者達(dá)完全緩解或嚴(yán)格完全緩解，中位PFS和中位OS分別為10.8個(gè)月和16.3個(gè)月[24]，提示基于泊馬度胺的三藥聯(lián)合方案對(duì)復(fù)發(fā)難治MM患者有效。

2.3 單克隆抗體 CD38是一種跨膜Ⅱ類糖蛋白，高表達(dá)于正常漿細(xì)胞及MM細(xì)胞表面，可與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合，也可作為多功能胞外酶發(fā)揮作用，相關(guān)研究支持其作為靶抗原。達(dá)雷妥尤單抗（DARA）是首個(gè)進(jìn)入臨床的CD38單抗，在治療復(fù)發(fā)難治的MM患者方面具有顯著療效。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)通過比較DARA聯(lián)合來(lái)那度胺與地塞米松（DRd）與Rd治療復(fù)發(fā)難治MM患者的效果，結(jié)果顯示DRd組ORR及微小殘留（MRD）陰性率明顯高于對(duì)照組（ORR：93% vs 76%，MRD陰性率：26% vs 6%）[25]。在EQUULEUS的Ⅰb期臨床試驗(yàn)研究中，接受DPd（DARA聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松）方案治療的103例復(fù)發(fā)難治MM患者的PFS明顯長(zhǎng)于Pd組（8.8個(gè)月 vs 3.8個(gè)月）[26]。此外，DARA聯(lián)合硼替佐米、來(lái)那度胺和地塞米松四藥聯(lián)合方案用于移植的初診MM患者，旨在獲得更深層次的疾病緩解[27]。

伊沙妥昔單抗是靶向于CD38的嵌合型免疫球蛋白G（IgG）單克隆抗體，復(fù)發(fā)難治MM患者單藥治療ORR為23.9%，與地塞米松聯(lián)用時(shí)，ORR達(dá)43.6%[28]。一項(xiàng)隨機(jī)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)307例復(fù)發(fā)難治MM患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示與泊馬度胺聯(lián)合地塞米松治療相比，伊沙妥昔單抗、泊馬度胺和地塞米松三藥聯(lián)合治療的PFS更長(zhǎng)（11.5個(gè)月 vs 6.5個(gè)月）[29]。目前伊沙妥昔單抗成為復(fù)發(fā)難治MM患者的一種重要的新治療選擇。

埃羅妥珠單抗是靶向信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子家族成員7（SLAMF7）的人源化IgG單克隆抗體，不僅有抗體依賴細(xì)胞毒和抗體依賴細(xì)胞吞噬作用，還可直接激活自然殺傷細(xì)胞從而殺滅MM細(xì)胞。Ⅱ期ELOQUENT-3臨床試驗(yàn)對(duì)復(fù)發(fā)難治MM患者研究，結(jié)果表明，EPd（埃羅妥珠單抗聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松）較Pd（泊馬度胺和地塞米松）具有較長(zhǎng)的OS和PFS[30]。

2.4 嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法 CAR-T免疫療法是從患者血液收集提取T細(xì)胞，進(jìn)行基因修飾，使對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的靶向和殺傷能力增強(qiáng)，T細(xì)胞在體外大量培養(yǎng)擴(kuò)增后，再輸入患者體內(nèi)進(jìn)行增殖，最終識(shí)別并殺滅腫瘤細(xì)胞，為復(fù)發(fā)難治MM患者提供一種新的治療方法。目前多種抗原包括CD19、CD38、CD138、SLAMF7和B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）成為CAR-T免疫療法治療MM的靶點(diǎn)。一組接受挽救治療和自體造血干細(xì)胞移植的患者接受了抗CD19 CAR-T細(xì)胞回輸，10例患者中有2例患者的PFS顯著延長(zhǎng)[31]。CAR-T細(xì)胞療法（Bb2121）是FDA于2021年批準(zhǔn)的第一個(gè)抗BCMA CAR-T治療，由抗BCMA單鏈可變片段、4-1BB共刺激分子和CD3-zeta信號(hào)結(jié)構(gòu)域組成，在Ⅰ期試驗(yàn)中，ORR為85%，45%的患者達(dá)到完全緩解，常見的不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，76%的患者出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴[32]。Ⅱ期研究中，128例患者接受了Bb2121，中位隨訪時(shí)間超過1年，ORR為73%，中位PFS為8.8個(gè)月，33%的患者可達(dá)到完全緩解，26%的患者達(dá)到MRD陰性狀態(tài)，細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生率為84%[33]。此外，CD38 CAR-T單一療法用于治療復(fù)發(fā)難治MM患者，與其他靶抗原組合的臨床試驗(yàn)還在探索當(dāng)中。

2.5 自體造血干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT） ASCT是對(duì)患者進(jìn)行預(yù)處理清除患者體內(nèi)殘存的腫瘤細(xì)胞后，再將儲(chǔ)存好的患者自身外周血造血干細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，以恢復(fù)正常造血或免疫功能的過程，從而延長(zhǎng)PFS，改善患者的生活質(zhì)量及預(yù)后，為MM誘導(dǎo)緩解后的一線治療方案。Cavo等[34]進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示與單純化療MM患者相比，ASCT治療有更長(zhǎng)的PFS（56.7個(gè)月 vs 41.9個(gè)月），給予序貫ASCT治療后部分高危MM患者的PFS、OS均與標(biāo)危組相接近。新藥時(shí)代，ASCT是否仍然為MM患者的一線治療備受爭(zhēng)議，Attal等[35]報(bào)道，與單獨(dú)RVd（來(lái)那度胺、硼替佐米、地塞米松）相比，RVd后給予ASCT治療具有更高的CR和更長(zhǎng)的PFS。此外，ASCT的最佳治療時(shí)機(jī)及復(fù)發(fā)等問題仍需要進(jìn)一步探索。

綜上所述，隨著對(duì)MM生物學(xué)發(fā)展、分子異常和骨髓微環(huán)境的進(jìn)一步了解使得對(duì)患者的有效治療和管理成為可能。PIs、免疫抑制劑、單克隆抗體、CAR-T免疫療法和新型藥物的問世使MM患者PFS、OS得到明顯提高，顯著改善患者的預(yù)后，但ASCT仍然是治療過程中的基石。在制訂MM個(gè)體化治療方案中，應(yīng)綜合考慮患者一般情況、耐受性，還需要早期識(shí)別具有高風(fēng)險(xiǎn)特征的患者。此外，需要真實(shí)世界的研究來(lái)評(píng)估治療帶來(lái)的益處、存在的毒性和長(zhǎng)期影響，聯(lián)合治療策略、耐藥性機(jī)制、新靶點(diǎn)也需進(jìn)一步探索。

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（收稿日期：2023-03-22） （本文編輯：張明瀾）