歐陽彥蘭

【摘要】 目的：探討戊酸雌二醇預(yù)處理聯(lián)合宮腔鏡手術(shù)在治療中重度宮腔粘連的臨床應(yīng)用。方法：前瞻性選取惠州市第一婦幼保健院2021年3月-2022年1月收治的56例中重度宮腔粘連患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組和聯(lián)合組，每組28例。兩組均接受宮腔鏡手術(shù)治療，常規(guī)組在術(shù)后予以戊酸雌二醇治療，聯(lián)合組在常規(guī)組基礎(chǔ)上予以戊酸雌二醇預(yù)處理治療，觀察兩組患者子宮形態(tài)恢復(fù)情況、子宮內(nèi)膜血流、細(xì)胞因子水平、月經(jīng)恢復(fù)正常時間及宮腔再粘連發(fā)生率。結(jié)果：術(shù)前，兩組子宮內(nèi)膜厚度及子宮體積對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療結(jié)束后，兩組子宮內(nèi)膜厚度、體積均較術(shù)前增加，且聯(lián)合組均高于常規(guī)組（P<0.05）；聯(lián)合組月經(jīng)恢復(fù)正常時間短于常規(guī)組（P<0.05）。術(shù)前，兩組血管化指數(shù)（vascularity index，VI）、血流指數(shù)（flow index，F(xiàn)I）、血流阻力指數(shù)（resistance index，RI）和血管搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療結(jié)束后，兩組RI、PI均較術(shù)前下降，且聯(lián)合組均低于常規(guī)組，兩組VI、FI均較術(shù)前上升，且聯(lián)合組均高于常規(guī)組（P<0.05）。術(shù)前，兩組血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療結(jié)束后，兩組TGF-β1、VEGF及MMP-9均較術(shù)前下降，且聯(lián)合組均低于常規(guī)組。術(shù)后3個月，聯(lián)合組宮腔粘連再發(fā)生率（7.14%）低于常規(guī)組（28.57%）（P<0.05）。結(jié)論：戊酸雌二醇預(yù)處理聯(lián)合宮腔鏡手術(shù)治療中重度宮腔粘連，可促進(jìn)子宮形態(tài)恢復(fù)，縮短月經(jīng)恢復(fù)正常時間，改善子宮血流，調(diào)節(jié)內(nèi)皮因子水平，降低宮腔再粘連發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】 中重度宮腔粘連 戊酸雌二醇 預(yù)處理 子宮內(nèi)膜血流

[Abstract] Objective： To investigate the clinical application of estradiol valerate pretreatment combined with hysteroscopy surgery in the treatment of moderate and severe intrauterine adhesions. Method： A total of 56 patients with moderate and severe intrauterine adhesions admitted to Huizhou First Maternal and Child Health Care Hospital from March 2021 to January 2022 were prospectively selected， and divided into conventional group and combined group according to random number table method， with 28 cases in each group. Both groups received hysteroscopy surgery. The conventional group was treated with Estradiol Valerate after surgery， while the combined group was treated with Estradiol Valerate pretreatment on the basis of the conventional group. The recovery of uterine morphology， endometrial blood flow， cytokine levels， the time of menstrual recovery to normal and the incidence of intrauterine re-adhesion were observed in both groups. Result： Before surgery， there were no significant differences in endometrial thickness and uterine volume between the two groups （P>0.05）; after treatment， the endometrial thickness and volume of the two groups increased， and the combined group was higher than conventional group （P<0.05）; the menstrual recovery time of the combined group was shorter than that of the conventional group （P<0.05）. Before surgery， there were no significant differences in vascularity index （VI）， flow index （FI）， blood flow resistance index （RI） and pulsatility index （PI） between the two groups （P>0.05）; after treatment， RI and PI of both groups were decreased and the combined group was lower than the conventional group， VI and FI of both groups were increased and the combination group was higher than the conventional group （P<0.05）. Before surgery， there were no significant differences in serum levels of transforming growth factor-β1 （TGF-β1）， matrix metalloproteinase-9 （MMP-9） and vascular endothelial growth factor （VEGF） between the two groups （P>0.05）; after treatment， TGF-β1， VEGF and MMP-9 decreased in both groups， and the combined group was lower than the conventional group. Three months after surgery， the incidence of intrauterine re-adhesion in the combined group （7.14%） was lower than that in the conventional group （28.57%） （P<0.05）. Conclusion： Estradiol Valerate pretreatment combined with hysteroscopy surgery in the treatment of moderate and severe intrauterine adhesions can promote the recovery of uterine morphology， shorten the time of menstrual recovery to normal， improve uterine blood flow， regulate the level of endothelial factors and reduce incidence of intrauterine re-adhesion.

[Key words] Moderate to severe intrauterine adhesions Estradiol Valerate Pretreatment Endometrial blood flow

First-author's address： Huizhou First Maternal and Child Health Care Hospital， Guangdong Province， Huizhou 516007， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.13.009

宮腔粘連是由宮腔手術(shù)操作、放射或感染等多種因素引起以子宮基底膜受損為主要病因的一種常見婦科疾病，以月經(jīng)量減少、閉經(jīng)、周期性腹痛、流產(chǎn)及不孕等為主要臨床癥狀，對患者的身心造成影響[1]。目前宮腔鏡手術(shù)因其具備創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、對患者影響小等優(yōu)勢成為臨床治療中重度宮腔粘連的首選方式[2]。但是即便接受手術(shù)治療，術(shù)后再粘連的發(fā)生率仍然較高，患者需反復(fù)多次進(jìn)行手術(shù)，不僅增加經(jīng)濟(jì)壓力還可造成二次損傷[3]。故降低術(shù)后再粘連發(fā)生率成為臨床亟待解決的問題。在一項研究中表明在子宮內(nèi)膜纖維及細(xì)胞外基質(zhì)增生過程中炎性因子的活化起著重要作用，轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）及基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）在該疾病的病理生理過程中發(fā)揮著具有重要[4]。因此調(diào)節(jié)上述物質(zhì)水平于降低宮腔再粘連提供新思路。戊酸雌二醇是人體天然雌激素17β-雌二醇的前體，具有促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)代謝的作用，將其用于該類患者中可能會更有效[5]。故惠州市第一婦幼保健院以2021年3月-2022年1月收治的中重度宮腔粘連患者為研究對象，探討戊酸雌二醇在該類患者中的作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選取本院2021年3月-2022年1月收治的56例中重度宮腔粘連患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合宮腔粘連的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）病情分級為中重度；（3）初次確診且首次接受手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有其他盆腔疾??；（2）先天性子宮畸形；（3）對本研究所用藥物過敏；（4）近期有雌激素類藥物服用史；（5）依從性差。本研究已取得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及家屬均知情并簽署同意書。

1.2 方法 聯(lián)合組于月經(jīng)第2天開始口服戊酸雌二醇片（生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20130009，規(guī)格：1 mg），2 mg，每天2次，持續(xù)21 d。用藥10 d后加服黃體酮（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20041902，規(guī)格：50 mg）100 mg，每天2次，此為1個人工周期。治療2個人工周期后接受宮腔鏡手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)治療2個人工周期。常規(guī)組僅接受宮腔鏡手術(shù)治療，并于術(shù)后接受戊酸雌二醇治療，服用方式同聯(lián)合組。在月經(jīng)干凈后的3～7 d，兩組均由同一組手術(shù)醫(yī)生行宮腔鏡手術(shù)：于手術(shù)前一晚及術(shù)前２ h于陰道處放置米索前列醇（生產(chǎn)廠家：武漢九瓏人福藥業(yè)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20073696，規(guī)格：0.2 mg/片）0.4 mg。置患者于膀胱截石臥位全身麻醉后在B超引導(dǎo)下進(jìn)行手術(shù)，擴(kuò)張子宮頸至10號置入雙極宮腔電切鏡，采用針狀電極切開兩側(cè)粘連，運(yùn)用環(huán)形電極修復(fù)切緣瘢痕直至子宮恢復(fù)正常形態(tài)；兩組患者術(shù)后均持續(xù)隨訪3個月。

1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn) 觀察兩組患者子宮形態(tài)及月經(jīng)恢復(fù)正常時間、子宮內(nèi)膜血流、細(xì)胞因子水平及宮腔再粘連發(fā)生率。（1）子宮形態(tài)恢復(fù)情況：治療結(jié)束后運(yùn)用腹部B超檢查兩組患者子宮內(nèi)膜厚度及子宮體積。統(tǒng)計兩組患者月經(jīng)量恢復(fù)正常的時間。（2）子宮內(nèi)膜血流：術(shù)前及治療結(jié)束后，使用陰道三維彩色超聲檢查子宮內(nèi)膜血流情況，即血管化指數(shù)（vascularity index，VI）、血流指數(shù)（flow index，F(xiàn)I）、血流阻力指數(shù)（resistance index，RI）和血管搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）。（3）細(xì)胞因子水平：術(shù)前及治療結(jié)束后，抽取患者空腹靜脈血，血液經(jīng)離心處理后采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清TGF-β1、MMP-9水平及VEGF水平。（4）宮腔再粘連發(fā)生率：術(shù)后隨訪3個月，采用宮腔鏡檢查宮腔粘連情況。未粘連：未見粘連或粘連程度<5%；輕度粘連：宮腔粘連面積為5%～25%，且粘連部分纖細(xì)菲薄。中度粘連：官腔粘連面積25%～75%，宮腔上端及輸卵管開口處部分閉鎖；重度粘連：粘連面積>75%，宮腔上端及輸卵管開口處部分完全閉鎖[7]。宮腔再粘連=輕度粘連+中度粘連+重度粘連。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0軟件中分析，計數(shù)資料用率（%）表示，采用字2檢驗；計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料對比 常規(guī)組：年齡24～36歲，平均（29.21±3.57）歲；病程2～25個月，平均（15.57±4.97）個月；病情嚴(yán)重程度：中度16例，重度12例；孕次1～3次，平均（2.14±0.62）次。聯(lián)合組：年齡23～36歲，平均（28.78±3.12）歲；病程2～28個月，平均（16.24±5.34）個月；病情嚴(yán)重程度：中度19例，重度9例；孕次1～3次，平均（2.25±0.57）次。上述資料兩組患者對比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組子宮形態(tài)及月經(jīng)恢復(fù)正常時間對比 術(shù)前，兩組子宮內(nèi)膜厚度及子宮體積對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療結(jié)束后，兩組子宮內(nèi)膜厚度及體積均較術(shù)前升高，且聯(lián)合組均高于常規(guī)組（P<0.05）。聯(lián)合組月經(jīng)恢復(fù)正常時間短于常規(guī)組（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組子宮內(nèi)膜血流對比 術(shù)前，兩組VI、FI、RI及PI對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療結(jié)束后，兩組RI及PI均較術(shù)前下降，且聯(lián)合組均低于常規(guī)組，兩組VI、FI均較術(shù)前上升，且聯(lián)合組均高于常規(guī)組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組細(xì)胞因子水平對比 術(shù)前，兩組TGF-β1、MMP-9及VEGF對比，差異均無統(tǒng)計意義（P>0.05）；治療結(jié)束后，兩組TGF-β1、MMP-9及VEGF均較術(shù)前下降，且聯(lián)合組均低于常規(guī)組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組宮腔再粘連發(fā)生率對比 術(shù)后3個月，聯(lián)合組宮腔再粘連發(fā)生率為7.14%，低于常規(guī)組的28.57%（字2=4.382，P=0.036），見表4。

3 討論

宮腔鏡手術(shù)是臨床治療中重度宮腔粘連的首選方式，但由于中重度宮腔粘連患者病情較為嚴(yán)重，因此術(shù)后再粘連的發(fā)生率可高達(dá)62.5%，難以徹底解除疾病對患者的影響，因此預(yù)防術(shù)后再粘連的發(fā)生成為臨床研究的熱點[8-9]。目前術(shù)后雌激素治療已成為常規(guī)治療方式，但是有研究結(jié)果表明對于中重度宮腔粘連患者而言由于其子宮內(nèi)膜基底層受損較為嚴(yán)重，其對雌激素的敏感度降低，故難以發(fā)揮雌激素治療的效果[10]。有學(xué)者提出在術(shù)前預(yù)防性使用雌激素可為術(shù)后雌激素治療奠定基礎(chǔ)[11]，但是目前臨床對于此頗具爭議，故以此為切入點進(jìn)行研究。

本研究中治療結(jié)束后，聯(lián)合組子宮內(nèi)膜厚度及體積均高于常規(guī)組，聯(lián)合組月經(jīng)恢復(fù)正常時間短于常規(guī)組（P<0.05）。說明在術(shù)前運(yùn)用戊酸雌二醇不僅可促進(jìn)子宮形態(tài)恢復(fù)，還可縮短月經(jīng)恢復(fù)正常時間。可能的原因是戊酸雌二醇是一種與自然雌激素結(jié)構(gòu)相似的激素，通過外源性補(bǔ)充雌激素，調(diào)節(jié)機(jī)體雌激素紊亂的狀態(tài)，使下丘腦－垂體－卵巢軸分泌功能趨于正常，促進(jìn)卵巢功能的活化，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜增生與修復(fù)，恢復(fù)受損的子宮內(nèi)膜基底層，防止粘連的形成[12]。但是既往多項研究結(jié)果表明中重度宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜基底層受損較為嚴(yán)重，因此其對雌激素的反應(yīng)較為缺乏，即便接受雌激素治療結(jié)束后卵巢功能恢復(fù)仍較為緩慢，難以達(dá)到有效預(yù)防粘連發(fā)生的目的[13]。但是術(shù)前預(yù)防性使用戊酸雌二醇可對子宮內(nèi)膜起喚醒作用，為術(shù)后雌激素治療奠定基礎(chǔ)，提高激素治療的效果，進(jìn)而加快術(shù)后子宮的恢復(fù)，以此達(dá)到縮短月經(jīng)恢復(fù)的時間[14]。另外術(shù)后3個月，聯(lián)合組宮腔再粘連發(fā)生率（7.14%）低于常規(guī)組（28.57%）（P<0.05），說明術(shù)前運(yùn)用戊酸雌二醇還可預(yù)防宮腔再粘連?？赡艿脑蚴切g(shù)前預(yù)防性運(yùn)用戊酸雌二醇可促使機(jī)體雌激素受體在間質(zhì)細(xì)胞以及子宮內(nèi)膜腺體中的表達(dá)升高，對受損的子宮內(nèi)膜基底層進(jìn)行預(yù)處理，在加快子宮形態(tài)恢復(fù)的同時還能預(yù)防再粘連的發(fā)生[15]，此結(jié)果同宋芷霜等[16]的研究結(jié)果一致。

中重度宮腔粘連嚴(yán)重破壞子宮內(nèi)膜基底層，降低子宮內(nèi)膜及腺體的再生能力降低，從而影響月經(jīng)周期，而術(shù)后子宮內(nèi)膜血流的恢復(fù)是評價手術(shù)效果的重要內(nèi)容[17]。本研究中結(jié)束治療后，聯(lián)合組RI及PI均低于常規(guī)組，VI、FI均高于常規(guī)組（P<0.05），說明戊酸雌二醇聯(lián)合宮腔鏡手術(shù)可有效調(diào)節(jié)子宮血流。可能的原因是術(shù)前預(yù)防性使用戊酸雌二醇可增加機(jī)體對雌激素的敏感度，充分發(fā)揮雌激素的作用，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細(xì)胞分裂，提高子宮平滑肌細(xì)胞受體對PG的敏感度，加快體內(nèi)蛻膜的剝脫和排出，縮短術(shù)后的恢復(fù)時間，取得更好的手術(shù)效果[18-19]。

TGF-β1是一種具有調(diào)控細(xì)胞生長、增殖、分化和凋亡的多肽，其水平在子宮內(nèi)膜組織中升高，可促使子宮內(nèi)膜細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而沉積在子宮內(nèi)膜組織中，使得宮腔體積縮小，發(fā)生粘連。MMP-9是一種具有調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)代謝的細(xì)胞因子。VEGF是一種廣泛分布于人體的促血管生成蛋白，具有調(diào)節(jié)生理性血管的作用，生理情況下VEGF的表達(dá)會隨月經(jīng)周期的變化而變化，當(dāng)宮腔發(fā)生粘連后改變月經(jīng)周期，故此物質(zhì)水平也發(fā)生異常變化[20-21]。本研究中治療結(jié)束后，聯(lián)合組TGF-β1、MMP-9及VEGF低于常規(guī)組（P<0.05），說明戊酸雌二醇聯(lián)合宮腔鏡手術(shù)可調(diào)節(jié)內(nèi)皮因子水平，可能的原因是宮腔粘連患者由于宮腔體積的減少子宮肌層的收縮也發(fā)生變化，進(jìn)而使得體內(nèi)的甾體激素向內(nèi)膜層擴(kuò)散，因此降低體內(nèi)雌激素水平。而術(shù)前預(yù)防性使用雌激素一方面可增加雌激素水平，另一方面還可對機(jī)體的雌激素起喚醒作用，促使粘連疏松，既為手術(shù)提供便利條件，也為術(shù)后雌激素治療奠定基礎(chǔ)，更有助于術(shù)后的恢復(fù)，從而對上述物質(zhì)水平進(jìn)行調(diào)節(jié)[22-24]。

綜上所述，戊酸雌二醇預(yù)處理聯(lián)合宮腔鏡手術(shù)治療中重度宮腔粘連，可促進(jìn)子宮形態(tài)恢復(fù)，縮短月經(jīng)恢復(fù)正常時間，改善子宮血流，調(diào)節(jié)內(nèi)皮因子水平，降低宮腔粘連再發(fā)生率。

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（收稿日期：2022-12-07） （本文編輯：田婧）