譚毅剛 李春燕 鄭閩莉 鄺浩斌

廣州市胸科醫(yī)院 廣東廣州 510095

馬爾尼菲籃狀菌病(talaromycosis marneffei,TSM)是由馬爾尼菲籃狀菌(talaromyces marneffei,TM)感染引起的局部或全身播散性真菌病,主要好發(fā)于東南亞國家及我國以廣東、廣西為主的南方地區(qū),以往多報道好發(fā)于獲得性免疫缺陷綜合征(HIV)、長期中性粒細胞低下、器官移植或自身免疫疾病需長期使用免疫抑制劑導(dǎo)致免疫功能低下者[1],普通患者少見, 然近年來非免疫受損者患馬爾尼菲籃狀菌病患者逐漸增多,因其起病隱匿、臨床癥狀表現(xiàn)多樣,容易誤診及延遲診斷,導(dǎo)致致死率較高。為進一步探討馬爾尼菲籃狀菌病患者的臨床特征,本研究對某醫(yī)院2019年3月—2021年12月18例非免疫受損馬爾尼菲籃狀菌病患者的臨床資料進行了回顧性分析及總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2019年3月—2021年12月期間在某醫(yī)院收治的18例非免疫受損馬爾尼菲籃狀菌病患者的臨床病歷資料。18例患者中男性16人,女性2人,年齡在14～65歲之間,中位年齡為56歲;其中14～44歲青少年5人,45～59歲中年6人,60～65歲老年7人,45～65歲中老年人年齡段共有13人,占總?cè)藬?shù)的72.22%。18例患者發(fā)病時間在1個月～1年之間,均為在外院擬診“結(jié)核病”或“非結(jié)核分枝桿菌肺病”轉(zhuǎn)我院作進一步診治,部分患者曾轉(zhuǎn)診多間醫(yī)院才轉(zhuǎn)入我院,其中有5例患者診為“肺結(jié)核”予抗結(jié)核治療3～8個月效果欠佳再轉(zhuǎn)我院診治。所有馬爾尼菲籃狀菌病患者均沒有合并HIV感染、自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)、器官移植、腫瘤等基礎(chǔ)疾病,均沒有長期應(yīng)用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、細胞毒等免疫抑制藥物治療及進行放化療治療。

1.2 診斷標準

患者支氣管分泌物或肺泡灌洗液、骨髓、血液、皮膚膿液、粘膜等標本進行培養(yǎng)有馬爾尼菲籃狀菌生長或分泌物進行病原體二代測序檢測有馬爾尼菲籃狀菌感染作為診斷馬爾尼菲籃狀菌病診斷標準。

1.3 研究方法

回顧性分析患者的一般人口統(tǒng)計學(xué)資料、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療愈后等,探討馬爾尼菲籃狀菌病的臨床特點。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

本組患者以45～65歲中老年人年齡段為主,共有13人,占總?cè)藬?shù)的72.22%,臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、咳嗽、咯痰為主,18例患者中有7例(38.9%)出現(xiàn)不同程度發(fā)熱;有15例(83.3%)出現(xiàn)呼吸道癥狀,主要表現(xiàn)為咳嗽、咯少量白色粘稠痰,其中有4例(22.2%)出現(xiàn)咯血絲痰;6例(33.3%)出現(xiàn)氣促癥狀;4例(22.2%)出現(xiàn)胸痛癥狀。18例患者中有6例(33.3%)出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大,右前胸壁潰瘍1例(5.6%),左后胸壁膿腫1例(5.6%),右前臂皮膚破損1例(5.6%)。

2.2 實驗室檢查

18例馬爾尼菲籃狀菌病患者主要進行實驗室檢查包括血常規(guī)、血肝功能、血降鈣素原檢測、血γ-干擾素釋放試驗(T-SPOT)檢測、血T淋巴細胞計數(shù)、血清學(xué)1、3-β-D葡聚糖、血曲霉菌抗原檢測、分泌物(痰、支沖液、膿液、骨髓)涂片找抗酸桿菌及培養(yǎng)分枝桿菌生長、分泌物(痰、支沖液、膿液、骨髓)培養(yǎng)細菌及真菌檢測。具體結(jié)果如下:18例患者中白細胞升高有11例(61.1%),其中有7例白細胞值升高大于20.0×109/L(38.9%),余7例白細胞值均在正常范圍,無白細胞下降;血紅蛋白下降、中-重度貧血者5例(27.8%),血中-重度蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良者10例(55.6%),血小板值下降者2例(11.1%),血降鈣素原值升高5例,血清學(xué)檢測1、3-β-D葡聚糖陽性3例。血曲霉菌抗原檢測均為陰性。血T淋巴細胞計數(shù)結(jié)果示CD3+、CD4+、CD8+數(shù)值有16例(88.9%)均在正常范圍,2例患者CD4+數(shù)值下降(下降幅度在50%以內(nèi))。血T-SPOT檢測陽性者2例。分泌物分枝桿菌培養(yǎng)陽性6例(菌型鑒定為結(jié)核分枝桿菌2例,鳥分枝桿菌2例,龜-膿腫分枝桿菌1例,亞洲分枝桿菌1例),支沖液檢測Gene Xpert MTB/RIF伴TB-RNA檢測陽性1例。18例患者中經(jīng)痰或支沖液培養(yǎng)有馬爾尼菲籃狀菌生長9例,經(jīng)皮肺穿肺組織培養(yǎng)有馬爾尼菲籃狀菌生長1例,頸部腫物膿液培養(yǎng)有馬爾尼菲籃狀菌生長1例,骨髓穿刺、右前胸壁、左后胸壁、右前臂膿液培養(yǎng)有馬爾尼菲籃狀菌生長各1例,喉粘膜活檢病理、膿液外送病原體二代測序檢測(mNGS)有馬爾尼菲籃狀菌分別為1例、2例。18例患者中除3例進行病原體二代測序檢測可以在3 d內(nèi)確診外,其余15例患者分泌物培養(yǎng)檢測報告需用時8～13 d。18例患者中合并有肺結(jié)核病4例(22.2%),非結(jié)核分枝桿菌肺病4例(22.2%);合并細菌感染5例(分泌物培養(yǎng)表皮葡萄球菌3例,金黃色葡萄球菌1例,肺炎克雷伯菌感染1例;27.8%);除3例細菌同時合并分枝桿菌肺部外,共10例(55.6%)合并肺部細菌、分枝桿菌感染。合并糖尿病3例。見表1。

2.3 影像學(xué)表現(xiàn)及氣管鏡下表現(xiàn)

18例馬爾尼菲籃狀菌病患者均進行胸部CT檢查,有肺部病灶者15例(83.3%),1例(5.6%)主要表現(xiàn)為咽喉粘膜潰瘍,1例(5.6%)主要表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)腫大,1例(5.6%)表現(xiàn)為左后胸壁膿腫伴胸腔積液;其中有9例(50.0%)合并頸部及(或)縱隔淋巴結(jié)腫大。15例患者肺部病灶主要表現(xiàn)為肺部斑塊病灶或各肺葉散在斑點、斑片、條索樣、結(jié)節(jié)狀陰影,部分病例見雪花樣病灶或呈肺不張表現(xiàn),其中有2例伴有不規(guī)則空洞;單純?yōu)榉尾坎≡畋憩F(xiàn)有9例,另有6例為肺部病灶并右頸淋巴結(jié)腫大1例,肺部病灶并縱隔淋巴結(jié)腫大1例,肺部病灶并頸部、縱隔肺門淋巴結(jié)腫大2例,肺部病灶、縱隔淋巴結(jié)腫大、右側(cè)支氣管粘膜腫脹1例,肺部病灶并右前臂皮膚潰瘍1例。3例肺外表現(xiàn)分別為咽喉粘膜潰瘍1例,頸部及縱隔淋巴結(jié)腫大1例,頸、縱隔淋巴結(jié)合并左后胸壁膿腫、胸腔積液1例。有11例患者進行了氣管鏡檢查,其中3例患者鏡下可見右側(cè)支氣管粘膜充血、管腔腫脹性狹窄,需與腫瘤鑒別。

表1 8例非免疫受損馬爾尼菲籃狀菌病患者臨床資料

2.4 預(yù)后

18例馬爾尼菲籃狀菌病患者經(jīng)確診后均給予兩性霉素B或予伏立康唑、伊曲康唑治療3～6個月,其中部分病例予兩性霉素B靜脈治療2周后再予伏立康唑、伊曲康唑序貫治療,治愈14例,好轉(zhuǎn)鞏固治療中1例,死亡3例(16.7%)。死亡病例中1例死于血小板下降致顱內(nèi)出血,2例死于馬爾尼菲籃狀菌合并感染致多器官功能衰竭。

3 討論

馬爾尼菲籃狀菌(talaromyces marneffei ) 舊稱馬爾尼菲青霉菌( penicillium marneffei) ,隨著近年來對青霉菌屬的進一步研究發(fā)現(xiàn),廣義青霉菌屬包括有狹義青霉菌屬和籃狀菌屬(雙輪菌亞屬的有性階段),這兩個菌屬的主要區(qū)別是子囊果的不同,狹義青霉菌屬具有菌核樣的子囊果,子囊果為壁厚、等徑的細胞,成熟常需幾個月的時間,多數(shù)不形成子囊孢子;籃狀菌屬的子囊果是較軟的細胞壁中含有多層交織的菌絲,可在數(shù)周內(nèi)成熟,籃狀菌屬中的菌種常有深綠色分生孢子,氣生菌絲產(chǎn)色素且被包繞,菌落背面為黃色、橙色或紅色到紫色。此外,基于 DNA 的真菌研究在18S rDNA和rRNA、鈣調(diào)蛋白基因等多基因系統(tǒng)發(fā)育分析也證明了狹義的青霉菌屬和籃狀菌屬分別屬于不同的亞科,將籃狀菌屬和狹義青霉菌亞屬之間的劃分變得更加清晰,基于以上原因,修訂命名將馬爾尼菲籃狀菌從馬爾尼菲青霉菌分離出來作為新命名系統(tǒng)的有效名稱[2-3]。

馬爾尼菲籃狀菌是一種溫度依賴性雙相真菌,在25°C時呈菌絲相生長,可因吸入或經(jīng)皮膚破損處、消化道進入體內(nèi),主要侵犯單核-巨噬細胞系統(tǒng),在細胞內(nèi)生長繁殖;在37 ℃時轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂兄虏×Φ慕湍赶嗌L,從而導(dǎo)致機會感染的發(fā)生[4],在免疫抑制的情況下,可通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)引起危及生命的多器官播散性感染[5-6]。

在既往文獻報道中,馬爾尼菲籃狀菌主要侵犯免疫功能受損的HIV感染者,是繼結(jié)核病、隱球菌病等之后艾滋病患者的重要機會性感染之一[7],也是艾滋病相關(guān)疾病主要死亡原因之一[8],非HIV者感染馬爾尼菲籃狀菌發(fā)病遠較艾滋病患者少,經(jīng)相關(guān)檢索HIV陰性及非免疫抑制者患馬爾尼菲籃狀菌病以個案病例報道為多見,少見較大樣本量進行分析統(tǒng)計其臨床表現(xiàn)及特征[9]。本組患者均為非HIV或免疫受損患者,無服用免疫抑制類藥物,臨床上以咳嗽、咯少許白痰或血絲痰等呼吸道癥狀為主要表現(xiàn),半數(shù)患者出現(xiàn)發(fā)熱,臨床癥狀不典型,發(fā)病部位主要表現(xiàn)在肺部(15例,83.3%)、頸及(或)縱隔淋巴結(jié)(9例,50.0%),病變主要位于頸部淋巴結(jié)及位于胸腔內(nèi)的肺、支氣管、肺門及(或)縱隔淋巴結(jié),病灶在單一系統(tǒng)為9例(50.0%),以局限型為主,其他系統(tǒng)發(fā)病少見,骨髓、咽喉、皮膚部位分別為1例發(fā)病,本組患者軀干、四肢皮疹、肝脾腫大及消化系統(tǒng)癥狀罕見,與相關(guān)報道在HIV陰性合并馬爾尼菲籃狀菌病患者以呼吸道為主表現(xiàn)相近[10],然其臨床表現(xiàn)以播散型為主,多合并有皮膚、淋巴系統(tǒng)、肝脾等兩個或以上系統(tǒng)發(fā)病,也有報道可播散到十二指腸、結(jié)腸等消化系統(tǒng)[11],與本組患者臨床表現(xiàn)有一定差異。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫受損者及艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病患者中,則以發(fā)熱、皮疹、消瘦、咳嗽、胃腸道癥狀及淋巴結(jié)、肝脾腫大為主要表現(xiàn),呈播散型發(fā)病[12-13],其中艾滋病患者血T淋巴細胞CD4+計數(shù)中位數(shù)值為30.74個/μL,顯著低于本組CD4+計數(shù)值,這可能為免疫力低下易致病原菌多器官播散原因;本組患者血CD4+T淋巴細胞計數(shù)結(jié)果多在正常值范圍,局限型病例占50%,考慮血CD4+T淋巴細胞值正常時對病原菌播散有抑制作用,但不能避免發(fā)病。本組患者以中老年人發(fā)病為主,45～65歲區(qū)間占72.2%,主要集中于中老年人,其流行病學(xué)不詳,曾有報道血抗γ-干擾素抗體陽性者易患馬爾尼菲籃狀菌病[14],付玉姣等[15]也提示了中位年齡相近、血γ-干擾素抗體陽性伴Sweet綜合征的馬爾尼菲籃狀菌患者可能存在免疫缺陷,但本研究組未見合并有Sweet綜合征者,其有否相關(guān)性有待進一步研究。

本組患者影像學(xué)特點呈多種形態(tài)改變,缺乏特征性,與肺結(jié)核病灶相近似,難以鑒別,與Xinchun Li等[16]報道馬爾尼菲籃狀菌病患者胸部CT多見多發(fā)斑片陰影或結(jié)節(jié)狀病灶,部分伴有空洞及頸部、肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大影像學(xué)改變,與結(jié)核病灶相近;另,盧滔等[17]報道1例肺部病變以粟粒樣改變?yōu)橹鞯鸟R爾尼菲籃狀菌病例,均揭示了馬爾尼菲籃狀菌病患者肺部病灶呈多形性改變,在非結(jié)核病專科醫(yī)院容易誤診為肺結(jié)核而出現(xiàn)誤治;本組患者均擬診結(jié)核病來我院就診,其中有8例患者合并患有分枝桿菌肺病(4例為肺結(jié)核病,4例為非結(jié)核分枝桿菌肺病),病情復(fù)雜,更容易出現(xiàn)遺漏診斷,當治療效果欠佳再進行檢查才得以確診,延誤了治療時間導(dǎo)致病情加重,甚至死亡。本研究組有2例患者行氣管鏡檢查提示支氣管粘膜腫脹需與腫瘤鑒別。

本組病例在實驗室檢測中主要表現(xiàn)為所有患者血白細胞值均無下降,有11例(61.1%)患者血白細胞高于正常值,其中有7例患者白細胞值>20.0×109/L,明顯升高,與艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌患者多以白細胞減少為主要表現(xiàn)有明顯差異[18],白細胞升高患者中有5例合并葡萄球菌及肺炎克雷伯菌感染,易誤診為普通肺炎,從而導(dǎo)致漏診;然除合并細菌感染外仍有6例患者血白細胞升高,是否為馬爾尼菲籃狀菌侵犯血液系統(tǒng)所致需進一步探討。本組患者有55.6%出現(xiàn)中度蛋白能量營養(yǎng)不良,27.8%患者合并中度以上貧血;血曲霉菌抗原及血清學(xué)1、3-β-D葡聚糖等真菌相關(guān)檢測均以陰性為主,檢測結(jié)果缺乏特異性。本組病例確診主要依賴于分泌物培養(yǎng)有馬爾尼菲籃狀菌生長,培養(yǎng)周期需8～13 d,較普通病原菌需時長,容易出現(xiàn)漏診,也延遲了確診時間,致患者病情加重、因血小板下降及嚴重感染死亡3例,死亡率為16.7%。另有3例患者因?qū)Ψ置谖镞M行病原體二代測序檢測3 d內(nèi)提示馬爾尼菲籃狀菌感染,得以快速診斷,從而得以及時進行治療。15例患者予兩性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑等效果良好,治愈14例,仍有1例鞏固治療中。

綜上所述,本組病例以中老年人為主、在臨床表現(xiàn)及實驗室白細胞檢測等方面與艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌患者有明顯差異,然本研究組病例數(shù)偏少,有待更大樣本量進一步統(tǒng)計分析。本組患者起病隱匿、臨床癥狀無特異性,影像學(xué)表現(xiàn)與肺結(jié)核相似,部分患者合并有分枝桿菌肺病及細菌性肺炎,故容易誤診及漏診、延誤治療;對于疑似分枝桿菌病患者,PPD皮試或血γ-干擾素檢測陰性、分泌物抗酸桿菌檢測陰性患者,需警惕是否為馬爾尼菲籃狀菌感染,或分枝桿菌病治療效果欠佳時是否合并馬爾尼菲籃狀菌可能,以早確診早治療。