石曈 黃淑田

(山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,山西 太原 030001)

心力衰竭(heart failure,HF)是21 世紀(jì)心血管疾病治療面臨的最大挑戰(zhàn),其發(fā)病率、再住院率和死亡率都很高,全世界估計有2 300萬人受到影響,并且由于人口老齡化和急性心血管事件,其患病率正在增加。近幾年的流行病學(xué)資料[1]報道,在中國,年齡≥25歲HF標(biāo)準(zhǔn)化患病率為1.1%,HF患者約1 210萬,發(fā)病率為248例/10萬人,新發(fā)300萬/年,一年再入院率為69.0%,≥3次入院率為40.5%,住院病死率為4.1%[2],急診死亡率為9.6%。藥物治療仍是HF的重要基石,用于穩(wěn)定和緩解患者的病情并降低死亡率,然而射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)是一種慢性疾病,即使在指南指導(dǎo)的藥物下治療,仍有25%的患者處于殘留癥狀和惡化的高風(fēng)險中,對于這種高風(fēng)險且迫切需要新治療的群體,除手術(shù)外,無其他醫(yī)療選擇,然而隨著具有里程碑意義的維利西呱的應(yīng)用,將填補其空白,并有望成為第一種改變HF病程的藥物。

1 維利西呱的簡介

維利西呱是由默沙東和拜爾兩家公司聯(lián)合研發(fā)的一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶 (soluble guanylate cyclase,sGC)刺激劑,通過獨立于一氧化氮(nitric oxide,NO)的結(jié)合位點直接刺激sGC,使其對內(nèi)源性NO敏感,通過刺激sGC,使sGC-環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)信號通路增強,對血流動力學(xué)和血管以及心肌功能產(chǎn)生積極影響,用于HFrEF患者的治療,能降低患者因心血管疾病死亡和HF再住院的風(fēng)險[3]。維利西呱的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。

圖1 維利西呱的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.1 NO-sGC-cGMP信號通路

1988年Ignarro、Murad和Furchott發(fā)現(xiàn)的NO-sGC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)獲得了諾貝爾獎,是闡明由環(huán)核苷酸調(diào)節(jié)的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的里程碑,大量的研究為NO-sGC-cGMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵作用提供了令人信服的證據(jù)。NO驅(qū)動的cGMP產(chǎn)生調(diào)節(jié)細胞和組織的各種功能,從而在維持哺乳動物的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用,特別是在心血管系統(tǒng)中NO信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是心血管功能的主要調(diào)節(jié)途徑之一[4]。有證據(jù)表明,NO-sGC-cGMP途徑在HF中被破壞,其通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損繼發(fā)于NO生物利用度降低和sGC氧化還原狀態(tài)的改變,使其對NO無反應(yīng)。NO由L-精氨酸通過一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的氧化形成,其中已鑒定出3種同工酶,根據(jù)它們的功能被命名為神經(jīng)元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase,nNOS)和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS),以及在內(nèi)皮細胞損傷后誘導(dǎo)表達的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)。eNOS用于內(nèi)皮衍生的NO,nNOS用于神經(jīng)元衍生的NO,iNOS用于誘導(dǎo)型NO。目前對NO的產(chǎn)生和NO的下游目標(biāo)有了很好的了解,例如催化cGMP產(chǎn)生的sGC。sGC是由一個α亞基和一個β亞基組成的異二聚體,其中α1/β1是主要的活性異構(gòu)體[5],β亞基攜帶一個有中心亞鐵離子(Fe2+)的血紅素基團,可與NO高親力結(jié)合。與NO結(jié)合后,sGC的構(gòu)象變化會激活催化結(jié)構(gòu)域,從而導(dǎo)致三磷酸鳥苷形成cGMP[6]。cGMP作為第二信使能激活內(nèi)皮蛋白激酶I、磷酸二酯酶和環(huán)核苷酸門控離子通道。cGMP的增加和內(nèi)皮蛋白激酶I的激活,可導(dǎo)致細胞內(nèi)游離鈣減少,觸發(fā)血管平滑肌細胞松弛,發(fā)揮舒張血管、擴張冠狀動脈、逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)等作用[7],這是心血管系統(tǒng)的一個主要生理效應(yīng)。在完整的內(nèi)皮中,激素和物理刺激會導(dǎo)致eNOS生成NO,eNOS是由層流和剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的[8],以氣態(tài)形式擴散到平滑肌細胞中。HF與內(nèi)源性NO水平降低有關(guān),這是由于精氨酸酶活性增加、eNOS的下調(diào)或解偶聯(lián)導(dǎo)致L-精氨酸的生物利用度降低,超氧陰離子使NO失活,增加eNOS抑制劑不對稱二甲基精氨酸的血漿濃度,或通過氧化應(yīng)激改變sGC的氧化還原狀態(tài),導(dǎo)致sGC對NO的敏感水平降低,這種氧化應(yīng)激會因神經(jīng)激素激活和炎癥信使的釋放而惡化,進一步降低NO的生物利用度,最終導(dǎo)致對NO受體sGC的刺激不足,使cGMP的生成減少,導(dǎo)致血管緊張素失調(diào),血管和心室硬化、纖維化和細胞肥大,從而導(dǎo)致心臟正常功能受損[9],因此NO-sGC-cGMP途徑是一個具有科學(xué)意義的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,它可能是有癥狀的HF患者的潛在治療靶點。

1.2 維利西呱的作用機制

維利西呱是一種具有低水溶性和高腸道通透性的弱堿性藥物(根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)分為Ⅱ類)[10],作為sGC刺激劑,有增加cGMP的雙重機制:一方面直接刺激sGC,另一方面通過提高sGC對NO的敏感性來刺激sGC產(chǎn)生cGMP。保障了即使在低NO和氧化應(yīng)激下也能恢復(fù)cGMP的產(chǎn)生[11],從而產(chǎn)生對心臟的保護作用。

已有研究表明,0.01～100 μmol/L的維利西呱能使高度純化的sGC活化程度達1.7～57.6倍。維利西呱和NO供體對sGC的活性具有協(xié)同作用,且濃度范圍較寬,100 μmol/L的維利西呱與100 nmol/L NO供體作用可使sGC活性增加341.6倍[12]。維利西呱對sGC的活化作用能被sGC抑制劑幾乎完全抑制。因此,維利西呱對sGC具有較強選擇性,其激活作用與NO具有協(xié)同作用,但不依賴于NO。

維利西呱是一種低清除率藥物(健康志愿者為1.6 L/h,HFrEF患者為1.3 L/h)[13]。維利西呱的血漿蛋白結(jié)合率約為98%,血清白蛋白是主要載體,有著更高的生物利用度和較低的可變性[14],已被證明表現(xiàn)出線性藥代動力學(xué)[15]。有研究[16]表明,相對于單獨使用維利西呱,在與奧美拉唑(40 mg,每日1次)和氫氧化鎂/鋁(600/900 mg)空腹條件下共同給藥后,觀察到維利西呱的生物利用度降低了約30%。這主要是由胃pH值的增加驅(qū)動的,因為維利西呱是一種堿性化合物,pH值為4.7,與酸性條件相比,它在中性條件下的溶解度較低。與食物同服后暴露量增加,被認(rèn)為是由于刺激了膽鹽分泌和食物成分的存在增強了維利西呱的濕潤性和溶解度,從而使溶解度更好。并且在Ⅱ期和Ⅲ期研究中允許同時使用質(zhì)子泵抑制劑和抗酸劑。與禁食狀態(tài)相比,與食物一起服用5 mg速釋片劑生物利用度為93%,比禁食狀態(tài)高19%。因此,無論食物類型如何,都建議將維利西呱與食物一起服用[15]。

在健康人類受試者中,給藥劑量的53%和45%分別通過尿液和糞便排泄。維利西呱的主要代謝途徑是通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A9和1A1進行葡萄糖醛酸化。對人肝微粒體的進一步體外研究[12]表明,維利西呱對主要的細胞色素P450亞型無抑制作用。但維利西呱并不適用于所有人群。在動物生殖研究[17]中,妊娠兔口服 4～24 倍人類劑量(最大10 mg)維利西呱可導(dǎo)致心臟和主要血管畸形,增加流產(chǎn)的發(fā)生率,減輕幼崽體重,并增加幼崽死亡率。另一項毒性研究[17]發(fā)現(xiàn),維利西呱存在于哺乳大鼠的乳汁中,因此該藥物或其代謝物被認(rèn)為可能存在于人類母乳中。因此,不建議孕婦使用維利西呱,也不建議服用該藥的女性進行母乳喂養(yǎng)。此類女性患者應(yīng)將所有健康狀況告知醫(yī)生。在對生長中的大鼠進行的毒理學(xué)研究中,維利西呱對骨形成產(chǎn)生可逆的影響,包括生長板肥大和骨質(zhì)增生,并誘導(dǎo)干骺端和骨干的重塑。因此,維利西呱也不適用于幼兒、兒童和青少年。

2 臨床研究

2020年發(fā)表的HF患者的維利西呱全球研究,也稱為VICTORIA試驗[18],見圖2,這是一項多國、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。該試驗招募了5 050例年齡≥18歲,且接受指南指導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療、紐約心功能分級Ⅱ～Ⅳ級和射血分?jǐn)?shù)<45%的慢性HF患者。患者被隨機分配接受維利西呱(目標(biāo)劑量為10 mg/d)或安慰劑。主要結(jié)局是心血管原因死亡或首次住院的復(fù)合結(jié)局。VICTORIA涵蓋基線估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)在15～60 mL/(min·1.73 m2)的HFrEF患者,是除β受體阻滯劑外,納入基線eGFR范圍最廣的HF治療藥物[19]。

圖2 VICTORIA試驗

維利西呱受試者具有良好的依從性和耐受性,99.8%的患者完成了隨訪,86%的受試者治療依從性在90%以上,在第12個月維利西呱目標(biāo)劑量(10 mg)的使用率為89.2%。中位隨訪時間為10.8個月。與安慰劑組相比,維利西呱組因心血管疾病原因死亡或因HF首次住院的主要結(jié)局發(fā)生率顯著降低,與其他HF治療藥物相比,在整個基線 eGFR 范圍內(nèi)[15～60 mL/(min·1.73 m2)],維利西呱可降低心血管疾病死亡或HF住院的主要復(fù)合終點,且不加重腎功能惡化的風(fēng)險。然而,VICTORIA試驗的結(jié)果不能推廣到?jīng)]有高風(fēng)險心臟事件的慢性HF人群,因為該研究僅招募了高危HFrEF患者即紐約心功能分級為Ⅲ級或Ⅳ級患者[20]。此外,值得注意的是,在3個月觀察后已證實N末端腦鈉肽前體濃度為8 000 pg/mL的患者具有有益的臨床效果。獲得有益結(jié)果所需的這幾個月的研究表明,維利西呱不會成為HFrEF治療的一線藥物,但可成為既往有HF惡化發(fā)作的高危HFrEF患者的有效治療選擇。

3 安全性

在HFrEF患者中,對低血壓的擔(dān)憂通常會限制使用可能挽救生命的藥物,來自CHAMP-HF研究[21]的進一步數(shù)據(jù)表明,在無其他禁忌證的情況下,醫(yī)生不愿開具或增加有益但可能引起低血壓的藥物。盡管在HFrEF患者的VICTORIA試驗中確立了維利西呱的安全性和耐受性,但某些亞組可能更容易出現(xiàn)癥狀性低血壓,潛在易受傷害的亞組定義如下:(1)年齡>75歲;(2)收縮壓為100～110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa);(3)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑基線治療。關(guān)于易受傷害的亞組已有研究表明:即使在年齡較大、收縮壓較低的患者中,維利西呱對其血流動力學(xué)的影響是安全的。

維利西呱在HF惡化和HFrEF的廣泛患者群體中有很高的安全性,無論基線收縮壓如何,維利西呱的療效都持續(xù)存在[22]。在藥物試驗期間,很少有受試者出現(xiàn)蛋白尿、流感、鼻咽炎、嚴(yán)重不良事件或死亡的報道。維利西呱不影響腎功能或電解質(zhì),但也有報道稱,在16周的隨訪期間,發(fā)現(xiàn)血紅蛋白水平略降低,有不明原因的貧血風(fēng)險增加[23],臨床醫(yī)生應(yīng)避免在嚴(yán)重貧血患者中使用該藥物。腹瀉、惡心和腹部不適是由于平滑肌松弛引起的。癥狀性低血壓、直立性低血壓、暈厥、貧血是維利西呱的一些已知副作用。此外,在研究中觀察到心率輕度增快,研究人員認(rèn)為這是由于血管舒張和血壓降低引起的代償性壓力反射,臨床意義不大。

4 與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用

HF的發(fā)生和治療涉及多種因素,由于臨床醫(yī)生對藥物組合的重要性認(rèn)識不足以及對其帶來的不良反應(yīng)過度謹(jǐn)慎,許多HF患者未得到最佳治療。因此有人提出了“鉆石”方案,根據(jù)機制和臨床試驗提供可能的藥物組合(包括新藥),以便為患者使用最合適的個體化藥物方案[24]。目前廣泛使用的兩種HF分類方案是依據(jù)美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟協(xié)會和美國紐約心臟學(xué)會提出來的。美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟協(xié)會提到的分期系統(tǒng)考慮了HF的發(fā)展,而美國紐約心臟學(xué)會則側(cè)重于運動能力和HF癥狀的嚴(yán)重程度。根據(jù)不同的分類,HF的治療也是動態(tài)的,可能會發(fā)生變化。與當(dāng)前的指南[25-26]不同,有研究提出了一種更積極的HF治療方法。C期患者有基于結(jié)構(gòu)性心臟病的HF癥狀。在這個階段,推薦的治療方法包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑和伊伐布雷定。對這些患者使用藥物以防止心臟功能進一步惡化更為重要,因此,越來越積極地使用維利西呱是必要的。D期患者與心臟功能惡化有關(guān),通常需要正性肌力藥物或器械治療。如果患者能耐受,甚至只能耐受小劑量,則應(yīng)考慮改善預(yù)后的療法。應(yīng)以非常低的劑量開始用藥,并應(yīng)密切監(jiān)測患者的不耐受體征或癥狀。維利西呱的作用機制,可能會對這些患者產(chǎn)生令人滿意的效果。此外,在健康志愿者中進行的一項Ⅰ期臨床試驗調(diào)查了維利西呱對HF人群中其他常用藥物(華法林、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、阿司匹林)的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)的影響[17]。在Ⅰ期臨床試驗中,臨床數(shù)據(jù)表明維利西呱與阿司匹林(500 mg)聯(lián)合使用,對阿司匹林的藥代動力學(xué)無影響;維利西呱(10 mg)對華法林(25 mg)的凝血抑制作用無明顯影響。已有研究[16]表明將酮康唑、甲芬那酸、地高辛或利福平與維利西呱聯(lián)合用藥給健康受試者,結(jié)果表明,與上述任一藥物聯(lián)合使用時,維利西呱的藥代動力學(xué)無顯著的臨床差異。因此,支持上述藥物和維利西呱聯(lián)合使用。當(dāng)維利西呱(10 mg)與磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑如:西地那非(25、50 或 100 mg)聯(lián)合使用時,坐姿血壓可降低5.4 mm Hg。因此不推薦將磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑與維利西呱聯(lián)合使用。此外,禁止同時使用維利西呱和其他sGC刺激劑。

5 小結(jié)與展望

目前全世界有超過2 000萬人受到HF的影響。HF的全球負(fù)擔(dān)和預(yù)后仍然很差。盡管如此,仍在繼續(xù)尋找改善臨床結(jié)果的新藥物,sGC刺激劑維利西呱繞過傳統(tǒng)途徑并影響 NO-sGC-cGMP途徑。這種新的作用機制為患者提供了新的選擇,并降低了惡化的風(fēng)險。同時,維利西呱避免了許多問題,例如藥物劑量依賴性、耐受性、有效性逐漸下降以及由于缺乏特異性而導(dǎo)致的脫靶效應(yīng)。然而,維利西呱的結(jié)構(gòu)優(yōu)化、與sGC的特異性對接,cGMP如何通過調(diào)控下游通路改善HF仍需深入研究。值得鼓舞的是,最近的臨床試驗[27]表明,維利西呱對高危HF患者的益處和安全性,特別是因心血管疾病死亡或HF住院的發(fā)生率較低,但目前對于sGC刺激劑的臨床應(yīng)用證據(jù)還不是很充分,維利西呱治療的未來定位需進一步用于臨床實踐中,現(xiàn)已明確應(yīng)用該類藥物最佳的臨床方案。全基因組測序和全基因組關(guān)聯(lián)研究的實質(zhì)性進展表明,NO-sGC-cGMP信號通路在多種疾病中受損,這些疾病不在sGC刺激劑當(dāng)前的藥理治療范圍內(nèi)。因此,未來可進一步探究sGC刺激劑的應(yīng)用,特別是在罕見疾病中的應(yīng)用,以造福于患者。