曹宏偉,張柯慧,李淑紅,仇華吉,李 素

(中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院 哈爾濱獸醫(yī)研究所 獸醫(yī)生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,黑龍江 哈爾濱150069)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)是一種專門用于合成、折疊和分泌跨膜蛋白質(zhì)的細(xì)胞器[1]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔富含鈣,其氧化環(huán)境催化蛋白質(zhì)的修飾,如添加N-連接聚糖進(jìn)行糖基化修飾以及形成二硫鍵進(jìn)行蛋白折疊,這一過程幾乎對于每一種分泌蛋白和膜受體的產(chǎn)生都是必不可少的,因此內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是控制細(xì)胞生物學(xué)各個方面的一個重要樞紐,涵蓋細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的各個方面[2]。當(dāng)細(xì)胞受到各種強(qiáng)烈的刺激因素(營養(yǎng)缺乏、Ca2+代謝失衡、毒素刺激、持續(xù)的氧化應(yīng)激等)刺激時,細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)會被打破,細(xì)胞會啟動一系列的自我保護(hù)反應(yīng),包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)[3]。ERS會激活3種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)反應(yīng):未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response,UPR)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過載反應(yīng)(endoplasmic reticulum overload response,EOR)和固醇調(diào)節(jié)反應(yīng),幫助清除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累的未折疊和不正確折疊的蛋白,恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)[4]。ERS通過激活UPR,一方面,促進(jìn)蛋白質(zhì)的再折疊和降解;另一方面,可以減少蛋白質(zhì)的生成,最終恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)[5]。同時有文獻(xiàn)報(bào)道,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可通過自噬作用恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的正常功能,甚至可恢復(fù)整個細(xì)胞的正常功能。因此,ERS反應(yīng)是一個高度可控的過程,能夠適應(yīng)特定的刺激,從而優(yōu)化和協(xié)調(diào)適當(dāng)?shù)姆磻?yīng),維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

近年來研究發(fā)現(xiàn),病毒感染激活天然免疫反應(yīng),同時誘導(dǎo)ERS的產(chǎn)生,如乙型肝炎病毒(hepatitis b virus,HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis c virus,HCV)、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)和新城疫病毒(Newcastle disease virus,NDV)。HBV感染HepG2細(xì)胞誘導(dǎo)表達(dá)ERS,分子伴侶BiP被釋放,促進(jìn)干擾素表達(dá)發(fā)揮抗病毒作用,以維護(hù)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)[6]。本實(shí)驗(yàn)室對非洲豬瘟病毒感染的豬肺泡巨噬細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn),在高病毒載量的細(xì)胞中UPR及ISG基因的轉(zhuǎn)錄水平均明顯下降[7]?？死锩讈?剛果出血熱病毒(Crimean-Congo hemorrhagic fever,CC-HFV)感染誘導(dǎo)ERS,通過線粒體通路介導(dǎo)Caspase-9活化調(diào)控下游的Caspase-12裂解,誘導(dǎo)肝臟細(xì)胞凋亡[8]。在與病毒的軍備競賽過程中,宿主細(xì)胞展現(xiàn)出不同的命運(yùn),這通常與ERS和天然免疫之間的交互調(diào)控密不可分[9]。本綜述主要對ERS的主要蛋白質(zhì)與天然免疫信號通路的交互調(diào)控以及ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡等方面進(jìn)行了歸納和總結(jié),以期為進(jìn)一步研究抗病毒感染提供新的思路。

1 病原感染誘導(dǎo)ERS激活UPR

1.1 UPR的激活到炎癥反應(yīng)不同的應(yīng)激原,包括病毒感染,都會導(dǎo)致細(xì)胞中積累未折疊蛋白,誘導(dǎo)ERS。真核細(xì)胞主要通過激活UPR,用以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)和降低整體蛋白質(zhì)的合成,來糾正ERS的狀態(tài)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔內(nèi)的蛋白質(zhì)負(fù)荷和質(zhì)量主要由UPR 3條分支調(diào)控:肌醇依賴內(nèi)質(zhì)網(wǎng)至細(xì)胞核信號激酶1(IRE1),類RNA依賴蛋白激酶內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)以及轉(zhuǎn)錄激活因子6(ATF6)(圖1)。IRE1是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中一種跨膜核糖核酸酶,介導(dǎo)XBP1 mRNA的轉(zhuǎn)錄后非規(guī)范剪接,該mRNA定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng),并編碼一種轉(zhuǎn)錄因子,參與上調(diào)其他的應(yīng)激反應(yīng)基因。此外,IRE1的核酸酶活性在稱為IRE1依賴性衰變(RIDD)的過程中參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)RNA的降解;PERK是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留的跨膜激酶,當(dāng)感受到ERS時激活,PERK寡聚并磷酸化自身和翻譯起始因子eIF2α,間接失活eIF2并抑制mRNA翻譯;ATF6是一種轉(zhuǎn)錄因子,在未折疊蛋白質(zhì)積累后,它被包裝成運(yùn)輸囊泡,被輸送到高爾基體。在那里,它遇到2種蛋白酶S1P和S2P,它們分別去除其管腔結(jié)合區(qū)域和跨膜錨定區(qū)域,釋放出含氨基端胞質(zhì)片段ATF6(N),隨后進(jìn)入細(xì)胞核激活UPR靶基因。作為是ERS傳感器,IRE1、PERK和ATF6主要用以響應(yīng)ERS,同時它們也可以與炎癥信號分子中間體結(jié)合,如IRE-1與TRAF2或STING結(jié)合,用以誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[10-11]。除此之外,UPR相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子(例如ATF4、ATF3或XBP1)可以直接激活部分細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄,甚至PRRs配體的產(chǎn)生都具有一定的UPR依賴性[22]。

正常情況下,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)腔與BiP的相互作用抑制IRE1、ATF6和PERK的激活[12]。在ERS期間,錯誤折疊蛋白質(zhì)的積累會促使傳感器從分子伴侶BiP束縛中釋放出來,發(fā)生二聚化或激活下游信號級聯(lián)反應(yīng)。此外BiP通過改變其亞細(xì)胞定位和穩(wěn)定性,影響炎癥反應(yīng)。在癌癥和病毒感染中,BiP的分布發(fā)生了改變,其在血流中的異常釋放可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性髓樣細(xì)胞的產(chǎn)生和促炎性細(xì)胞因子的表達(dá),表明UPR似乎有能力獨(dú)立于其他免疫途徑來誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[13]。在持續(xù)的免疫反應(yīng)中,反復(fù)激活會誘導(dǎo)形成一個正反饋回路,這會持續(xù)產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子,并最終導(dǎo)致慢性疾病的發(fā)生,如動脈粥樣硬化或糖尿病[14]。

IRE1.肌醇依賴內(nèi)質(zhì)網(wǎng)至細(xì)胞核信號激酶1;PERK.類RNA依賴蛋白激酶內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶;ATF6.轉(zhuǎn)錄激活因子6

1.2 UPR介導(dǎo)的ERS適應(yīng)機(jī)制UPR通過減少蛋白質(zhì)的合成、誘導(dǎo)分子伴侶的表達(dá)、激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解(ER-associated degradation,ERAD)以及抑制細(xì)胞周期G1期來降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的負(fù)荷,從而促進(jìn)細(xì)胞的修復(fù)[15]。在這些條件下,細(xì)胞周期蛋白D1會迅速降解,細(xì)胞周期進(jìn)入停滯,細(xì)胞穩(wěn)態(tài)得以恢復(fù)。然而盡管大多數(shù)蛋白質(zhì)翻譯受到抑制,但某些轉(zhuǎn)錄因子的翻譯卻是增加的,如上調(diào)了轉(zhuǎn)錄因子ATF4的翻譯。ATF4誘導(dǎo)和參與了氨基酸代謝、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)和分泌蛋白質(zhì)的表達(dá),來促進(jìn)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)[16]。此外,ATF4誘導(dǎo)C/EBP同源蛋白CHOP的表達(dá),CHOP是轉(zhuǎn)錄因子的一種,參與ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)恢復(fù)以及上調(diào)GADD34表達(dá)等過程[17]。GADD34是蛋白磷酸酶1(PP1)的激活劑,可使磷酸化的eIF2α去磷酸化。通過這種方式,GADD34促進(jìn)翻譯的恢復(fù),進(jìn)而幫助細(xì)胞恢復(fù)正常功能[18]。

ATF6有2種亞型,ATF6α和ATF6β,它們都是合成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜受體的重要轉(zhuǎn)錄因子,并且在ERS期間都通過相同的機(jī)制被激活[19]。當(dāng)BiP從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔分離,ATF6α被運(yùn)輸?shù)礁郀柣w,在此被蛋白酶水解后釋放,隨后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核以激活基因表達(dá)[20]。ATF6α與含有ERS反應(yīng)元件的啟動子結(jié)合,促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白和參與ERAD的蛋白質(zhì)合成,來反式激活ERS反應(yīng)[21]。通過這些手段,ATF6α的激活有助于細(xì)胞處理積累的未折疊蛋白質(zhì)。IRE1的2種亞型IRE1α和IRE1β在腸道細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)[22]。研究發(fā)現(xiàn),IRE1α是一種多功能分子,含有1個激酶結(jié)構(gòu)域和1個C端核糖核酸酶結(jié)構(gòu)域[23]。而IRE1α的激活與其激酶結(jié)構(gòu)域寡聚化和磷酸化有關(guān),但其主要的穩(wěn)態(tài)信號輸出則來自核糖核酸酶結(jié)構(gòu)域,該結(jié)構(gòu)域特異性地從未拼接或全長XBP1 mRNA中移除1個內(nèi)含子,以生成spliced XBP1(XBP1s)。XBP1s是一種高度活躍的轉(zhuǎn)錄因子,是調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊能力的關(guān)鍵因子之一,XBP1s激活不僅可以增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊蛋白能力,還能促進(jìn)錯誤折疊蛋白的降解[24-25]。因此,UPR作為一種重要的適應(yīng)機(jī)制,使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊能力與蛋白質(zhì)需求相匹配。

1.3 UPR介導(dǎo)的細(xì)胞死亡信號通路早期研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)持續(xù)應(yīng)激會誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,但目前尚不清楚具體的作用機(jī)制(表1)。一些研究表明,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的半胱氨酸蛋白酶與細(xì)胞凋亡有關(guān),在細(xì)胞凋亡過程中Caspase-12或Caspase-4和Caspase-7移位到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)[26]。但在大多數(shù)人類細(xì)胞中,Caspase-12存在多個失活突變體,因此ERS誘導(dǎo)的人類細(xì)胞系凋亡可能不需要Caspase-12和Caspase-4的參與[27]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),缺失-凋亡蛋白酶激活因子1(APAF-1)-小鼠成纖維細(xì)胞(MEF)對ERS的敏感性不變,這表明,ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡不依賴APAF-1[28]。因此,現(xiàn)在人們普遍認(rèn)為ERS主要通過線粒體通路介導(dǎo)Caspase-9活化調(diào)控下游的Caspase-12裂解,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。關(guān)于ERS與線粒體之間具體作用機(jī)制尚不清楚,現(xiàn)將已有的猜想進(jìn)行討論和分析。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放的Ca2+可能觸發(fā)細(xì)胞凋亡,定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的促凋亡B細(xì)胞淋巴瘤-2(BCL-2)家族蛋白成員BAX和BAK被證明能夠觸發(fā)Ca2+釋放[29]。而且BAX和BAK與IRE1之間存在相互作用,這進(jìn)一步表明,其與ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)。此外,酪氨酸激酶c-ABL通過PKCδ介導(dǎo)的磷酸化從處于應(yīng)激狀態(tài)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)傳遞到線粒體以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,而定位于高爾基體或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Caspase-2也與ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān),但作用機(jī)制尚不清楚,可能與Caspase-2切割BCL-2同源結(jié)構(gòu)域3(BH3)-蛋白BID激活內(nèi)在凋亡途徑有關(guān)[30]。盡管所有這些因素可能都有助于ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,但促凋亡信號主要由ERS受體IRE1、PERK和ATF6發(fā)出,這些信號能直接或間接地調(diào)節(jié)BCL-2家族的蛋白質(zhì)以促進(jìn)線粒體外膜通透性,從而激活Caspase和內(nèi)在的凋亡途徑。

表1 病毒感染激活宿主天然免疫反應(yīng)和ERS

PERK介導(dǎo)的eIF2α磷酸化導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成停止,可能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有證據(jù)表明,eIF2α磷酸化后由ATF4介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子CHOP上調(diào)。此前研究表明,CHOP參與ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,CHOP敲除的MEF細(xì)胞能有效抑制ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[36]。CHOP可下調(diào)抗凋亡BCL-2的轉(zhuǎn)錄以及上調(diào)促凋亡蛋白BIM的表達(dá),BIM是ERS誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的介質(zhì)[37]。在研究癌癥細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),CHOP介導(dǎo)促凋亡受體DR5的上調(diào),在ERS期間細(xì)胞對凋亡敏感[38]。這表明,CHOP控制與細(xì)胞凋亡途徑直接相關(guān)的蛋白質(zhì)的表達(dá)。ATF6一直被認(rèn)為僅在ERS中履行自適應(yīng)功能,其與ERS誘導(dǎo)的凋亡的唯一交叉可能是在調(diào)控CHOP表達(dá)中發(fā)揮作用[39]。然而,另一研究表明,ATF6可間接下調(diào)成纖維細(xì)胞中抗凋亡的BCL-2家族成員MCL-1,表明在ERS中ATF6可能觸發(fā)細(xì)胞凋亡[40]。IRE1的活化與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(TRAF2)具有相互作用[41]。據(jù)報(bào)道,這種相互作用促進(jìn)了一系列涉及絲裂原活化蛋白激酶(MAP3K)凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1(ASK1)的磷酸化事件,并最終誘導(dǎo)活化蛋白-1的復(fù)合物c-JUN-N-末端激酶(JNK)激活[42]。敲除或敲低ASK1細(xì)胞可抑制ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,這也突出了IRE1-ASK1-JNK通路在這些細(xì)胞中的重要性[43]。總之,UPR介導(dǎo)的細(xì)胞死亡信號通路在ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要的作用。

2 ERS對天然免疫的調(diào)控

2.1 天然免疫途徑和UPR信號通路天然免疫途徑和UPR途徑具有相似性。IRE1和TLR都能觸發(fā)ROS和急性期蛋白的生成,并且都能與NEMO和TRAF適配器結(jié)合,從而觸發(fā)炎癥信號成分,如NF-κB、MAPK和JNK[44]。此外,IRE1和PERK在進(jìn)化上與參與天然免疫的蛋白質(zhì)有關(guān)。RNase L是一種抗病毒感染的胞質(zhì)激酶,激活后促進(jìn)病毒RNA的降解,降解產(chǎn)物會誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素和天然免疫通路的激活,包括RIG-I/MAVS通路[45]。同樣,哺乳動物中PERK與PKR等抗病毒效應(yīng)因子存在相互作用。PKR是一種作用較強(qiáng)的抗病毒蛋白,可感知雙鏈RNA并介導(dǎo)Ⅰ型干擾素反應(yīng)[46]。IRE1和PERK與已知的天然免疫調(diào)節(jié)器之間的相似性表明,天然免疫激活途徑和ERS信號通路使用的一些共同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以響應(yīng)特定的應(yīng)激和損傷。

2.2 ERS響應(yīng)病原感染為了建立自己的生態(tài)位并進(jìn)行復(fù)制,細(xì)胞內(nèi)病原體已經(jīng)進(jìn)化到可以與包括ER在內(nèi)的特定細(xì)胞器發(fā)生相互作用。在病毒感染過程中,病毒產(chǎn)生大量的病毒蛋白并在ER腔內(nèi)積累。一些病毒,如HCV和登革熱病毒(Dengue virus,DENV),使用ER作為它們的復(fù)制位點(diǎn)。這些病毒活動經(jīng)常破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài),引起ERS,從而導(dǎo)致多種常見病,如神經(jīng)退行性疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、眼部疾病和癌癥,并且表現(xiàn)出ERS和炎癥的特征,包括UPR反應(yīng)、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤以及急性期蛋白的增加等[47]。此外,XBP1已被證明在炎癥性腸病和Ⅱ型糖尿病中發(fā)揮作用,表明ERS觸發(fā)特定的UPR信號通路來促進(jìn)炎癥反應(yīng)[48]。

此外,對于當(dāng)前大流行的嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2),報(bào)道了冠狀病毒感染激活ERS信號,并在mRNA水平誘導(dǎo)UPR組件的轉(zhuǎn)錄,而在蛋白水平抑制它們的表達(dá)[33]。已知冠狀病毒可以激活NF-κB、JNK和p38 MAPK通路,并調(diào)控宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組[49]。此外,它們誘導(dǎo)了復(fù)制細(xì)胞器(replicative organelles,ROs)的形成,其含有病毒復(fù)制/轉(zhuǎn)錄復(fù)合物,并保護(hù)這些復(fù)合物不被細(xì)胞防御機(jī)制識別[50]。雖然用于形成ROs的膜的起源仍然存在爭議,但至少可以部分地聯(lián)系到ERS和自噬相關(guān)過程。正如HCoV-229E17感染細(xì)胞的報(bào)道,病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞變化與UPR激活有關(guān)[51]。

2.3 UPR信號通路調(diào)節(jié)天然免疫天然免疫應(yīng)答在ERS出現(xiàn)后增強(qiáng),可能的解釋是UPR信號通路的組成部分涉及天然免疫下游受體。因此,ERS期間這些途徑的過度激活可能促進(jìn)天然免疫反應(yīng)的活化。在檢測不到ERS的情況下,TLR4和TLR2也能特異性地促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號激酶IRE1的磷酸化及其下游靶分子XBP1的激活[52]。有趣的是,病原體和TLR只激活I(lǐng)RE1不會促進(jìn)其他內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號通路的激活[53]。相反,TLR激活的XBP1是巨噬細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子所必需的。這種特異性作用也可能揭示了其他轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子對TLR介導(dǎo)的免疫反應(yīng)或具有調(diào)節(jié)XBP1活性的ER信號通路的影響。對敲除XBP1小鼠的研究強(qiáng)調(diào)了XBP1在非應(yīng)激巨噬細(xì)胞中的作用,缺乏XBP1的禽類細(xì)胞感染由TLR3介導(dǎo)的NDV后顯著抑制了促炎性細(xì)胞因子TNF-α的表達(dá)[34]。這些研究揭示了在ERS的情況下,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號通路的特定分支可直接被天然免疫信號通路使用。

口蹄疫病毒(foot-and-mouth disease virus,FMDV)感染幼鼠腎細(xì)胞(BHK-21)和豬腎臟細(xì)胞(PK-15)時PERK和ATF6被激活,IRE1α-XBP1信號通路則被抑制,表明FMDV主要通過拮抗IRE1α/RIG-Ⅰ途徑來規(guī)避宿主抗病毒防御機(jī)制[32]。在另一個研究中,感染寨卡病毒(Zika virus,ZIKV)的上皮細(xì)胞中ZIKV 激活I(lǐng)RE1α剪接XBP1 mRNA,同時發(fā)現(xiàn)ZIKV誘導(dǎo)人神經(jīng)干細(xì)胞中XBP1特異靶基因表達(dá)上調(diào)[35]。這表明,病毒感染通過定向激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號通路來調(diào)控細(xì)胞的天然免疫。

研究表明,病毒感染能重新定向ERS反應(yīng),以增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號通路,從而驅(qū)動炎癥,同時下調(diào)其他途徑[54]。令人驚訝的是,未經(jīng)治療的丙型肝炎患者的肝臟細(xì)胞出現(xiàn)ERS,并誘導(dǎo)IRE1、ATF6和PERK的激活,而沒有明顯誘導(dǎo)參與UPR反應(yīng)基因的表達(dá),相反參與炎癥和凋亡的基因被顯著表達(dá)[55]。UPR相關(guān)基因表達(dá)的缺乏可以解釋為IRE1下游受到HCV的抑制作用,或者天然免疫系統(tǒng)主動抑制ERS反應(yīng)的特定分支將應(yīng)激反應(yīng)轉(zhuǎn)向炎癥反應(yīng)。同樣的現(xiàn)象可以解釋細(xì)菌和寄生蟲觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號通路激活,卻只激活少數(shù)參與UPR反應(yīng)的基因表達(dá),這表明,UPR中的ATF4-CHOP分支被TLR信號特異性抑制[56]。此外,在巨噬細(xì)胞中TLR信號可抑制ATF6和PERK活性。雖然抑制特定的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號通路的機(jī)制尚不清楚,但研究表明,在存在病原感染的情況下,天然免疫具有協(xié)調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號反應(yīng)的能力。

天然免疫反應(yīng)同樣可以積極調(diào)節(jié)由ERS引起的生理變化?？共《镜鞍譖KR已被證明對ERS和營養(yǎng)信號有反應(yīng),以調(diào)節(jié)胰島素的代謝,并且是ERS時激活JNK所必需的,這進(jìn)一步證明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號和天然免疫途徑是顯著互聯(lián)的,可以相互調(diào)節(jié)。

3 展望

作為抗病毒感染的第一道防線,天然免疫一直都是研究的焦點(diǎn)。越來越多的研究表明UPR反應(yīng)與天然免疫有著密切的聯(lián)系,確定了UPR信號通路的組成部分涉及天然免疫下游受體,諸如PERK-eIF2α-ATF4免疫信號傳導(dǎo)通路,同時明確UPR激活后,將會增強(qiáng)機(jī)體的天然免疫應(yīng)答反應(yīng)。

而近期在豬繁殖與呼吸綜合征病毒(porcine reproductive and respiratory syndrome,PRRSV)研究方向上的新進(jìn)展,揭示了PRRSV劫持宿主細(xì)胞UPR通路促進(jìn)病毒復(fù)制的分子機(jī)制,進(jìn)一步表明在病毒感染中,UPR是決定宿主細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵因素。

此外隨著對天然免疫信號通路深入研究發(fā)現(xiàn),在病毒感染的情況下,細(xì)胞器的形態(tài)和功能都會發(fā)生變化,而這種變化自然也會影響到細(xì)胞器互作,并且天然存在的細(xì)胞器之間也必然存在互作,用于各細(xì)胞器間進(jìn)行物質(zhì)、能量和信號傳遞。因此對于細(xì)胞器穩(wěn)態(tài)的維持不會僅受到單個細(xì)胞器調(diào)控,而是將會處于多個細(xì)胞器的共同調(diào)控。研究結(jié)果表明,ER和線粒體穩(wěn)態(tài)受到多種細(xì)胞器的調(diào)控,甚至可能可以跨細(xì)胞進(jìn)行,而這些事情的發(fā)生并不違背目前已知的自然規(guī)律,通過信號的傳遞是有可能實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。因此,了解并掌握ER穩(wěn)態(tài)維持的調(diào)控機(jī)制,對于進(jìn)一步解析ERS調(diào)控天然免疫信號傳導(dǎo)抵御病毒感染的分子機(jī)制是至關(guān)重要的。