楊園園，王子云，周忠，2△

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的一種多系統(tǒng)疾?。?］。中國是結(jié)核病高發(fā)國家，貴州省是結(jié)核病高發(fā)省份［2-3］。部分結(jié)核患者可出現(xiàn)結(jié)核性多漿膜腔積液，是肺外結(jié)核的特殊表現(xiàn)形式，表現(xiàn)為胸腔、腹腔和（或）心包2個部位以上同時存在積液（雙側(cè)胸腔積液除外）。貴陽市肺科醫(yī)院2000—2005年關(guān)于結(jié)核性多漿膜腔積液患者的回顧性研究顯示，該類患者占結(jié)核患者的2.06%［4］。隨著結(jié)核分枝桿菌利福平耐藥實時熒光定量核酸擴(kuò)增技術(shù)（Xpert MTB/RIF）及結(jié)核感染T細(xì)胞斑點試驗（T-SPOT.TB）等檢測技術(shù)的應(yīng)用，結(jié)核性多漿膜腔積液患者越來越多地被發(fā)現(xiàn)。山東省萊蕪市某醫(yī)院2000—2011年結(jié)核性多漿膜腔積液研究顯示，結(jié)核性多漿膜腔積液患者占結(jié)核性漿膜腔積液患者的15.38%［5］。結(jié)核性多漿膜腔積液預(yù)后不一，部分患者抗結(jié)核治療后仍會出現(xiàn)漿膜增厚、胸廓塌陷、氣胸、膿胸、縮窄性心包炎、腸穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥［6］。早期識別結(jié)核性多漿膜腔積液預(yù)后不良人群，及時采取積極有效的措施對改善其預(yù)后非常必要，但目前關(guān)于結(jié)核性多漿膜腔積液人群預(yù)后研究較少。本研究旨在通過分析結(jié)核性多漿膜腔積液患者預(yù)后不良的影響因素，為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年1月—2021年12月貴陽市公共衛(wèi)生救治中心收治的結(jié)核性多漿膜腔積液住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參考肺結(jié)核診斷和治療指南［7］及2017 年肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)（WS288-2017）［8］，漿膜腔積液涂片、PCR、典型的組織病理學(xué)改變（干酪樣壞死、上皮樣肉芽腫改變等）任一條，定義為結(jié)核性多漿膜腔積液確診患者；患者臨床表現(xiàn)、體格檢查、實驗室檢查（漿膜腔積液常規(guī)、生化）及胸部影像學(xué)表現(xiàn)符合結(jié)核性漿膜炎，且診斷性抗結(jié)核治療有效，定義為結(jié)核性多漿膜腔積液臨床診斷患者。（2）首次診斷為結(jié)核性多漿膜腔積液患者。（3）無精神性疾患及其他相關(guān)疾病，表達(dá)和理解能力正常。（4）具有小學(xué)及以上文化程度。（5）同意參加測評。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）數(shù)據(jù)缺失。（2）耐藥結(jié)核病患者。（3）風(fēng)濕性疾病、惡性腫瘤或心力衰竭等其他疾病所導(dǎo)致的多漿膜腔積液。共納入228 例，其中男135 例，女93 例，年齡4～90 歲，平均53（29，67）歲。預(yù)后不良定義：住院治療過程中出現(xiàn)漿膜增厚、胸廓塌陷、氣胸、膿胸、縮窄性心包炎、腸穿孔以上任意一種并發(fā)癥者。228 例患者分為預(yù)后不良組89 例（39.04%），預(yù)后良好組139例（60.96%）。本研究經(jīng)貴陽市公共衛(wèi)生救治中心倫理委員會審核批準(zhǔn)（審批編號：2021-47）。

1.2 資料收集 收集患者的年齡、性別、民族、發(fā)病時間、結(jié)核治療史、合并其他部位結(jié)核感染、糖尿病病史、結(jié)核菌素試驗（PPD試驗）、痰結(jié)核桿菌抗酸涂片、發(fā)病部位；實驗室檢查包括入院24 h 內(nèi)白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞比率（neutrophil percentage，NEUT%）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血小板計數(shù)（blood platelet，PLT）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、血清白蛋白（serum albumin，ALB）、D-二聚體（D-Dimer，D-D）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù)，正態(tài)分布的計量資料采用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗或確切概率法。采用多因素Logistic 回歸分析患者預(yù)后不良的危險因素；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析各指標(biāo)對預(yù)后不良的診斷價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較 2 組患者年齡、性別、民族、發(fā)病時間、結(jié)核治療史、合并其他部位結(jié)核感染情況、糖尿病病史、PPD 試驗、痰結(jié)核桿菌抗酸染色涂片、發(fā)病部位差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

Tab.1 Comparison of general data between the good prognosis group and the poor prognosis group表1 預(yù)后良好組及預(yù)后不良組患者一般資料比較

2.2 臨床指標(biāo)比較 2組WBC、PLT、PCT、ALB差異無統(tǒng)計學(xué)意義；預(yù)后不良組NEUT%、ESR、hs-CRP、IL-6、D-D高于預(yù)后良好組（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of laboratory indexes between the poor prognosis group and the good prognosis group表2 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組實驗室指標(biāo)比較

2.3 預(yù)后不良影響因素分析 以是否發(fā)生預(yù)后不良為因變量（否=0，是=1），以NEUT%、ESR、hs-CRP、IL-6、D-D 為自變量，進(jìn)行Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示ESR、hs-CRP、IL-6、D-D 水平升高是結(jié)核性多漿膜腔積液住院患者預(yù)后不良的危險因素（P＜0.05），建立聯(lián)合預(yù)測模型為logit（P）=-6.650+0.050×（ESR）+0.008×（hs-CRP）+0.024×（IL-6）+0.251×（D-D）。見表3。

Tab.3 Logistic regression analysis of factors affecting poor prognosis of hospitalized patients with tuberculous polyserous effusion表3 結(jié)核性多漿膜腔積液住院患者預(yù)后不良影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.4 各影響因素對結(jié)核性多漿膜腔積液預(yù)后不良診斷的ROC曲線 在單項指標(biāo)檢測結(jié)果中，曲線下面積（AUC）最大的是ESR，見表4、圖1。兩項指標(biāo)聯(lián)合檢測時以ESR+IL-6預(yù)測價值最佳，三項指標(biāo)聯(lián)合檢測以ESR+IL-6+hs-CRP預(yù)測價值最佳，四項指標(biāo)聯(lián)合檢測時AUC最大，見圖2、3，表5。

Fig.1 Analysis of the diagnostic value of single index in poor prognosis of tuberculous pleural effusion圖1 單項指標(biāo)對結(jié)核性胸腔積液預(yù)后不良的診斷價值分析

Fig.2 Analysis of the diagnostic value of the combination of the two indexes for the poor prognosis of tuberculous pleural effusion圖2 兩項指標(biāo)聯(lián)合對結(jié)核性多漿膜腔積液預(yù)后不良的診斷價值分析

Fig.3 Analysis of the diagnostic value of three and four indexes combined in poor prognosis of tuberculous pleural effusion圖3 多項指標(biāo)聯(lián)合對結(jié)核性多漿膜腔積液預(yù)后不良的診斷價值分析

Tab.4 Analysis of the diagnostic value of single index for poor prognosis表4 單項檢測指標(biāo)對預(yù)后不良的診斷價值分析

Tab.5 Analysis of the diagnostic value of multiple indexes combined with indexes for poor prognosis表5 多項指標(biāo)聯(lián)合指標(biāo)對預(yù)后不良的診斷價值分析

3 討論

根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2022 年全球結(jié)核病報告》，估算全球約有1 060萬新發(fā)病例（約140萬人死亡），而我國估算新發(fā)患者數(shù)為78.0萬［1］。北京胸科醫(yī)院2008—2017年關(guān)于肺外結(jié)核的研究表明，肺外結(jié)核在結(jié)核病中的比例逐漸超過30%，且在10年中，肺外結(jié)核病例的比例從29.8%增加到31.4%［9］。漿膜腔積液是肺外結(jié)核的表現(xiàn)形式之一，在臨床實際工作中多見，但由于肺外結(jié)核的傳播易被忽視，監(jiān)測數(shù)據(jù)較難獲得［9］，導(dǎo)致結(jié)核性多漿膜腔積液的相關(guān)研究較少。貴州農(nóng)村人口眾多，山區(qū)生活條件差，肺結(jié)核和肺外結(jié)核患者較多［10-11］。本研究結(jié)果顯示，結(jié)核性多漿膜腔積液住院患者不良預(yù)后發(fā)生率為39.04%，因此有必要及時防治，以改善患者預(yù)后。

本研究多因素Logistic 回歸分析顯示，ESR、hs-CRP、IL-6、D-D水平升高是結(jié)核性多漿膜腔積液住院患者預(yù)后不良的危險因素，預(yù)后不良組的ESR、hs-CRP、IL-6、D-D 水平均高于預(yù)后良好組。ESR可輔助觀察病情的變化及治療效果。hs-CRP 是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物。馮雄等［12］研究發(fā)現(xiàn)，活動性肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療4 個月后，痰涂片結(jié)果轉(zhuǎn)陰組及痰涂片結(jié)果陽性組患者的hs-CRP、ESR 水平均低于治療前，且陽性組患者的hs-CRP、ESR水平均高于轉(zhuǎn)陰組患者。張國［13］研究發(fā)現(xiàn)，治療前痰結(jié)核菌涂片陽性組hs-CRP水平顯著高于痰結(jié)核菌涂片陰性組，治療后痰結(jié)核菌涂片陰性組和痰結(jié)核菌涂片陽性組hs-CRP水平顯著下降，痰結(jié)核菌涂片陽性組hs-CRP水平顯著高于痰結(jié)核菌涂片陰性組和正常組，提示血清hs-CRP 水平變化與患者病情和預(yù)后密切相關(guān)。郭新美等［14］研究發(fā)現(xiàn)，ESR 增快是非耐藥結(jié)核性胸膜炎療效不佳的獨立危險因素。埃塞俄比亞一項關(guān)于ESR水平與肺結(jié)核疾病活動性和預(yù)后的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，ESR 水平的升高與結(jié)核治療失敗相關(guān)［15］。本研究顯示，基線ESR每增加1 mm/1 h，預(yù)后不良風(fēng)險提升5.1%；基線hs-CRP 每增加1 mg/L，預(yù)后不良風(fēng)險提升0.8%。IL-6是一種關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子，與許多慢性炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。在Gupte等［16］的研究中，與結(jié)核治愈組相比，結(jié)核治療失敗組的基線IL-6 水平更高。一項對來自印度和南非驗證隊列的363 例結(jié)核病例的匯總分析顯示，治療前高水平IL-6與更高的結(jié)核治療失敗、復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險相關(guān)；對印度病例的研究結(jié)果顯示，活動性肺結(jié)核患者組比家庭接觸者組和健康對照組的IL-6 血清水平都要高［17］。結(jié)核感染的復(fù)雜性或最終死亡通常與細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)，IL-6 作為細(xì)胞因子風(fēng)暴中病理生理和信號通路中的關(guān)鍵角色，IL-6 升高與結(jié)核病的中的嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)和死亡相關(guān)［18］。本研究結(jié)果顯示，基線IL-6 每增加1 ng/L，預(yù)后不良風(fēng)險提升2.4%。D-D 是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種降解產(chǎn)物，是纖溶過程標(biāo)記物。靜脈血栓栓塞是結(jié)核病患者的臨床并發(fā)癥之一，在我國一項關(guān)于結(jié)核病靜脈血栓栓塞危險因素的研究中顯示，高水平D-D 的結(jié)核病患者靜脈血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險升高［19］。研究發(fā)現(xiàn)，貧血、血小板增多癥、白蛋白血癥、血沉、乳酸脫氫酶、纖維蛋白原、第Ⅷ因子和D-D 水平升高與結(jié)核患者高凝狀態(tài)相關(guān)，且可隨著抗結(jié)核治療逐漸改善［20］。本研究中ESR、CRP、IL-6 和D-D 4 項指標(biāo)聯(lián)合對預(yù)后不良預(yù)測價值優(yōu)于其單項預(yù)測。因此在結(jié)核性多漿膜腔積液患者住院早期通過檢測血液中的ESR、hs-CRP、IL-6、D-D 水平對評估患者預(yù)后具有重要意義。中性粒細(xì)胞在感染早期參與了殺死結(jié)核分枝桿菌的過程，在結(jié)核病情進(jìn)展及治療有重要意義［21-23］。但本研究結(jié)果顯示2 組基線NEUT%水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與研究對象、樣本量不同有關(guān)。

綜上所述，ESR、IL-6、hs-CRP、D-D是結(jié)核性多漿膜腔積液住院患者發(fā)生預(yù)后不良的危險因素。上述4個危險因素對結(jié)核性多漿膜腔積液住院患者預(yù)后不良的發(fā)生具有一定的預(yù)測價值。本研究存在一定的局限性，樣本僅源于1 家醫(yī)院，樣本量相對較少，并且患者出院后隨訪數(shù)據(jù)難以獲得。今后需要協(xié)同多家醫(yī)院，開展多中心的臨床隊列研究。