季莉莉，許元豐，史紅娟，陳文亞△，劉良卿

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是臨床常見的老年神經(jīng)退行性疾病，是導(dǎo)致患者運(yùn)動(dòng)障礙和生活質(zhì)量嚴(yán)重下降的重要疾病之一。凍結(jié)步態(tài)（freezing of gait，F(xiàn)OG）是PD 的早期和典型癥狀，以間歇性步態(tài)障礙為主要表現(xiàn)，即欲行走時(shí)突然發(fā)生的短暫停止或中斷，在開始走路、即將轉(zhuǎn)向以及在狹窄或充滿障礙物的空間中較為多見［1］。目前關(guān)于PD 患者FOG 發(fā)生率的臨床報(bào)道差異較大，從7%到81%不等［2］。約20%的PD 患者在運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生前即可表現(xiàn)為FOG，晚期PD 患者FOG 則更為普遍，可導(dǎo)致頻繁跌倒，顯著降低患者的獨(dú)立性和生活質(zhì)量［3］。但是，目前FOG 的具體發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，也缺乏針對(duì)性的治療方法?；诖耍狙芯客ㄟ^分析PD 患者FOG 的發(fā)生率和危險(xiǎn)因素，構(gòu)建定量列線圖預(yù)測模型并進(jìn)行驗(yàn)證，旨在為臨床制定有效的治療和管理策略提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2019 年3 月—2022 年3 月江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院確診的208例PD患者的臨床資料，住院期間由經(jīng)驗(yàn)豐富的?？漆t(yī)師根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行FOG診斷，其中98例合并FOG（FOG組），110例未合并FOG（無FOG組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18 歲。（2）符合《中國帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）》［4］。（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）器質(zhì)性損傷或腦源性疾病繼發(fā)的PD。（2）嚴(yán)重神經(jīng)或者精神性疾病、骨關(guān)節(jié)疾病、嚴(yán)重心肺肝腎等功能障礙。（3）不能配合量表評(píng)分。所有患者或監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 FOG 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者的臨床癥狀，尤其是腳“粘在地板上”的典型感覺；醫(yī)生向患者演示FOG征象，患者對(duì)典型FOG 特征進(jìn)行確認(rèn)；結(jié)合世界運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)-統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（MDS-UPDRS）中第2.13 項(xiàng)（“凍結(jié)”）或第3.11 項(xiàng)（“凍結(jié)”）或凍結(jié)步態(tài)問卷（FOGQ）第3 項(xiàng)中建議，評(píng)分≥1 分即為存在FOG［5］。

1.3 資料收集 收集患者性別、年齡、PD 首發(fā)年齡和病程，PD 臨床分型（TD/PIGD），多巴胺藥物治療史，服藥年限和劑量，起始癥狀側(cè)別，不寧腿綜合征和視空間功能障礙發(fā)生情況等臨床信息。通過快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠行為障礙篩查問卷（RBDSQ）和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)估患者的睡眠質(zhì)量；采用簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）評(píng)分、漢密爾頓抑郁量表17 項(xiàng)（HAMD-17）和焦慮量表14 項(xiàng)（HAMA-14）評(píng)估患者的精神狀態(tài)和抑郁、焦慮情況；通過帕金森病預(yù)后量表-認(rèn)知部分（SCOPA-COG）評(píng)分以及改良Hoehn-Yahr（H-Y）分級(jí)評(píng)估患者的認(rèn)知狀態(tài)和疾病嚴(yán)重程度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素Logistic 回歸模型篩選FOG的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；R軟件及相關(guān)程序包繪制列線圖預(yù)測模型，計(jì)算受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評(píng)估模型預(yù)測效能，Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評(píng)估模型擬合優(yōu)度，校準(zhǔn)曲線和臨床決策曲線評(píng)估模型一致性和獲益性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者一般情況比較 FOG 組患者年齡、PD首發(fā)年齡、PD 病程、RBDSQ 評(píng)分、PSQI 評(píng)分、PDQ39評(píng)分、HAMD-17 評(píng)分、HAMA-14 評(píng)分大于無FOG組，視空間功能障礙比例和H-Y 分級(jí)3～5 級(jí)比例高于無FOG 組，而MMSE 評(píng)分低于無FOG 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

Tab.1 Comparison of baseline data and clinical features between the two groups表1 2組基線資料及臨床特征比較

2.2 PD 患者合并FOG 的多因素Logistic 回歸分析 根據(jù)單因素分析結(jié)果及臨床經(jīng)驗(yàn)，選取PD首發(fā)年齡、PD病程、PDQ39評(píng)分、RBDSQ評(píng)分、HAMD-17評(píng)分、HAMA-14 評(píng)分、視空間功能障礙（無=0，有=1）、H-Y分級(jí)（1—2級(jí)=0，3—5級(jí)=1）作為自變量，以是否發(fā)生FOG（無=0，有=1）為因變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，較高的RBDSQ 評(píng)分、PDQ39評(píng)分、H-Y分級(jí)和有視空間功能障礙是PD患者FOG 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.01），見表2。根據(jù)上述指標(biāo)構(gòu)建的列線圖模型見圖1。

Fig.1 Nomogram of FOG圖1 FOG的列線圖

Tab.2 Multifactor Logistic regression analysis of FOG influence factors表2 FOG影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.3 列線圖的驗(yàn)證 列線圖模型預(yù)測FOG 的AUC為0.867（95%CI：0.810～0.935，P＜0.001），提示模型預(yù)測效能較好，見圖2。Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)顯示，模型擬合優(yōu)度較好（χ2=2.635，P=0.642）。校準(zhǔn)曲線顯示模型預(yù)測概率與實(shí)際發(fā)生率有較好的一致性，見圖3。臨床決策曲線顯示模型的獲益性尚可，見圖4。

Fig.2 ROC curve of nomogram for predicting FOG圖2 列線圖預(yù)測FOG的ROC曲線

Fig.3 Calibration curve of nomogram for predicting FOG圖3 列線圖預(yù)測FOG的校準(zhǔn)曲線

Fig.4 Decision curve of nomogram for predicting FOG圖4 列線圖預(yù)測FOG的臨床決策曲線

3 討論

研究表明，高齡、癥狀嚴(yán)重程度、生活質(zhì)量、視空間功能障礙、認(rèn)知功能障礙、情緒障礙與PD 患者發(fā)生FOG密切相關(guān)［6-7］，但是尚未形成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。中樞神經(jīng)功能紊亂是導(dǎo)致FOG的重要機(jī)制，PD患者脊髓上運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)功能紊亂［8］、中腦運(yùn)動(dòng)區(qū)功能障礙［9-10］、大腦輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和運(yùn)動(dòng)前區(qū)的功能障礙［11-12］均可導(dǎo)致FOG。中腦運(yùn)動(dòng)區(qū)負(fù)責(zé)接收來自基底節(jié)和皮質(zhì)神經(jīng)元的信號(hào)，并將其投射到腦橋延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上，以激活和調(diào)節(jié)脊髓神經(jīng)回路來控制姿勢(shì)和步態(tài)。盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)與FOG 的發(fā)生密切相關(guān)，但尚不能確定具體調(diào)控FOG 發(fā)生的機(jī)制，因此無法提供臨床的干預(yù)靶點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，PD 患者FOG 的發(fā)生比例為47.1%（98/208）。PD 持續(xù)時(shí)間較長且嚴(yán)重程度增加的患者更容易發(fā)生FOG，與既往研究［13-14］結(jié)果一致。同時(shí)FOG 患者的PSQI 評(píng)分、HAMD-17 評(píng)分和HAMA-14 評(píng)分升高，提示FOG 患者的睡眠質(zhì)量較差，存在焦慮和抑郁情緒［15］。一項(xiàng)關(guān)于睡眠質(zhì)量與負(fù)面情緒導(dǎo)致FOG 的研究顯示，步態(tài)和情緒之間存在相互作用［16］。此外，PD患者中樞神經(jīng)遞質(zhì)和多巴胺分泌減少也會(huì)導(dǎo)致焦慮和抑郁，這可能與FOG 的發(fā)生有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OG 患者RBDSQ 評(píng)分和PDQ39 評(píng)分較無FOG 組升高?？焖傺矍蜻\(yùn)動(dòng)睡眠行為障礙是PD患者的一個(gè)常見特征，并且提示患者的H-Y 分級(jí)更高和更大的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)［17］。在快速眼動(dòng)睡眠期間，楔形核通過與腳橋核的膽堿能神經(jīng)元聯(lián)系導(dǎo)致肌肉張力喪失，參與FOG 的發(fā)生。視覺運(yùn)動(dòng)通路從視覺皮質(zhì)延伸到運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，通過頂葉皮質(zhì)參與認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)控制，皮質(zhì)投射作用于基底節(jié)核、腦干和脊髓，從而參與步態(tài)調(diào)節(jié)［18］。伴有FOG 的PD患者視覺信息整合嚴(yán)重受損，患者右側(cè)腳橋核與右側(cè)視覺相關(guān)顳葉皮質(zhì)（如顳下回和顳中回）之間的功能連通性明顯減弱，與視覺加工受損有關(guān)［19］。這些結(jié)果可以解釋視空間功能障礙是FOG的預(yù)測因子。

本研究結(jié)果顯示，較高的H-Y 分級(jí)是PD 患者發(fā)生FOG的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Meta分析顯示，H-Y分級(jí)和持續(xù)時(shí)間與FOG 的發(fā)生和嚴(yán)重程度有關(guān)［20］。PD 患者腳橋核與其他運(yùn)動(dòng)區(qū)域的連接存在明顯的不對(duì)稱性，尤其是右額葉皮質(zhì)，H-Y分級(jí)增加者更加明顯［21］。PD患者還表現(xiàn)出腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的廣泛損傷，包括運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)投射通路中的白質(zhì)束［22］?；坠?jié)的γ-氨基丁酸輸出異常增加，導(dǎo)致黑質(zhì)對(duì)中腦運(yùn)動(dòng)區(qū)的過度抑制，可能造成肌肉僵硬和步態(tài)障礙。功能成像研究發(fā)現(xiàn)，PD 合并FOG 患者紋狀體連接增加，額葉-頂葉網(wǎng)絡(luò)缺乏對(duì)杏仁核的自上而下控制，導(dǎo)致認(rèn)知功能明顯下降［23］。

本研究利用R 軟件建立列線圖模型，經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證模型的預(yù)測效能、擬合優(yōu)度、一致性和獲益性均較好。列線圖可以將復(fù)雜的回歸方程可視化，簡單直觀，可以提供預(yù)防分層，為早期治療提供重要信息。本研究也有一定局限性，如樣本量有限、單中心回顧性病例分析，可能導(dǎo)致選擇偏倚，影響結(jié)果的穩(wěn)定性；可能存在其他未能識(shí)別的影響因素，如FOG 的“開”或“關(guān)”狀態(tài)、抗PD藥物劑量等。

綜上所述，PD 患者有較高的FOG 發(fā)生率，RBDSQ 評(píng)分、PDQ39 評(píng)分、H-Y 分級(jí)和有視空間功能障礙是其獨(dú)立影響因素；本研究構(gòu)建的列線圖模型預(yù)測FOG的效能、擬合優(yōu)度、一致性均較好，適合臨床推廣來輔助診斷FOG。