吳思佳,魯廣先,陳芳,段露芬,陸件,莊智偉,石璐,許洪濤,吳超超,周琴,唐蓮

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院蘇州市立醫(yī)院藥劑科,蘇州 215002;2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院蘇州市立醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,蘇州 215002;3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院蘇州市立醫(yī)院急診監(jiān)護(hù)室,蘇州 215002;4.杭州佰辰醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司,杭州 310012)

美羅培南在多重耐藥感染、需氧菌與厭氧菌混合感染、重癥感染及免疫缺陷患者感染等抗菌治療中應(yīng)用廣泛。對(duì)于重癥感染和多重耐藥菌感染推薦美羅培南的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(pharmacokinetic/pharmacodynamic,PK/PD)靶值達(dá)到游離藥物濃度>最小抑菌濃度的時(shí)間(time of free drug concentration>minimum inhibitory concentration,fT>MIC)占整個(gè)用藥時(shí)間的100%,甚至%fT>4～5倍MIC,療效越好[1-2]。

連續(xù)性腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy,CRRT)對(duì)藥物的代謝和清除有顯著影響[3]。目前有研究表明,亞洲人群平均體質(zhì)量較其他人群低,推薦CRRT患者使用美羅培南750 mg、q8h[4]。筆者未見國內(nèi)關(guān)于使用美羅培南行CRRT和非CRRT對(duì)比的臨床研究,本文比較CRRT患者和非CRRT患者美羅培南用藥劑量、血藥谷濃度水平及臨床療效,探討CRRT不同超濾率對(duì)美羅培南血藥濃度的影響,以期為CRRT患者給藥方案提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究資料 收集2019年1月—2021年6月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院蘇州市立醫(yī)院使用美羅培南[商品名:美平,規(guī)格:0.5 g,住友制藥(蘇州)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字H20100202]進(jìn)行抗感染治療并測(cè)定了穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度的腎功能不全患者。記錄:①患者一般情況;②感染部位、病原學(xué)、藥敏試驗(yàn)結(jié)果等;③美羅培南用藥療程、劑量、輸注時(shí)間、谷濃度及藥物相關(guān)不良反應(yīng);④療效、革蘭陰性菌清除率及預(yù)后情況;⑤CRRT參數(shù)。

1.2研究方法

1.2.1入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):①腎功能不全;②年齡≥18歲;③美羅培南靜脈滴注,輸注時(shí)間1 h;④用藥4或5次后測(cè)定美羅培南穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度。根據(jù)慢性腎臟病評(píng)估和管理指南(kidney disease:improving global outcomes,KDIGO)中慢性腎病(chronic kidney disease,CKD)定義標(biāo)準(zhǔn)[5],將肌酐清除率≤60 mL·min-1·(1.73 m2)-1定義為腎功能不全。肌酐清除率=[(140-年齡)×體質(zhì)量(kg)]/[0.818×肌酐(μmol·L-1)],女性按計(jì)算結(jié)果×0.85。排除標(biāo)準(zhǔn):①使用美羅培南≤3 d;②數(shù)據(jù)收集不全、無法評(píng)價(jià)療效和安全性者;③CRRT同時(shí)行體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)或轉(zhuǎn)為間斷腎臟替代治療(renal replacement therapy,RRT)患者。

1.2.2分組與給藥方法 根據(jù)用藥期間是否行CRRT將患者分為非CRRT組和CRRT組。美羅培南初始給藥劑量參考《熱病》(第50版)和《ABX指南》(第2版)[6-7],結(jié)合感染部位及嚴(yán)重程度,給藥劑量0.5 g、q12 h至2 g、q8 h不等,治療中參考血藥谷濃度、臨床療效和安全性及時(shí)調(diào)整劑量。CRRT采用美國Baxter公司的Prisma Flex apparatus(Gambro/Baxter,Lakewood,co)連續(xù)性血液凈化設(shè)備;治療模式為連續(xù)性靜-靜脈血液濾過(continuous veno venous hemofilration,CVVH)。

1.2.3血藥谷濃度測(cè)定 給予美羅培南4或5劑后血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài),在下一劑給藥前30 min取靜脈血標(biāo)本,離心后取上清液置-80 ℃保存。3 d內(nèi)完成血藥濃度測(cè)定。檢驗(yàn)方法參考相關(guān)研究[8],由杭州佰辰醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司進(jìn)行方法學(xué)檢測(cè)。

1.2.4療效分析及不良反應(yīng)情況 臨床療效分為臨床治愈和臨床無效[9];細(xì)菌學(xué)療效分為清除、假定清除、假定未清除、未清除,清除和假定清除合計(jì)為細(xì)菌清除率;不良反應(yīng)分為肯定、很可能、可能;記錄治療結(jié)局(入組28 d后生存率)。

1.2.5CRRT對(duì)清除率的影響 CRRT患者計(jì)算測(cè)定美羅培南谷濃度時(shí)的超濾率(ultrafiltrationrate,UFR),采用線性回歸分析UFR與美羅培南谷濃度相關(guān)性。計(jì)算公式如下:

Qp=BFR×(1-HCT)

UFR=A×(QPre+QPost+QUF)/Wt

Qp:血漿流量(mL·min-1);BFR:血流速(mL·min-1);HCT:紅細(xì)胞壓積;A:稀釋比例;Qpre:前置換液泵流速(mL·h-1);Qpost:后置換液泵流速(mL·h-1);QUF:脫水量(mL·h-1);Wt:用藥前體質(zhì)量(kg)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS Statistics 22.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料若符合正態(tài)分布,采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);若不符合正態(tài)分布,采用獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)。多組間比較采用方差分析,計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。兩個(gè)連續(xù)變量相關(guān)性采用線性回歸分析。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床資料 納入74例,其中 CRRT組21例,非CRRT組53例。與非CRRT組比較,CRRT組用藥前肌酐基線水平更高(P<0.01),經(jīng)CRRT治療后測(cè)定美羅培南谷濃度時(shí)的肌酐和美羅培南停藥時(shí)的肌酐水平均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2感染部位及病原學(xué)檢查結(jié)果 兩組患者均以肺部感染為主。CRRT組感染性休克和膿毒血癥發(fā)生率高于非CRRT組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組分別有19例和40例檢出革蘭陰性菌,以銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌居多。藥敏報(bào)告中多見對(duì)美羅培南耐藥菌株。兩組標(biāo)本來源和病原菌檢查差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表2。

2.3美羅培南血藥谷濃度分布 CRRT組平均血藥谷濃度顯著高于非CRRT組[(22.50±8.38)mg·L-1vs.(15.19±10.34)mg·L-1,P<0.01]。部分患者在后續(xù)進(jìn)行日劑量調(diào)整,CRRT組日劑量增加5例,日劑量減少7例;非CRRT組日劑量增加11例,日劑量減少6例。兩組患者測(cè)定血藥谷濃度時(shí)給藥方案均為1 g、q8 h例次最多,分別占38.46%和59.02%。CRRT組在相同給藥劑量1 g、q8 h下測(cè)定的血藥谷濃度顯著高于非CRRT組(P<0.05)。兩組患者美羅培南血藥谷濃度分布見圖1。

2.4療效分析及安全性評(píng)價(jià) 非CRRT組臨床有效率高于CRRT組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CRRT組革蘭陰性菌41株,其中清除17株,假定清除5株;非CRRT組革蘭陰性菌79株,其中清除34株,假定清除12株;兩組細(xì)菌清除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表3。非CRRT組發(fā)生不良反應(yīng)4例,其中腎功能損害加重3例,腹瀉1例,可能與美羅培南相關(guān)。

表1 兩組患者一般資料

表2 兩組患者感染部位及病原學(xué)檢查結(jié)果

A.全部給藥方式;B.1 g、q8 h給藥時(shí);①與非CRRT組比較,P<0.05。

表3 兩組患者臨床療效及安全性評(píng)價(jià)

根據(jù)美羅培南PK/PD靶值血藥谷濃度水平與MIC比值,將病原菌納入100%fT>MIC組(113菌株數(shù))和100%fT4MIC組(60菌株數(shù))和100%fT<4MIC組(60菌株數(shù)),結(jié)果顯示100%fT>4MIC組革蘭陰性菌清除率顯著高于100%fT<4MIC組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見圖2。

①與100%fT>4MIC組比較,χ2=19.548,P<0.01。

2.5CRRT美羅培南超濾率 CRRT組21例患者均采用CVVH模式,血藥谷濃度(22.50±8.38) mg·L-1,超濾率(37.56±5.59) mL·kg-1·h-1。對(duì)兩者進(jìn)行線性回歸分析,結(jié)果顯示r=-0.454,P=0.044。見圖3。

圖3 CRRT超濾率與血美羅培南谷濃度線性回歸分析

3 討論

3.1CRRT患者美羅培南清除水平 CRRT清除藥物效率遠(yuǎn)不及腎臟。張紅等[10]發(fā)現(xiàn)美羅培南在腎功能正常時(shí)清除率為14.90～19.70 L·h-1,而CRRT清除率為3.12～8.64 L·h-1。BILGRAMI等[11]研究發(fā)現(xiàn),CRRT美羅培南清除率為5.3～6.2 L·h-1,同樣低于腎功能正常時(shí),國內(nèi)外其他研究結(jié)果類似。本研究結(jié)果顯示,CRRT組平均血藥谷濃度高于非CRRT組,說明行CRRT并不能達(dá)到預(yù)期藥物清除水平。建議臨床對(duì)CRRT患者適當(dāng)降低美羅培南給藥劑量,根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行個(gè)體化給藥。

3.2CRRT患者臨床療效分析 針對(duì)合并感染性休克或膿毒血癥等危重癥情況,行CRRT能有效降低病死率[12-13],但常因其病情復(fù)雜多變、感染較重、治療不及時(shí)等,往往比單純腎功能不全患者更難獲得良好預(yù)后。以上在本研究中也有所體現(xiàn),CRRT組存在感染性休克或膿毒血癥的占比較非CRRT組多,而臨床有效率和28 d生存率均不及非CRRT組。

3.3美羅培南血藥谷濃度與MIC比值分析 針對(duì)泛耐藥菌感染,美羅培南%fT>4～5倍MIC,療效越好[1-2]。本研究結(jié)果顯示100%fT>4MIC組革蘭陰性菌清除率顯著高于100%fT<4MIC組(P<0.01)。說明在臨床使用美羅培南治療泛耐藥菌感染時(shí),增加美羅培南給藥頻次和延長滴注時(shí)間,將血藥谷濃度控制在4倍MIC以上,會(huì)得到更好的革蘭陰性菌清除療效。

3.4血藥谷濃度與超濾率的線性回歸分析 本研究選定模式為CVVH,且使用同類型濾過膜的病例,以減少對(duì)藥物清除的影響。目前筆者還未見有報(bào)道CRRT不同超濾率對(duì)美羅培南清除率是否有影響。本研究結(jié)果顯示,血藥谷濃度與超濾率具有中等程度負(fù)相關(guān)。CRRT超濾率越高,對(duì)美羅培南清除率越高,而血藥谷濃度越低。因此美羅培南在CRRT患者中的個(gè)體化給藥方案可參考CRRT超濾率。

本研究不足之處在于,感染較重患者往往采用聯(lián)合給藥治療方式,而此次未考慮合并用抗菌藥物帶來的影響;此外,CRRT組納入的樣本量過少,兩組樣本量差異較大,藥物清除率還受藥物特性和患者病理生理狀態(tài)影響,還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以更準(zhǔn)確地評(píng)估超濾率與美羅培南血藥谷濃度的相關(guān)性。

腎功能不全患者行CRRT時(shí)美羅培南給藥劑量小,但谷濃度更高,對(duì)美羅培南清除較非CRRT少。CRRT超濾率與美羅培南血藥谷濃度具有一定相關(guān)性,可以參考超濾率進(jìn)行個(gè)體化給藥,并根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)情況調(diào)整劑量。對(duì)于泛耐藥病原菌,建議美羅培南增加給藥頻次或延長靜脈滴注時(shí)間,使其血藥濃度谷濃度>4MIC可獲得更好的革蘭陰性菌清除效果。