王曉劍,張志琪,徐菀佚,徐燁,劉冉佳,崔向麗

(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院藥學部,北京 100050)

門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)是肝硬化較常見的并發(fā)癥,發(fā)生率5%～20%[1-2]。其發(fā)生機制主要與肝內血管阻力增加、門脈血流速度降低、肝臟產生的促凝和抗凝蛋白相對失衡有關。目前研究表明,抗凝治療可以增加PVT再通率,而不增加出血風險[3-4]。美國胃腸病學會(American College of Gastroenterology,ACG)臨床指南[5]建議對準備進行肝移植、急性PVT、伴有腸系膜靜脈血栓形成、遺傳性血栓形成、存在血栓進展的肝硬化PVT患者進行抗凝治療。但各指南對于肝硬化PVT患者應選擇的抗凝藥物種類推薦不一致,ACG臨床指南推薦一旦決定開始抗凝,建議使用普通肝素或低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH),而美國胃腸病協(xié)會(American Gastroenterological Association,AGA)則認為肝素類藥物在使用過程中會因肝源性抗凝血酶III水平降低而復雜化,維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists,VKA)可能因為肝硬化患者國際標準化比值(INR)基線升高造成抗凝效果不確定,而直接口服抗凝藥(direct oral anticoagulants,DOACs)在理論上具有優(yōu)勢,不受凝血因子水平的影響[6]。

目前比較不同抗凝藥物如VKA、肝素類和DOACs安全性與有效性的研究筆者較少見到。此外,ACG臨床指南推薦抗凝治療時長至少需要6個月,《中國肝硬化門靜脈血栓管理專家共識》[7]推薦對于抗凝治療6個月后PVT無明顯改善的患者,可嘗試持續(xù)抗凝治療至12個月,因此面對長期治療,經濟性也是選擇抗凝藥物的重要考慮因素。本研究通過成本-效果分析,以期從安全性、有效性、經濟性角度為肝硬化PVT患者選擇抗凝藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對象 首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院2015年1月—2022年6月收治的肝硬化PVT患者。排除標準:年齡<18歲;診斷為門靜脈癌栓形成;僅有脾靜脈血栓、腸系膜靜脈血栓等內臟靜脈血栓而未累及門靜脈;接受過介入溶栓、取栓、肝移植術中取栓、TIPs或溶栓藥物治療方案;血小板計數(shù)低于10×109·L-1;肌酐清除率≤30 mL·min-1;原發(fā)性血栓形成傾向;布加綜合征;嚴重心肺疾病;妊娠期或哺乳期婦女。

1.2研究角度與研究時限 從醫(yī)療機構角度,僅考慮在醫(yī)療機構承擔的直接醫(yī)療成本。ACG指南[5]推薦抗凝治療時長為6個月,因此研究時限為6個月。

1.3干預措施 回顧性分析首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院肝硬化PVT患者抗凝藥物的使用情況,共有27例PVT患者接受抗凝治療,且在6個月治療期間均未更換治療藥物。其中6例患者使用華法林,INR控制在1.5～2.5,維持劑量3～4.5 mg、qd。3例患者使用LMWH,均為那屈肝素4100 U、qd。17例患者使用利伐沙班,其中14例為10 mg、qd,3例為20 mg、qd;1例患者使用甲磺酸艾多沙班,30 mg、qd。設50例未使用抗凝藥物的患者為對照組。

1.4模型的選擇 本研究時限較短,選用決策樹模型進行分析[8]。基于決策樹模型,結合已有的臨床文獻資料,對抗凝藥物治療肝硬化PVT進行成本-效果分析。

1.5決策樹模型設定

1.5.1模型結構 基于疾病特征,將抗凝的結局分為PVT再通和PVT未再通?？鼓涣挤磻譃榇蟪鲅?、小出血,以及未出血。由于小出血無需額外治療,故將不良反應種類分為大出血和非大出血(圖1)。

圖1 抗凝治療肝硬化PVT決策樹模型結構

1.5.2健康產出 由于肝硬化PVT的治療周期不足1年,因此不宜使用質量調整生命年(quality-adjusted life years,QALY)作為健康產出,直接選用抗凝治療PVT的成功率作為健康產出。發(fā)生PVT再通(包括完全再通和部分再通)且未出現(xiàn)大出血的患者被定義為PVT治療成功。根據ZHANG等[9]的Meta分析,華法林組患者PVT再通率53.8%,大出血發(fā)生率9.8%;LMWH組患者PVT再通率63.6%,大出血發(fā)生率8.4%;DOACs組患者PVT再通率69.7%,大出血發(fā)生率3.1%;非抗凝組患者PVT再通率9.0%,大出血發(fā)生率10.9%。

1.5.3成本的確定 直接醫(yī)療成本包括使用抗凝藥物成本、隨訪復查PVT成本、監(jiān)測INR成本以及治療大出血成本。抗凝藥物成本根據我院患者使用不同廠家抗凝藥物以及不同用法用量實際比例進行計算,使用華法林進行抗凝患者假設每月測INR值1次,監(jiān)測INR成本包括掛號費和檢驗費。假設隨訪期間復查2次PVT情況,并按照接受B超、磁共振成像、CT檢查患者比例進行計算。治療大出血流程參考美國心臟病學會、中國研究型醫(yī)院學會出血專業(yè)委員會等指南與專家共識[10-13],成本主要包括發(fā)生大出血后藥品費用、住院費用、檢查費用、檢驗費用和手術費用(表1)。以上各項費用以2022年6月北京市物價為標準統(tǒng)計實際價格。

1.5.4貼現(xiàn)和意愿支付值 本研究考慮6個月的成本,并未超過1年,因此無需對成本進行貼現(xiàn)[8]。由于本研究是短期研究,意愿支付閾值(willingness-to-pay,WTP)通過問卷調研我院患者及家屬的支付意愿取平均值獲得,為14 590.90元。

1.5.5成本-效果分析 模擬比較不同方案的總成本差異,以及治療PVT成功率的差異,計算每使1例患者發(fā)生PVT再通所需的增量花費并計算增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER)。若 ICERWTP,則對照方案相對于干預方案更加經濟[14]。

1.5.6敏感性分析 對基礎分析的結果進行單因素敏感性分析并繪制旋風圖;使用二階蒙特卡洛模擬進行概率敏感性分析,并繪制增量成本-效果散點圖和成本-效果可接受曲線(cost-effectiveness acceptability curve,CEAC)[8]。基礎分析和敏感性分析均通過TreeAge Pro 2021版軟件進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1成本-效果分析 基礎分析顯示,與非抗凝組比較,各抗凝藥物治療方案均有較高的增量成本及治療成功率。當WTP閾值為14 590.90元時,華法林和DOACs較非抗凝有經濟學優(yōu)勢,而LMWH不具備藥物經濟學優(yōu)勢(表2)。與華法林比較,DOACs的ICER值為5644.42元,因此,在此支付閾值下,DOACs方案較華法林方案更加經濟。

2.2單因素敏感性分析 以PVT再通率參數(shù)的10%作為上下限值的變化區(qū)間,住院時間范圍以5～14 d為變化區(qū)間,抗凝藥物每日成本以不同廠家藥品、不同用法用量所產生的成本為變化區(qū)間,其他各參數(shù)值20%作為上下限值變化區(qū)間,進行單因素敏感性分析。

表1 決策樹模型中的成本參數(shù)

結果顯示,DOACs每日成本對華法林和DOACs的經濟性分析結果影響較大,當DOACs每日成本>21.033元時,華法林較DOACs更具有經濟性(圖2)。LMWH方案的每日成本和抗凝治療天數(shù)對LMWH的經濟性分析影響較大,當LMWH每日成本<41.66元,抗凝治療時間<149.8 d時,LMWH方案較非抗凝更具有經濟性(圖3)。其他參數(shù)在區(qū)間范圍內變化時均未達到WTP閾值,結果較穩(wěn)健。

圖2 DOACs vs.華法林單因素敏感性分析颶風圖

圖3 LMWH vs.非抗凝單因素敏感性分析颶風圖

2.3概率敏感性分析 根據各不確定性因素的參數(shù)進行蒙特卡洛模擬,模型模擬1000次;4種方案PVT再通率、大出血事件發(fā)生率等均服從Beta分布,而藥品費用、大出血治療和檢查費用等均服從Gamma分布。增量成本-效果散點圖顯示,基礎分析結果較穩(wěn)健,以圖4為例,1000次模擬所得的ICER值大多數(shù)位于WTP閾值下方,即DOACs更為經濟,表明基礎分析結果較穩(wěn)健。成本-效果可接受曲線(圖5)表明,當0≤WTP<1 459.09元時,不使用抗凝藥物的非抗凝組更加經濟;1 459.09≤WTP<4 377.27元時,華法林方案更具有經濟性;WTP≥4 377.27元時,DOACs方案更具有經濟性。WTP為14 590.90元時,DOACs具有經濟性的概率為53.7%,華法林為37.0%,LMWH為5.3%,非抗凝為4.0%。

圖4 DOACs vs.華法林概率敏感性分析散點圖

圖5 成本-效果可接受曲線

3 討論

肝硬化PVT的抗凝藥物治療方案缺少藥物經濟學數(shù)據,導致臨床醫(yī)生在藥物選擇方面存在困難。本研究探討抗凝藥物治療肝硬化PVT成本-效果的藥物經濟學評價。

本研究通過調查真實世界中患者使用的抗凝藥物方案和意愿支付閾值,為藥物經濟學研究提供了數(shù)據。從醫(yī)療機構角度通過成本-效果分析結果表明,在WTP為14 590.90元情況下,我院現(xiàn)有DOACs品種的治療方案更具有成本效果。但此研究結果受到我院肝硬化PVT患者數(shù)量和抗凝藥物品種的限制。目前有關抗凝藥物治療肝硬化PVT的回顧性研究,樣本量較小是普遍存在的問題,樣本量最小的研究包括11例患者[14-15],樣本量最大的多中心和長期隨訪研究包括214例患者[3],而本研究利用我院肝病中心的?？铺厣?僅單中心研究就包括了患者77例,數(shù)據具有一定代表性。我院抗凝藥物品種以及患者使用的抗凝藥物方案不能全面覆蓋所有抗凝藥物,因此筆者對結果進行敏感性分析,當藥品價格和療效在一定范圍內波動時,結果仍成立。

單因素敏感性分析結果顯示,抗凝藥物日費用對成本效果分析的影響最大,當DOACs日成本>21.03元時,華法林比DOACs更加經濟。我院DOACs品種為進口和國產兩種利伐沙班以及甲磺酸艾多沙班。當使用進口利伐沙班片20 mg、qd治療劑量時,日花費為38.64元,DOACs不具有成本效果。而當選用進口利伐沙班10 mg、qd或國產利伐沙班10 mg、qd,20 mg、qd或甲磺酸艾多沙班30 mg、qd治療劑量時,DOACs抗凝治療方案都是更加經濟的選擇。華法林價格低,每日用藥成本很低,但由于使用過程中需要對INR值進行監(jiān)測[16],僅考慮到直接醫(yī)療成本就已經得出華法林不具有成本-效果的結論。而在INR監(jiān)測過程中消耗的直接非醫(yī)療成本如交通費,以及間接成本如誤工費等,更是在無形中增加了使用華法林的負擔。LMWH由于價格過高而失去了經濟學優(yōu)勢,而且需要皮下注射給藥,依從性可能較華法林和DOACs低。我院患者使用的最多的是DOACs治療方案,藥物選擇較合理,同時也印證了本研究WTP選擇的準確性。概率敏感性分析的結果也驗證了本研究結果的穩(wěn)健性。

本研究的WTP閾值根據問卷調查獲得,基礎研究中取平均數(shù)進行分析,當取中位數(shù)進行分析時,WTP閾值為2萬元,此時DOACs仍較華法林更具有經濟性,但隨著WTP閾值的升高,LMWH逐漸較非抗凝方案更加經濟。在不同WTP閾值下,具有經濟性的概率不同。臨床實踐中可以將患者的經濟狀況作為選擇抗凝治療藥物的參考條件之一,并根據患者其他具體情況,從安全性、有效性、經濟性等多個方面為患者選擇更加適宜的給藥方案。

本研究存在一定局限性,選用的效果指標來自Meta分析結果,并且將抗凝藥物方案總體分為3大類進行分析,而在實際臨床治療過程中,抗凝藥物選擇尤其是DOACs種類和方案更加復雜和多樣。但是目前針對不同DOACs方案的研究較少,說明書以及指南[7]認為DOACs用于肝功能Child-Pugh評分B、C級的患者時,安全性需進一步評估。歐洲心律協(xié)會2021版指南新增了肝病患者使用DOACs的證據,認為對于不同程度的肝病患者,使用NOACs可能降低出血發(fā)生率和總死亡率,且未觀察到達比加群和Xa抑制劑導致肝毒性增加的信號[17]。未來還需要更多關于不同抗凝藥物方案治療肝硬化PVT安全性有效性的研究,以便為藥物經濟學評價提供數(shù)據。