徐俊,蔡榮,楊美成,陳蕾

(1.上海市食品藥品包裝材料測(cè)試所,上海 201203;2.國(guó)家藥典委員會(huì),北京 100061)

隨著醫(yī)藥科技的發(fā)展,制藥企業(yè)對(duì)藥包材的個(gè)性化需求快速發(fā)展。藥包材從單一材質(zhì)擴(kuò)展至復(fù)合材料,從簡(jiǎn)單容器發(fā)展為復(fù)雜給藥系統(tǒng),從提供基本防護(hù)強(qiáng)化至全面適用。與此同時(shí),藥包材與藥品研發(fā)的快速發(fā)展,使得藥包材與制劑的相互作用變得更為復(fù)雜。因此如何對(duì)藥包材進(jìn)行有效的質(zhì)量控制,滿足相關(guān)法規(guī)要求,也就成為藥品質(zhì)量管理相關(guān)方必須考慮的重要問(wèn)題。標(biāo)準(zhǔn)化作為質(zhì)量管理的有效手段之一,同樣適用于作為藥品重要組成部分的藥包材產(chǎn)品。但現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)管理模式與產(chǎn)品個(gè)性化需求之間的矛盾,以及各國(guó)藥包材標(biāo)準(zhǔn)之間不一致的現(xiàn)狀[1],已成為限制藥包材產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要瓶頸。筆者在本文對(duì)《歐洲藥典》包裝標(biāo)準(zhǔn)體系及其進(jìn)展進(jìn)行概述,以期為構(gòu)建我國(guó)藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系[2]、實(shí)現(xiàn)對(duì)藥包材的科學(xué)管理、促進(jìn)藥包材標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展國(guó)際協(xié)調(diào)提供參考。

1 《歐洲藥典》基本情況

《歐洲藥典》制修訂工作在歐洲理事會(huì)的主持下,由歐洲藥典委員會(huì)負(fù)責(zé),并由歐洲理事會(huì)下屬歐洲藥品質(zhì)量管理局(European Directorate for the Quality of Medicines &HealthCare,EDQM)設(shè)置的秘書(shū)處進(jìn)行具體事務(wù)協(xié)調(diào)。目前有20個(gè)專家組和近40個(gè)工作組從事《歐洲藥典》相關(guān)工作,其中第16專家組負(fù)責(zé)塑料材料、塑料容器和密封件相關(guān)通用文件的制、修訂工作,玻璃工作組負(fù)責(zé)玻璃容器相關(guān)通用文件的制、修訂工作[3]。

《歐洲藥典》最新版本為第11版,已收載標(biāo)準(zhǔn)文件約3000份。更新機(jī)制明確為每隔3年出版新版本以及增補(bǔ)本8個(gè),即每年出版增補(bǔ)本3個(gè)?！稓W洲藥典》標(biāo)準(zhǔn)的生效日期,一般是在批準(zhǔn)的1年后,發(fā)布的6個(gè)月后。如果需要在新版本或增補(bǔ)本發(fā)布前提前執(zhí)行,需由歐洲藥品和藥學(xué)服務(wù)委員會(huì)(European Committee on Pharmaceuticals and Pharmaceutical Care,CD-P-PH)通過(guò)決議發(fā)布全文,同時(shí)在EDQM網(wǎng)站公示,并在歐洲藥典論壇在線提供相關(guān)信息。

每個(gè)正文標(biāo)準(zhǔn)文件的標(biāo)題上方均提供附加信息。網(wǎng)絡(luò)版標(biāo)題上方左側(cè)提供印刷版和EDQM知識(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)的鏈接,印刷版標(biāo)題上方左側(cè)為識(shí)別碼,點(diǎn)擊識(shí)別可獲得該文件在EDQM知識(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)信息。標(biāo)題上方右側(cè)一般包含1行或2行字符,上行字符提供該文件生效日期及文件編碼,通用章節(jié)的文件編碼為5位數(shù)字,而包括通則和各論在內(nèi)專論的文件編碼為4位數(shù)字。如果文件曾被修訂,會(huì)增加下行字符對(duì)最近修訂版本號(hào)予以說(shuō)明。

《歐洲藥典制定公約》(Convention on the Elaboration of a European Pharmacopoeia,ETS No.50)明確了《歐洲藥典》在歐洲理事會(huì)簽約國(guó)范圍內(nèi)強(qiáng)制執(zhí)行的法律地位,公約增補(bǔ)議定書(shū)(ETS No.134)對(duì)歐盟及其成員國(guó)在歐洲藥典委員會(huì)的權(quán)利加以明確,《歐盟指令》 2001/83/EC和《歐盟法規(guī)》2019/6維持了《歐洲藥典》相關(guān)專論對(duì)于人用藥和獸藥上市申請(qǐng)?jiān)S可(marketing authorisation,MA)的強(qiáng)制屬性[4]。

《歐洲藥典》的強(qiáng)制屬性并不表明其中所有的標(biāo)準(zhǔn)文件或文件所有內(nèi)容均需強(qiáng)制執(zhí)行?！稓W洲藥典》正文標(biāo)準(zhǔn)文件分為通用章節(jié)和專論,通用章節(jié)包括凡例、分析方法、容器用材料和容器、試劑、通用文件等5個(gè)部分,其中分析方法、容器用材料和容器、通用文件部分的標(biāo)準(zhǔn)文件用于提供信息,而包括通則和各論在內(nèi)的專論標(biāo)準(zhǔn)文件具有強(qiáng)制性。如果提供信息的通用章節(jié)被強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)文件所引用,除非特別說(shuō)明引用目的在于提供信息,相關(guān)通用章節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)文件也同樣具有強(qiáng)制性;如果沒(méi)有被引用,該通用章節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)文件僅起到提供信息的作用,并會(huì)在文件開(kāi)頭特別注明。

2 《歐洲藥典》包裝標(biāo)準(zhǔn)

2.1包裝標(biāo)準(zhǔn)體系結(jié)構(gòu) 《歐洲藥典》的包裝標(biāo)準(zhǔn)均屬于通用章節(jié)文件,因此包裝標(biāo)準(zhǔn)體系采用按章節(jié)劃分的層級(jí)結(jié)構(gòu),收載于通用章節(jié)第3部分容器用材料和容器。目前設(shè)置“3.1容器生產(chǎn)用材料”,“3.2容器”和“3.3人血和血液組分用容器及其生產(chǎn)用材料、輸血裝置及其生產(chǎn)材料、注射器”,分別包含3大類不同性質(zhì)和用途的包裝標(biāo)準(zhǔn),標(biāo)準(zhǔn)文件的編碼與章節(jié)編號(hào)一般存在對(duì)應(yīng)關(guān)系。其中,除“3.2”項(xiàng)容器類標(biāo)準(zhǔn)采用3層級(jí)結(jié)構(gòu)外,“3.1”項(xiàng)和“3.3”項(xiàng)所含標(biāo)準(zhǔn)均采用2層級(jí)結(jié)構(gòu)。同類標(biāo)準(zhǔn)中,上級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求適用于下級(jí)標(biāo)準(zhǔn);而非同類標(biāo)準(zhǔn)以及同類同級(jí)標(biāo)準(zhǔn)之間相互獨(dú)立,但可以通過(guò)引用與其他標(biāo)準(zhǔn)建立關(guān)聯(lián)。具體包裝標(biāo)準(zhǔn)文件見(jiàn)表1。

凡例明確,“3.3”項(xiàng)所涉及的容器和材料不屬于藥品初級(jí)包裝,未被專論引用,因此“3.3”項(xiàng)大部分標(biāo)準(zhǔn)文件用于提供信息;專論項(xiàng)下可能引用容器定義及規(guī)定,劑型通則可能在定義/生產(chǎn)項(xiàng)下要求使用特定容器,部分其他專論可能在儲(chǔ)存項(xiàng)下注明推薦使用的容器類型。制劑通則及劑型相關(guān)通則中均明確,只要適用,制劑用容器應(yīng)符合“3.1”項(xiàng)和“3.2”項(xiàng)相關(guān)章節(jié)的要求,因此“3.1”項(xiàng)和“3.2”項(xiàng)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)具有普遍強(qiáng)制效應(yīng)。

2.2材料章節(jié)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容 考慮到部分添加劑來(lái)源于動(dòng)物,“3.1”項(xiàng)明確對(duì)傳染性海綿狀腦病進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及降低風(fēng)險(xiǎn)的要求。根據(jù)包裝用生產(chǎn)材料的性能及用途,其所涉及材料大致可分為塑料、橡膠和加工助劑。除“3.1.13”項(xiàng)規(guī)定的27種塑料添加劑可能由單一化合物、低聚物或規(guī)定比例混合物組成外,其余材料主體均為高分子聚合物。根據(jù)高分子主鏈的結(jié)構(gòu),可分為碳鏈高分子材料,如聚烯烴(polyolefins,PO)、聚乙烯(polyethylene,PE)、聚丙烯(polypropylene,PP)、聚氯乙烯[poly(vinyl chloride),PVC]、聚乙烯醋酸乙烯酯[poly(ethylene-vinyl acetate),EVA)等;雜鏈高分子材料,如聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate,PET);元素有機(jī)高分子材料,如硅油、硅橡膠等。塑料添加劑僅設(shè)置定義、通用要求及允許添加劑列表,其他特定材料標(biāo)準(zhǔn)一般包括定義、生產(chǎn)、性狀、鑒別、檢查及附加檢查等內(nèi)容,EVA和PVC還需進(jìn)行聚合物含量測(cè)試,而無(wú)添加劑PE、硅油、硅橡膠彈性體等材料未對(duì)生產(chǎn)進(jìn)行說(shuō)明和要求。

表1 《歐洲藥典》通用章節(jié)第3部分標(biāo)準(zhǔn)文件

2.2.1材料概述 特定材料標(biāo)準(zhǔn)的定義項(xiàng)下規(guī)定了不同材料的用途及其組成,對(duì)于部分塑料材料規(guī)定了聚合物的單體種類和比例范圍,而硅油則規(guī)定聚合度和動(dòng)力粘度范圍。生產(chǎn)項(xiàng)下對(duì)材料生產(chǎn)商提出強(qiáng)制要求,塑料材料均規(guī)定允許添加劑的清單及其使用限度;明確部分材料需進(jìn)行工藝驗(yàn)證以確保相關(guān)殘留單體或雜質(zhì)能滿足限度要求,規(guī)定PVC中氯乙烯單體殘留均不得過(guò)1×10-6g·g-1,PET中殘留乙醛不得過(guò)10×10-6g·g-1;需證明每個(gè)生產(chǎn)批的組分及比例滿足典型樣品要求,從而保證不同批次樣品間的質(zhì)量穩(wěn)定。性狀項(xiàng)下給出起到提示作用的陳述,包括外觀、溶解情況、軟化溫度和(或)燃燒情況等,PE還對(duì)相對(duì)密度范圍進(jìn)行說(shuō)明。

2.2.2材料鑒別 對(duì)于塑料的鑒別,測(cè)試對(duì)象包括高分子聚合物、塑料添加劑和二氧化鈦。高分子聚合物一般經(jīng)溶解成膜后采用紅外光譜法進(jìn)行鑒別,而PO、PE、PP和EVA可采用衰減全反射法(attenuated total reflection,ATR)直接測(cè)試,PET還需對(duì)堿降解后的紫外光譜進(jìn)行比較。對(duì)于添加劑的鑒別,PO、PE、PP及靜脈輸液容器用PVC規(guī)定按塑料添加劑項(xiàng)下要求進(jìn)行測(cè)試。如果相關(guān)材料含有用作遮光劑的二氧化鈦,需通過(guò)特征顯色反應(yīng)進(jìn)行鑒別。對(duì)于硅油和硅橡膠彈性體的鑒別,測(cè)試項(xiàng)目包括高分子聚合物的紅外光譜、降解產(chǎn)物硅烷的顯色反應(yīng)和熾灼產(chǎn)物硅酸鹽的化學(xué)鑒別,硅油還需符合動(dòng)力粘度項(xiàng)下的要求。

2.2.3材料性能檢查 由于材料性能主要取決于材料組成,并且材料中的添加劑、雜質(zhì)、反應(yīng)產(chǎn)物或降解產(chǎn)物可能遷移進(jìn)入藥品,因此除硅油需進(jìn)行針對(duì)物理性能的粘度項(xiàng)目外,其余檢查均針對(duì)材料的化學(xué)性能。塑料相關(guān)檢查所涉及的測(cè)試對(duì)象大致可以分為4類,水溶出物、可提取元素、添加劑和聚合物,硅油、硅橡膠彈性體及部分塑料還涉及針對(duì)雜質(zhì)的檢查。

所有塑料均規(guī)定進(jìn)行水溶出物的相關(guān)檢查,一般包括溶液外觀、酸堿度、紫外吸光度、還原性物質(zhì)等項(xiàng)目,而靜脈輸液容器用PVC增加了不揮發(fā)物的檢查要求。除EVA和靜脈輸液容器用PVC外,其他材料需進(jìn)行可提取元素的檢查,不同材料涉及的可提取元素種類有所不同。對(duì)于塑料添加劑,根據(jù)各特定材料標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)項(xiàng)下允許添加劑的種類及限度進(jìn)行相應(yīng)檢查。由于塑料還使用除標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的塑料添加劑外的其他添加劑,也可能存在雜質(zhì)、反應(yīng)產(chǎn)物和降解產(chǎn)物,因此相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定進(jìn)行相應(yīng)檢查,可能涉及灰分、芳香伯胺、金屬元素、二氧六環(huán)溶出物等。PVC和PET還需根據(jù)生產(chǎn)項(xiàng)下要求分別進(jìn)行氯乙烯單體和乙醛殘留量檢查。對(duì)于無(wú)添加劑PE,需采用薄層色譜法證明無(wú)相關(guān)添加劑。

對(duì)于硅油,涉及的檢查包括粘度,以及針對(duì)雜質(zhì)的酸度、礦物油、含苯化合物、重金屬和可揮發(fā)物等化學(xué)性能檢查。對(duì)于硅橡膠彈性體,涉及的檢查包括針對(duì)水溶出物的溶液外觀、酸堿度、還原性物質(zhì),針對(duì)雜質(zhì)的礦物油、含苯化合物、正己烷可溶物、重金屬和可揮發(fā)物,以及針對(duì)殘留硫化劑的過(guò)氧化物或鉑試驗(yàn)項(xiàng)目。

2.3容器章節(jié)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容 “3.2” 項(xiàng)對(duì)藥用容器的定義、作用、分類及基本要求進(jìn)行概述,明確密封件是容器的一部分,并說(shuō)明容器設(shè)計(jì)需滿足功能性、保護(hù)性和相容性相關(guān)要求。根據(jù)藥用容器的主體材料及用途,“3.2” 項(xiàng)包含玻璃容器、塑料容器和密封件、橡膠密封件等3類容器標(biāo)準(zhǔn)。

2.3.1藥用玻璃容器 “3.2.1” 項(xiàng)主要內(nèi)容包括概述、生產(chǎn)、檢查和附錄。在概述部分對(duì)藥用玻璃容器的定義及玻璃材質(zhì)的分類及其性質(zhì)進(jìn)行說(shuō)明,對(duì)玻璃容器的選用提出建議,包括相容性、安全性和功能性要求,并明確藥品生產(chǎn)方有責(zé)任確保選用容器的適用性。藥用玻璃容器的分類及相關(guān)要求見(jiàn)表2。

在生產(chǎn)項(xiàng)下主要就玻璃脫片的形成機(jī)制、影響因素和評(píng)價(jià)依據(jù)進(jìn)行說(shuō)明,推薦玻璃容器使用方需根據(jù)劑型、制劑性質(zhì)和玻璃質(zhì)量具體情況進(jìn)行相容性評(píng)價(jià),并明確加速降解實(shí)驗(yàn)和穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)用于相容性評(píng)估的要求。

在檢查項(xiàng)下規(guī)定了耐水性、砷、有色玻璃容器的透光率項(xiàng)目,并通過(guò)附錄提供火焰光度法作為內(nèi)表面耐水性測(cè)試的可選方法,但明確滴定法作為藥典標(biāo)準(zhǔn)方法。耐水性測(cè)試作為玻璃分級(jí)和耐水性質(zhì)量控制的重要依據(jù),為減少相關(guān)操作偏差對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響,標(biāo)準(zhǔn)對(duì)供試液的制備過(guò)程進(jìn)行非常詳細(xì)的規(guī)定。

2.3.2藥用塑料容器及密封件 “3.2.2” 項(xiàng)主要就藥用塑料容器的定義、生產(chǎn)和選用進(jìn)行闡述。除材料相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的允許添加劑外,其他添加劑經(jīng)藥品審批機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)方可以使用,但明確抗靜電劑和脫模劑批準(zhǔn)后只能用于口服和外用制劑用容器。生產(chǎn)方必須確保大批量生產(chǎn)的容器在各個(gè)方面類似于典型樣品,避免其他塑料或組分的污染,配方工藝應(yīng)保持穩(wěn)定,不使用廢料,但材料性質(zhì)和組分比例明確的邊角料經(jīng)合理驗(yàn)證后可回收使用。

表2 《歐洲藥典》藥用玻璃容器分類及要求

選用塑料容器時(shí),需考慮塑料容器生產(chǎn)全過(guò)程配方,包括容器成型工藝加入的組分,以便于評(píng)價(jià)潛在危害,從而確定塑料容器適用性。對(duì)相容性要求和考察內(nèi)容提出建議,包括確認(rèn)物理特性未發(fā)生改變、對(duì)透過(guò)相關(guān)的增重和失重進(jìn)行評(píng)價(jià)、pH值變化、光誘導(dǎo)變化的研究、化學(xué)實(shí)驗(yàn)和適合的生物實(shí)驗(yàn)。標(biāo)準(zhǔn)明確,只有滿足相容性要求時(shí),藥典收載的塑料才被認(rèn)為適用于其注明的特定用途。

“3.2.2.1”項(xiàng)內(nèi)容包括定義和檢查。在定義項(xiàng)下明確,水基輸液用塑料容器最常用的聚合物包括PE、PP和PVC,其規(guī)范應(yīng)結(jié)合“3.2.2”項(xiàng)的相關(guān)要求加以考慮,但不一定適用于乳劑。根據(jù)臨床使用需求對(duì)塑料容器的設(shè)計(jì)進(jìn)行說(shuō)明,并從藥品生產(chǎn)、儲(chǔ)運(yùn)和使用需求的角度明確相關(guān)要求,包括耐滅菌、密封完整性、耐冷凍、透明度等。由于塑料容器由材料加熱成型制得,基本性能主要取決于材料,但加工過(guò)程中可能使用加工助劑,因此化學(xué)性能檢查僅涉及總體評(píng)價(jià)項(xiàng)目,包括溶液外觀、酸堿度、紫外吸光度、還原性物質(zhì)等。為便于對(duì)制劑外觀性狀的考察,針對(duì)容器使用性能設(shè)置了透明度項(xiàng)目。

2.3.3橡膠密封件 “3.2.9” 項(xiàng)包括定義及范圍、性狀、鑒別、檢查、功能性試驗(yàn)等內(nèi)容。定義及范圍項(xiàng)下對(duì)橡膠密封件的定義和適用范圍進(jìn)行明確,對(duì)生產(chǎn)和分類進(jìn)行說(shuō)明,對(duì)選擇和使用提出要求。標(biāo)準(zhǔn)涉及注射劑瓶用膠塞、卡式瓶用密封墊片和活塞、注射器用錐頭和針頭護(hù)帽以及活塞等,適用于單一材質(zhì)橡膠密封件、具膜密封件和雙層密封墊片,也適用于經(jīng)硅化的橡膠密封件。密封件生產(chǎn)可使用合成橡膠,禁止使用可能導(dǎo)致過(guò)敏的天然乳膠,但可以使用天然干橡膠。從滿足應(yīng)用需求角度,將橡膠密封件分為2個(gè)類型。Ⅰ型為優(yōu)選,能滿足最嚴(yán)格的要求;Ⅱ型具有適于特定用途(多劑量容器用)的機(jī)械性能,但由于其化學(xué)組成,無(wú)法滿足Ⅰ型規(guī)定的更嚴(yán)格要求。選擇的橡膠密封件需滿足相容性要求,能與制劑在整個(gè)貨架期內(nèi)保持相容;使用的密封件保持組分穩(wěn)定,如發(fā)生組分變更,建議根據(jù)變更的性質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

在鑒別項(xiàng)下明確與典型樣品比較紅外光譜是密封件鑒別的基礎(chǔ)技術(shù),一般采用ATR法直接對(duì)每層橡膠材料及膜材進(jìn)行測(cè)試,必要時(shí)可對(duì)橡膠裂解物進(jìn)行測(cè)試;還可以采用總灰分和相對(duì)密度進(jìn)行補(bǔ)充鑒別。橡膠種類的鑒別不屬于標(biāo)準(zhǔn)范疇,僅列出其他可用于橡膠鑒別的方法名稱,并說(shuō)明具體方法的選用取決于彈性體種類及其應(yīng)用。

檢查項(xiàng)目包括化學(xué)性能和使用性能檢查?；瘜W(xué)性能包括針對(duì)水溶出物的相關(guān)項(xiàng)目,以及針對(duì)硫化體系的揮發(fā)性硫化物項(xiàng)目。設(shè)置溶液外觀、酸堿度、紫外吸光度、還原性物質(zhì)、銨、不揮發(fā)物、鋅離子等水溶出物項(xiàng)目檢查,并規(guī)定部分項(xiàng)目的不同限度以區(qū)分Ⅰ型和Ⅱ型橡膠密封件?？紤]臨床使用需求,設(shè)置了穿刺力、穿刺落屑、自密封性等功能性檢查項(xiàng)目,并就相關(guān)項(xiàng)目的不適用情況進(jìn)行說(shuō)明。

2.4“3.3” 項(xiàng)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容 “3.3” 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)涉及人血及成分血用容器及材料,以及輸血裝置和注射器,雖然不屬于藥品包裝范疇,但對(duì)于藥械組合包裝,以及細(xì)胞治療藥品包裝的質(zhì)量控制具有借鑒意義。

根據(jù)該大類標(biāo)準(zhǔn)中各特定對(duì)象的用途,大致可以分為材料、容器、裝置和注射器等4類特定標(biāo)準(zhǔn)。由于相關(guān)材料組成及容器用途具有相關(guān)性,因此,在該大類標(biāo)準(zhǔn)中,同類對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容具有相似性。并且特定材料及容器主要涉及增塑PVC,因此,相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)與“3.1.14”存在關(guān)聯(lián),但根據(jù)用途調(diào)整允許添加劑的種類。容器、裝置和注射器類標(biāo)準(zhǔn)大幅增加生物安全性能和使用性能的相關(guān)檢查項(xiàng)目,并特別注明油墨、膠水或粘合劑對(duì)相容性可能的影響。各標(biāo)準(zhǔn)相互關(guān)系見(jiàn)表3。

3 《歐洲藥典》包裝標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展

3.1近期制修訂情況 在第9版《歐洲藥典》及其增補(bǔ)本中,“3.1.13” 項(xiàng)清單增加4種塑料添加劑,在相關(guān)PVC材料生產(chǎn)和檢查項(xiàng)下增加相應(yīng)塑料添加劑。基于技術(shù)原因考慮,塑料相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中刪除正己烷溶出物檢查,增加用于鑒別的ATR法?！?.2.1” 項(xiàng)對(duì)玻璃容器耐水性項(xiàng)目的操作給予更詳細(xì)的說(shuō)明,“3.2.9” 項(xiàng)將標(biāo)準(zhǔn)適用范圍擴(kuò)展至具膜密封件、雙層密封墊片和經(jīng)硅化的橡膠密封件。

在《歐洲藥典》10.0版之前,通用章節(jié)第3部分從材料和容器兩個(gè)維度對(duì)受控對(duì)象進(jìn)行分類,因此分設(shè)針對(duì)生產(chǎn)用材料的“3.1” 項(xiàng)和針對(duì)容器的“3.2” 項(xiàng)。由于人血和成分血用容器、輸血裝置和注射器不屬于藥品初級(jí)包裝,《歐洲藥典》從10.0版開(kāi)始將相關(guān)醫(yī)療器械包裝標(biāo)準(zhǔn)單獨(dú)設(shè)置為“3.3” 項(xiàng)?！稓W洲藥典》11.1版對(duì)“3.2.9” 項(xiàng)進(jìn)行修訂,鑒別項(xiàng)下將灰分項(xiàng)目從必須調(diào)整為可選,并列出其他可能的技術(shù);檢查項(xiàng)下刪除可提取重金屬項(xiàng)目,與ICH Q3D[5]以及《歐洲藥典》關(guān)于元素雜質(zhì)的政策相協(xié)調(diào);在功能性檢查項(xiàng)下對(duì)項(xiàng)目的適用范圍進(jìn)行補(bǔ)充說(shuō)明。

此外,EDQM知識(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)標(biāo)出了各標(biāo)準(zhǔn)的制修訂計(jì)劃及狀態(tài)?！?.1.8” 項(xiàng)計(jì)劃對(duì)揮發(fā)性物質(zhì)檢查的限度進(jìn)行評(píng)估,取代重金屬檢查,并根據(jù)歐洲化學(xué)品管理局(European Chemicals Agency,ECHA)規(guī)定的高度關(guān)注物質(zhì)(substances of very high concern,SVHC),增加硅油相關(guān)物質(zhì)的檢查;根據(jù)REACH法案(EC No.1907/2006)附錄XIV,計(jì)劃從“3.1.13” 項(xiàng)塑料添加劑中刪除塑料添加劑01,并調(diào)整PVC相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的允許添加劑及檢查項(xiàng)目;對(duì)酚類抗氧劑測(cè)試存在的部分問(wèn)題,如分離度和穩(wěn)定性等加以改進(jìn)?！?.2.9” 項(xiàng)計(jì)劃對(duì)鋅離子項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)估,與ICH Q3D以及《歐洲藥典》關(guān)于元素雜質(zhì)的政策協(xié)調(diào);對(duì)穿刺落屑數(shù)的限度進(jìn)行評(píng)估?；?R原則的相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)替代要求[6],“3.3.4” 項(xiàng)和“3.3.7”項(xiàng)計(jì)劃刪除熱原項(xiàng)目,擬引用起草中的“5.1.13”項(xiàng)致熱性。

3.2標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)現(xiàn)狀 由于歐洲國(guó)家在早期就參與國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)組織(International Organization for Standardization,ISO)相關(guān)工作,因此標(biāo)準(zhǔn)化策略的重要內(nèi)容就是對(duì)ISO標(biāo)準(zhǔn)的相互轉(zhuǎn)化,從而使得區(qū)域標(biāo)準(zhǔn)能夠快速轉(zhuǎn)化為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。雖然ISO標(biāo)準(zhǔn)幾乎不涉及藥品,但包含醫(yī)用和藥用裝置的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),其中ISO/TC 76負(fù)責(zé)輸血、輸液、注射和血處理裝置相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的制修訂,部分標(biāo)準(zhǔn)涉及藥品包裝?！稓W洲藥典》玻璃容器和橡膠密封件標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容與相關(guān)ISO標(biāo)準(zhǔn)高度一致,如“3.2.1” 項(xiàng)與ISO 4802-1和ISO 720,“3.2.9” 項(xiàng)與ISO 8871-1和ISO 8871-5。藥用塑料容器及其材料相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)具有自身特色,側(cè)重于材料組成,對(duì)聚合物單體種類和比例進(jìn)行說(shuō)明,規(guī)定了允許添加劑種類及其用量,并制定相關(guān)的檢查項(xiàng)目及含量測(cè)定項(xiàng)目。而“3.3” 項(xiàng)則同時(shí)借鑒“3.1.14” 項(xiàng)和ISO輸血裝置相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容,因此其中的容器類標(biāo)準(zhǔn)含有較多使用性能的相關(guān)要求。

除了通用章節(jié)第3部分的相關(guān)規(guī)定,在專論標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下根據(jù)包裝需求也提出相關(guān)要求,如滴眼劑通則儲(chǔ)存項(xiàng)下規(guī)定滴眼劑應(yīng)儲(chǔ)存于無(wú)菌容器內(nèi);腸外給藥制劑通則定義項(xiàng)下明確容器盡可能采用足夠透明的材料制得,應(yīng)通過(guò)適宜方式確保容器的完整性,密封件確保良好密封、防止外界污染、便于取出部分或全部的內(nèi)容物,密封件用塑料或彈性體在注射針穿刺時(shí)不會(huì)產(chǎn)生污染制劑的脫落顆粒,多劑量容器用密封件應(yīng)確保注射針穿刺部位的自密封等。這種藥典內(nèi)各標(biāo)準(zhǔn)的相互銜接使得藥品包裝的質(zhì)量控制更具有實(shí)效。

雖然ICH工作組在20世紀(jì)80年代就已經(jīng)開(kāi)展藥典相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)工作,但目前《歐洲藥典》收載的所有包裝標(biāo)準(zhǔn),EDQM知識(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)中藥典協(xié)調(diào)的狀態(tài)均為“否”?！稓W洲藥典》藥品包裝標(biāo)準(zhǔn)體系以品類標(biāo)準(zhǔn)為主,接近于ISO標(biāo)準(zhǔn),同時(shí)各標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合特定應(yīng)用需求給出建議性或推薦性內(nèi)容,但這與其他藥典藥品包裝標(biāo)準(zhǔn)體系存在差別,因此相關(guān)藥典協(xié)調(diào)工作可能還需要較長(zhǎng)的時(shí)間才可能實(shí)現(xiàn)。

3.3均一性及適用性要求 《歐洲藥典》對(duì)于材料組分進(jìn)行了細(xì)致的規(guī)定,體現(xiàn)了對(duì)于材料配方工藝穩(wěn)定性及質(zhì)量均一性的要求。在相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中明確了相關(guān)方責(zé)任義務(wù),如塑料相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)項(xiàng)下規(guī)定生產(chǎn)方應(yīng)確保大批量生產(chǎn)的重現(xiàn)性,證明每個(gè)生產(chǎn)批的組分及比例滿足典型樣品要求,橡膠密封件供應(yīng)商需承諾密封件的組分沒(méi)有變更,與相容性研究使用的密封件一致。如果發(fā)生組分變更,需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,根據(jù)變更的性質(zhì)決定是否重新進(jìn)行部分或全部相容性研究。

隨著對(duì)藥品包裝與制劑相互作用認(rèn)識(shí)的逐漸深入,《歐洲藥典》對(duì)于藥品包裝的適用性要求更明確。只有滿足容器與制劑的相容性要求,藥典規(guī)定材料被認(rèn)為適用于其注明的特定用途;發(fā)生的遷移、吸附或吸收應(yīng)不足以影響制劑穩(wěn)定和效用或?qū)е露拘燥L(fēng)險(xiǎn);包裝應(yīng)與制劑在整個(gè)貨架期保持相容;合理情況下,需通過(guò)進(jìn)一步的詳細(xì)資料,對(duì)長(zhǎng)期使用情況及對(duì)易受影響患者進(jìn)行必要的評(píng)估。在“3.3” 項(xiàng)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)還特別注明印刷用油墨、膠水或粘合劑組分的可能遷移。此外,“3.2.2.1” 項(xiàng)注明與輸液接觸的所有容器部件必須被滅菌且必須能耐受滅菌條件;密封后的容器能抵御微生物侵入;灌裝后的容器能耐受運(yùn)輸過(guò)程中可能發(fā)生的意外冷凍;除另有規(guī)定外,容器應(yīng)具有并保持足夠的透明度,使得制劑外觀性狀在任何時(shí)間都可以被觀察;空容器應(yīng)沒(méi)有可能導(dǎo)致泄露的缺陷,灌裝和密封后的容器應(yīng)不發(fā)生泄露;對(duì)于需采用保護(hù)性外袋的容器,應(yīng)使用含外袋的容器進(jìn)行儲(chǔ)存的評(píng)價(jià)。

4 討論

《歐洲藥典》相關(guān)包裝標(biāo)準(zhǔn)總體較穩(wěn)定,便于標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)方對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的連續(xù)使用;與此同時(shí),根據(jù)法規(guī)、政策及實(shí)際使用情況,進(jìn)行必要的調(diào)整,使得相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)能夠與時(shí)俱進(jìn);此外,新版本發(fā)布即給出相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的修訂計(jì)劃,使得標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)方有充分的預(yù)期,結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)、發(fā)布及生效之間的緩沖期,便于平穩(wěn)過(guò)渡至新修訂內(nèi)容。這種標(biāo)準(zhǔn)預(yù)期管理的方式較合理,對(duì)我國(guó)藥包材標(biāo)準(zhǔn)的制修訂工作具有指導(dǎo)意義。

《歐洲藥典》包裝相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)重點(diǎn)關(guān)注包括允許添加劑在內(nèi)的材料組成,并通過(guò)對(duì)配方工藝穩(wěn)定性的要求,使得材料來(lái)源得到控制。通過(guò)設(shè)置相關(guān)化學(xué)性能檢查,對(duì)受控條件下的溶出物進(jìn)行控制,在一定程度上降低了后續(xù)使用的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合對(duì)包裝的適用性要求,以及制劑通則和各論項(xiàng)下的相關(guān)要求,能在滿足安全要求的同時(shí),滿足實(shí)際應(yīng)用要求。同時(shí)在凡例中明確,經(jīng)主管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn),合理情況下可以使用其他容器或材料,從而使得強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)適用性和可操作性之間的動(dòng)態(tài)平衡。但各標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于性能質(zhì)量控制項(xiàng)目的設(shè)置存在差別,指標(biāo)設(shè)置與包裝用途無(wú)顯著相關(guān),標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性有待完善。這些對(duì)我國(guó)藥包材標(biāo)準(zhǔn)的制修訂工作具有借鑒意義。

基于各國(guó)藥典藥包材標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際協(xié)調(diào)的現(xiàn)狀,不適宜簡(jiǎn)單參照《歐洲藥典》或其他藥典?？紤]國(guó)內(nèi)對(duì)材料組分的基礎(chǔ)研究相對(duì)薄弱,藥包材生產(chǎn)和使用情況也存在差別,因此應(yīng)結(jié)合國(guó)內(nèi)實(shí)際情況建立適宜的藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系。就藥包材而言,質(zhì)量來(lái)源于設(shè)計(jì),質(zhì)量確定于生產(chǎn),質(zhì)量落實(shí)于應(yīng)用。因此對(duì)于藥包材的質(zhì)量控制,可以借鑒《歐洲藥典》部分思路,基于藥包材的均一性和適用性要求,從兩個(gè)維度進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》結(jié)合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)守底線的要求,規(guī)范材料的自身安全要求以及特定用途包裝的應(yīng)用安全要求,同時(shí)通過(guò)相關(guān)指導(dǎo)原則促進(jìn)相關(guān)方對(duì)藥包材質(zhì)量評(píng)價(jià)的科學(xué)理解,從而實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)層面的國(guó)際協(xié)調(diào)。藥包材生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)材料構(gòu)成組分進(jìn)行有效控制;藥品生產(chǎn)企業(yè)結(jié)合相容性研究,確定藥包材關(guān)鍵質(zhì)量屬性并加以控制。通過(guò)各層級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)發(fā)展,從而促進(jìn)相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥包材進(jìn)行有效管理,指導(dǎo)藥包材的合理使用,確保藥品的安全、有效和質(zhì)量可控。