李鵬麗,賈蘭妮,步玉如,楊微微,張家祥

(1.青島海洋生物醫(yī)藥研究院制劑研發(fā)中心,青島 266100;2.中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院,青島 266003)

現(xiàn)階段,小分子化學(xué)藥物仍是醫(yī)藥市場的主流產(chǎn)品。在小分子藥物開發(fā)初期,新藥分子往往被設(shè)計成復(fù)雜的結(jié)構(gòu)或添加較為復(fù)雜的官能團(tuán)以增強(qiáng)其藥效、靶向性從而降低毒副作用[1]。然而復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)往往導(dǎo)致藥物分子水溶性和滲透性較差,口服生物利用度較低,從而增大藥物開發(fā)難度[2-3]。因此,如何通過低成本高效藥物遞送技術(shù),實(shí)現(xiàn)藥物增溶、促滲、控釋等以提高藥物生物利用度,是制劑研究必須解決的難題[4-5]。熱熔擠出技術(shù)(hot melt extrusion,HME)作為近年來新興的制劑技術(shù),創(chuàng)造性地將藥學(xué)與工程學(xué)結(jié)合起來,不僅能實(shí)現(xiàn)固體分散體共晶的制備,并且能實(shí)現(xiàn)高效連續(xù)操作、不使用有機(jī)溶劑,或?qū)⒊蔀槔硐氲墓簿幬镏苽浼夹g(shù)[6]。筆者主要綜述藥物共晶在藥物遞送以及制藥領(lǐng)域的應(yīng)用及優(yōu)勢,以及HME在共晶制備層面的應(yīng)用及發(fā)展現(xiàn)狀,并分析該技術(shù)面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。

1 藥物共晶

1.1藥物共晶的概念 自1961年SEKIGUCHI等[7]首次報道磺胺噻唑和尿素的共晶混合物以改善藥物溶解度以來,共晶體系受到學(xué)術(shù)和制藥工業(yè)界的廣泛關(guān)注。2018年,美國食品藥品管理局(FDA)頒布的《Regulatory Classification of Pharmaceutical Cocrystals Guidance for Industry》將共晶定義為:共晶藥物是指在同一晶格中,兩種或以上不同分子以固定的化學(xué)計量比通過非離子鍵和非共價鍵結(jié)合形成的晶體物質(zhì)。其中一種分子是活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient,API),另一種是在晶格中與API非離子鍵結(jié)合的配體,通常是非揮發(fā)性的,不能是溶劑或水。從共晶藥物定義來看,與單一的API相比,共晶的形成也為原有活性成分提供了改善溶出、穩(wěn)定性、吸濕性和體外藥物組合活性的機(jī)會[8]。近年來上市或進(jìn)入臨床的部分共晶藥物見表1。

表1 已上市或進(jìn)入臨床試驗(yàn)的部分共晶藥物

1.2藥物共晶在制劑領(lǐng)域的應(yīng)用 現(xiàn)階段共晶藥物在制劑領(lǐng)域的應(yīng)用主要是提高難溶性藥物溶解度、增加物理穩(wěn)定性等。筆者以幾個案例詳述共晶藥物的應(yīng)用及優(yōu)勢。

1.2.1提高溶解度 目前,接近40%的藥物存在溶解性差的問題,溶解性差極大地限制了藥物的臨床應(yīng)用。HAYASHI等[9]制備了依托度酸分別和對乙酰氨基酚、鹽酸普萘洛爾的共晶,并對共晶的理化性質(zhì)及體外溶出度進(jìn)行了評價。依托度酸本身具有較低溶解度,且流動性、可壓性差,通過濕法研磨分別形成共晶后,依托度酸溶出速率顯著提高。

1.2.2增加緩控釋作用 替莫唑胺是一線腫瘤化學(xué)治療(化療)藥物,口服后消除較快,且由于其在中性環(huán)境中較穩(wěn)定,在堿性環(huán)境中易水解,限制了其臨床應(yīng)用。王潔[10]選擇具有弱酸性的黃酮類化合物如橙皮素、木犀草素、楊梅素,分別與替莫唑胺制備成為共晶體,共晶體在pH值1.2、pH值6.8的溶出介質(zhì)中,降低了藥物的溶出速率,避免了潛在的突釋,實(shí)現(xiàn)了較好的緩控釋效果。同時共晶中黃酮類物質(zhì)的溶解度得到短暫提高,顯著改善了共晶中兩種物質(zhì)溶解度差異問題。

1.2.3產(chǎn)生療效協(xié)同或互補(bǔ)作用 常用于治療肺結(jié)核的異煙肼因引發(fā)脂質(zhì)過氧化而易導(dǎo)致肝損傷,而臨床上可將抗氧化劑槲皮素與異煙肼聯(lián)用以起到保肝作用,但與異煙肼合用時,槲皮素口服劑量是異煙肼的7.5倍,這大大降低了患者的依從性。LIU等[11]采用冷卻結(jié)晶法制備異煙肼-槲皮素共晶體,通過體外/體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí),共晶通過優(yōu)勢互補(bǔ),可以增強(qiáng)槲皮素生物利用度,同時幾乎消除了異煙肼肝毒性。

1.2.4掩味 在某些情況下,藥物不良味道限制了制劑的開發(fā)和臨床應(yīng)用,目前常用的掩味方法如微囊化和包衣技術(shù)等復(fù)雜且成本昂貴,甜味劑不能完全掩蓋苦味,而共晶技術(shù)不失為一種掩味方法。SOLIMAN等[12]制得摩爾比1：1的加巴噴丁與糖精共晶,通過志愿者評定苦味,結(jié)果顯示共晶可顯著降低加巴噴丁本身苦味,其苦味低于加巴噴丁溶液及其物理混合物。因此共晶可以在一定程度上降低人工甜味劑使用量,更有利于人體健康。

2 HME制備藥物共晶

目前制備共晶的方法主要有溶液和固體合成法兩大類。溶液合成法包括溶劑蒸發(fā)法、冷卻結(jié)晶法、反應(yīng)結(jié)晶法、混懸結(jié)晶法等。雖然現(xiàn)在常用的藥物共晶制備方法主要是溶劑蒸發(fā)法,但這類方法需要消耗大量溶劑,且為殘留溶劑雜質(zhì)控制帶來隱患[13-14]。固體合成法主要基于機(jī)械化學(xué)原理,利用研磨、高剪切造粒等制備共晶,常用固體合成法有干法研磨法、濕法研磨法和熔融法,這類方法需要額外輸入機(jī)械能和熱能。

2.1HME 見圖1。HME是將藥物、高分子載體、增塑劑等輔料加入分區(qū)域控溫的料筒,采用機(jī)械手段,經(jīng)熔融或軟化充分混合均勻,通過螺桿旋轉(zhuǎn)以及相互嚙合研磨,使反應(yīng)物在一定空間被加熱、剪切、壓縮,達(dá)到分子層面均勻混合的技術(shù)[15]。

共晶的形成依賴藥物分子與配體之間的非共價鍵結(jié)合,因此當(dāng)藥物與配體分子間有氫鍵給/受體時,在熔融混合冷卻后較容易形成共晶。綜合近些年采用HME制備藥物共晶的研究結(jié)果,典型實(shí)例見表2。

HME制備共晶的工藝參數(shù)選擇十分重要,主要關(guān)鍵參數(shù)包括螺桿設(shè)計、擠出溫度、螺桿轉(zhuǎn)速以及喂料速度等。MORADIYA等[21]在制備卡馬西平與反式肉桂酸共晶實(shí)驗(yàn)中,比較了雙螺桿設(shè)計和單螺桿設(shè)計,結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙螺桿能夠提供更多剪切力和機(jī)械能,相較于單螺桿能夠得到產(chǎn)品質(zhì)量更好的共晶產(chǎn)品,并且所得共晶溶出速率更快。

圖1 熱熔擠出形成藥物共晶示意圖

2.2HME的優(yōu)勢 與傳統(tǒng)共晶制備方法如研磨法、熔融法和溶劑法等相比,HME具有制備工藝簡單、自動化程度高、實(shí)驗(yàn)及生產(chǎn)設(shè)備配套成熟以及可連續(xù)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。HME可以制備得到高質(zhì)量共晶,制備過程中不使用有機(jī)溶劑,被認(rèn)為是一項(xiàng)綠色環(huán)保技術(shù)。此外,HME工藝易于放大生產(chǎn),提高設(shè)備效率,減少人為干擾,從而縮短藥品上市時間。

DAURIO等[25]研究證實(shí),HME可以連續(xù)生產(chǎn)4種模型的藥物共晶,其中,混合和溫度是影響共晶形成的關(guān)鍵參數(shù)。使用雙螺桿擠出可以實(shí)現(xiàn)藥物各組分之間的緊密包裹和高效混合,促進(jìn)共晶形成。LIU等[22]采用HME成功制備了卡馬西平-煙酰胺-聚合物共晶,實(shí)現(xiàn)了卡馬西平20 min內(nèi)從共晶聚合物中完全釋放出來,證明了HME制備共晶是應(yīng)用于難溶性和熱敏性藥物制備化學(xué)穩(wěn)定的固體分散體的有效方法。MORADIYA 等[21]研究采用HME連續(xù)制備了卡馬西平-反式肉桂酸共晶,發(fā)現(xiàn)采用雙螺桿與單螺桿擠出或溶劑結(jié)晶法相比,擠出加工產(chǎn)生的晶體具有更快的溶解速率。共晶體在加速條件下6個月保持穩(wěn)定,證明HME可以制備得到穩(wěn)定性好的藥物共晶。

3 HME制備共晶藥物的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

共晶藥物制備的一大挑戰(zhàn)是工業(yè)化放大生產(chǎn)。傳統(tǒng)液體共晶體的生產(chǎn)方案尚沒有成熟的放大技術(shù),且容易造成潛在的溶劑殘留。同時傳統(tǒng)溶劑法間歇操作的先天劣勢,使最終共晶產(chǎn)品化學(xué)計量的可復(fù)制控制成為一大難題[17]。而作為連續(xù)操作的HME適用于放大制備共晶,有專利報道在12 m2實(shí)驗(yàn)室擠出條件下就可達(dá)到2.3 kg·h-1產(chǎn)率,并且在粒徑、純度等方面均優(yōu)于傳統(tǒng)制備技術(shù)。

目前已有多種HME制備共晶的相關(guān)創(chuàng)新藥物經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。而在國內(nèi)藥物研發(fā)領(lǐng)域中,該技術(shù)還處在前期工藝摸索和優(yōu)化階段,將其應(yīng)用到商業(yè)化生產(chǎn)仍存在大量挑戰(zhàn),以下對HME目前存在的難點(diǎn)及突破口進(jìn)行闡述。

3.1過程分析技術(shù)(process analytical technology,PAT) 目前已應(yīng)用的PAT技術(shù)包含紫外可見、近紅外和拉曼光譜等。MORADIYA等[19,21]通過在擠出機(jī)機(jī)筒的不同區(qū)域安裝在線監(jiān)測的近紅外(near infra-red,NIR)光纖探頭,得出共晶生成方式,并獲得最優(yōu)卡馬西平-糖精共晶產(chǎn)品。KELLY等[18]通過NIR光譜實(shí)時監(jiān)控布洛芬-煙酰胺共晶形成,并實(shí)現(xiàn)了在線檢測共晶純度。因此,結(jié)合熱熔擠出設(shè)備的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和共晶反應(yīng)條件,仔細(xì)選擇過程分析模式,了解藥物共晶體的相互作用并將過程優(yōu)化,對獲得高純度、高質(zhì)量、穩(wěn)定的藥物共晶十分關(guān)鍵。

3.2藥物的熱穩(wěn)定性 由于熱熔擠出是一個高溫高剪切過程,要保證藥物熱穩(wěn)定性,溫度設(shè)置和配體選擇都至關(guān)重要。首先,為使藥物與載體能夠共融,載體材料應(yīng)具有較好的熱塑性和熱穩(wěn)定性。在擠出時,設(shè)備的操作溫度應(yīng)低于藥物和載體材料的降解溫度,以保證其穩(wěn)定性。因此載體熔化溫度或玻璃轉(zhuǎn)化溫度與API降解溫度不宜相近,兩者的差距越大,越適合HME工藝[26]。

3.3藥物配體與載體的選擇 將藥物共晶開發(fā)成上市藥品仍然存在一些挑戰(zhàn),其一是選擇合適的配體。理論上可與目標(biāo)化合物形成共晶的配體數(shù)量非常多,然而目前載體的篩選依舊依賴于大量實(shí)驗(yàn),時間和人力成本巨大。目前通過結(jié)合氫鍵傾向、劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫、超分子合成子方法、pKa規(guī)則和Hansen溶解度參數(shù)的篩選方法,可達(dá)到對共晶組成的預(yù)測,大大節(jié)約了研發(fā)時間和成本,逐漸被制藥行業(yè)接納并成功應(yīng)用于新藥研發(fā)[27-28]。

共晶制備過程中需要面對的另一個挑戰(zhàn)是共晶與輔料的相互作用。因?yàn)楣簿г谥苿┲写嬖跐撛诮怆x的可能性,比如活性成分與賦形劑、填充劑等形成分散體而非以共晶形式存在,共晶的化學(xué)計量比變化,以及在溶解過程中轉(zhuǎn)化為較難溶解的母體藥物等,都將導(dǎo)致藥物的低效、無效甚至毒副作用,因此篩選適宜的載體也是HME制備共晶的關(guān)鍵。

4 結(jié)束語

綜上所述,藥物共晶是比傳統(tǒng)成鹽、溶劑化和多晶型更好的替代方法,可以改善原料藥的物化性質(zhì)及加工特性。尤其適用于一些含溶劑化物、晶型數(shù)量有限,且缺乏合適的電離基團(tuán)的活性成分。

雖然熱熔擠出共晶的工藝具有連續(xù)操作、無有機(jī)溶劑等一系列優(yōu)勢,但仍需面對現(xiàn)階段的一些挑戰(zhàn)。例如,在開發(fā)共晶制劑時,不但應(yīng)仔細(xì)考慮共晶與其他輔料之間的相容性、藥動學(xué)特征、療效和毒性問題,還應(yīng)仔細(xì)考量藥物和配體是否能耐受高溫、高剪切力、高壓的環(huán)境以及在加熱過程中潛在的降解和相互反應(yīng)。同時,熱熔擠出工藝在處理物理性質(zhì)、熔點(diǎn)等相差較大的化合物組合時也面臨工藝參數(shù)選擇空間較窄的挑戰(zhàn)。盡管現(xiàn)階段該工藝面臨多種多樣的挑戰(zhàn),熱熔擠出結(jié)合在線的過程分析工具仍是制藥材料高效、高質(zhì)量、低成本生產(chǎn)的一種新模式。

近年來連續(xù)HME也獲得了制藥行業(yè)的認(rèn)可,并有越來越多的熱熔擠出劑型產(chǎn)品上市銷售。技術(shù)創(chuàng)新和全面的監(jiān)管指導(dǎo)將推動醫(yī)藥共晶體在醫(yī)療應(yīng)用中的轉(zhuǎn)化發(fā)展。未來會有更多的基于HME的共晶藥物上市并造?；颊?。