朱慧敏 程欣欣 劉莉 田麗 饒江 劉堯飛 張傳文

失語是腦卒中后常見的功能障礙，最常見于累及左側(cè)大腦中動脈供血區(qū)的皮層或皮層下網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的患者[1-2]。據(jù)報道腦卒中后失語癥的發(fā)生率為21%～38%[3-4]，雖然患者在腦卒中發(fā)生2～3 個月后能部分恢復(fù)語言功能[5]，但多數(shù)仍會有一定程度的語言功能障礙。腦功能重塑機制仍不明確[6]，Schuell 療法、旋律語調(diào)療法、去除阻斷法等傳統(tǒng)的語言-言語治療效果也很有限。近年來經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）已成為研究熱點，其可通過興奮或抑制神經(jīng)元功能來調(diào)控局部或全腦的網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)，促進(jìn)腦功能重塑，已有研究證實能夠增強康復(fù)效果[7-11]，但各項研究報道療效不一[12-13]。既往研究往往觀察近期或遠(yuǎn)期效果、神經(jīng)電生理以及功能影像上的改變，未考慮不同病程對治療效果的影響[14-18]。本研究探討抑制性重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）對腦卒中后非流暢性失語的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2018 年1 月至2021 年12 月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科行康復(fù)治療的腦卒中后非流暢性失語患者60 例，其中男41 例，女19 例，年齡34～81 歲（59.9±10.7）歲。按隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組各30 例，對照組接受常規(guī)藥物治療及訓(xùn)練，觀察組在對照組治療方案基礎(chǔ)上接受rTMS 治療。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。依據(jù)病程長短將兩組患者再分為＜1 個月、1～3 個月、＞3 個月共6 個亞組，＜1個月亞組各13 例，1～3 個月亞組各11 例，＞3 個月亞組各6 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)頭顱CT 或MRI 檢查證實為左側(cè)腦卒中；（2）年齡20～85 歲；（3）初次發(fā)生腦卒中且損傷局限于左側(cè)大腦半球；（4）臨床表現(xiàn)提示為失語癥，并經(jīng)西方失語成套測驗（western aphasia battery，WAB）評定患有非流暢性失語，流暢度0～4 分；（5）均為右利手；（6）母語為漢語；（7）病程＞1 周，且病情穩(wěn)定，能配合康復(fù)訓(xùn)練及TMS 治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有癲癇病史；（2）短暫性腦缺血發(fā)作；（3）重要臟器功能衰竭或生命體征不平穩(wěn)；（4）合并其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病；（5）發(fā)病前有語言功能及認(rèn)知功能障礙；（6）意識障礙、精神癥狀及嚴(yán)重癡呆而不能配合診治；（7）植入心臟起搏器、顱內(nèi)有金屬植入物、右側(cè)額顳部顱骨缺陷或曾行修補；（8）妊娠期或哺乳期。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過（批準(zhǔn)文號：2016-KY046），患者或家屬簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)藥物治療及訓(xùn)練 （1）使用改善語言功能、認(rèn)知功能的藥物：①胞磷膽堿（規(guī)格：0.1 g/粒，齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20020220）；②多奈哌齊[規(guī)格：10 mg/片，衛(wèi)材（中國）藥物有限公司，國藥準(zhǔn)字：H200-50978]；③鹽酸美金剛片（規(guī)格：10 mg/片，石藥集團歐意有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20203319）；④吡拉西坦（規(guī)格：0.4 g/片，江蘇黃河藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H32023860）；⑤奧拉西坦注射液（規(guī)格：1 g/支，廣東世信藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20050860）。（2）腦卒中二級預(yù)防藥物：①阿司匹林腸溶片（規(guī)格：0.1 g/片，德國拜耳醫(yī)藥保健公司,國藥準(zhǔn)字：HJ20160685）；②氯吡格雷（規(guī)格：75 mg/片，樂普藥業(yè)股份有限功能，國藥準(zhǔn)字：H20123115）；③阿托伐他?。ㄒ?guī)格：20 mg/片，樂普制藥科技有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20133127），以及其他控制血壓、血糖等藥物。（3）語言功能訓(xùn)練：①口語表達(dá)能力訓(xùn)練；②聽理解訓(xùn)練；③Schuell 療法；④旋律語調(diào)療法；⑤語義特征分析法；⑥語音特征分析法；⑦強制誘導(dǎo)語言療法；⑧實用交流能力訓(xùn)練等。

1.2.2 rTMS 治療 觀察組增加抑制性rTMS 治療。使用武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司生產(chǎn)的YRD CCY-Ⅰ型TMS 儀，最大磁場強度為3T，8 字型線圈。檢測時將體表鎳銀記錄電極置于患者對側(cè)拇短展肌部位，將檢測電極置于患者患側(cè)拇短展肌肌腹處，把參考電極置于該肌肉肌腱處，在腕部接地線。在患者患側(cè)初級運動皮質(zhì)區(qū)尋找到刺激熱點，測量健側(cè)靜息運動閾值。在肌肉放松的情況下，使用TMS 儀刺激健側(cè)手部運動皮質(zhì)代表區(qū)，找出連續(xù)10 次刺激中至少有5 次能在對側(cè)肢體肌肉誘發(fā)出波幅＞50 μV 的運動誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP）的最小刺激強度，即為靜息運動閾值。治療時，患者取臥位，全身放松，將磁刺激線圈中心置于患者右側(cè)大腦半球Broca 同源區(qū)（右側(cè)大腦半球額下回后部），取國際腦電圖10-20 系統(tǒng)的定位系統(tǒng)的F4 點，讓線圈與患者顱骨表面相切，使手柄垂直指向患者枕部。rTMS 治療參數(shù)設(shè)置為1 Hz，80%靜息運動閾值，每個序列刺激持續(xù)時間8 s，間隔時間3 s，脈沖總數(shù)1 000 個，1 次/d，6 次/周，連續(xù)治療3 周。

1.2.3 失語評估方法 兩組患者均在治療前、治療結(jié)束時接受WAB 失語評估。WAB 各項目評分內(nèi)容包括自發(fā)語（包括信息量和流暢度，總分20 分）、聽理解（包括是非題、聽詞辨認(rèn)和連續(xù)指令，總分200 分）、復(fù)述（15 個條目，包括字、詞語、短語、句子復(fù)述，總分100分）、命名（包括物品命名、列名、完成句子和反應(yīng)命名4 個部分，總分100 分）和失語商[（信息量+流暢度+聽理解/20+復(fù)述/10+命名/10）×2]。由1 位言語治療師和1 位臨床醫(yī)師分別采用盲法評估，結(jié)果不一致時經(jīng)討論達(dá)成一致。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，偏態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對Wilcoxon 秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者WAB 各項目評分比較 治療前，兩組患者的自發(fā)語、聽理解、復(fù)述、命名和失語商比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后觀察組自發(fā)語、復(fù)述、命名、失語商評分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組聽理解評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組WAB 各項目評分均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者WAB各項目評分比較（分）

2.2 各亞組WAB各項目評分比較 （1）＜1個月的亞組患者WAB各項目評分比較：治療前兩亞組患者的WAB各項目評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后觀察亞組自發(fā)語、復(fù)述、失語商評分高于對照亞組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；兩亞組聽理解、命名評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；兩亞組WAB 各項目評分均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。（2）1～3 個月的亞組患者WAB 各項目評分比較：治療前兩亞組WAB 各項目評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后觀察亞組復(fù)述、命名評分均高于對照亞組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；兩亞組自發(fā)語、聽理解、失語商比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；兩亞組WAB 各項目評分均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。（3）＞3 個月的亞組患者WAB 各項目評分比較：治療前兩亞組患者的WAB 各項目評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后兩亞組WAB 各項目評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05）；觀察亞組自發(fā)語、聽理解、復(fù)述及失語商評分高于治療前，對照亞組聽理解、命名評分高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3～5。

表3 ＜1個月的亞組患者WAB各項目評分比較（分）

表4 1～3個月的亞組患者WAB各項目評分比較（分）

表5 ＞3個月的亞組患者WAB各項目評分比較（分）

3 討論

腦卒中損傷大腦語言區(qū)及其聯(lián)絡(luò)纖維會導(dǎo)致語言功能障礙。語言-言語訓(xùn)練不僅訓(xùn)練難度大，而且還會因為失語損害患者對治療師指令的理解，從而導(dǎo)致患者的配合性下降，因此患者的常規(guī)訓(xùn)練方法效果較差。近年來rTMS 已被公認(rèn)為一種促進(jìn)腦卒中后腦功能重塑的重要手段，而且大量的研究結(jié)果證明rTMS可通過抑制過度激活的右側(cè)大腦半球Broca 同源區(qū)來語言網(wǎng)絡(luò)達(dá)到新的平衡，促進(jìn)腦卒中后語言功能的恢復(fù)[19-21]。抑制性rTMS 方案的依據(jù)：健康人群優(yōu)勢側(cè)半球通過胼胝體抑制非優(yōu)勢側(cè)半球，非優(yōu)勢側(cè)半球?qū)?yōu)勢側(cè)半球也有一定的影響作用，兩者相互影響，但是當(dāng)優(yōu)勢側(cè)大腦發(fā)生腦卒中，優(yōu)勢側(cè)半球?qū)Ψ莾?yōu)勢側(cè)半球的抑制作用減弱，反之非優(yōu)勢側(cè)半球?qū)?yōu)勢側(cè)半球的抑制作用加強[22]。

截至目前，關(guān)于腦卒中后語言網(wǎng)絡(luò)的變化各種解釋尚不一致。近年的一篇Meta 分析顯示低頻rTMS 治療腦卒中后失語有明顯的效果，能改善腦卒中后失語患者的命名、復(fù)述、理解和書寫能力[23]。本研究采用1Hz rTMS 的治療方案比較治療后組間及治療前后組內(nèi)WAB 各項目評分。結(jié)果顯示觀察組治療后自發(fā)語、復(fù)述、命名、失語商評分均高于對照組。兩組患者治療后WAB 各項目評分均高于治療前。以上結(jié)果表明抑制右側(cè)大腦半球Broca 同源區(qū)有助于語言功能的恢復(fù)。本研究結(jié)果與先前學(xué)者的研究結(jié)果相似，Rubi-Fessen 等[24]觀察到低頻rTMS 刺激右側(cè)大腦半球Broca同源區(qū)能顯著改善患者的理解、命名、書寫和功能性交流能力。有學(xué)者應(yīng)用1 Hz rTMS 抑制運動性失語患者右側(cè)大腦半球Broca 同源區(qū)能明顯改善病程為5 年的腦卒中失語患者自發(fā)語、物體命名、動作命名及圖片描述能力[25]。但本研究的結(jié)果支持抑制右側(cè)大腦半球語言鏡像區(qū)皮層能改善言語表達(dá)能力的觀點，這可能是抑制右側(cè)大腦半球Broca 同源區(qū)主要解除了對左側(cè)大腦半球Broca 區(qū)的不良抑制有關(guān)，而學(xué)者認(rèn)為左側(cè)大腦半球Broca 區(qū)主要與語言表達(dá)有關(guān)。雖然本研究結(jié)果未顯示低頻抑制右側(cè)大腦半球Broca 同源區(qū)能改善聽理解，但Barwood 等[26]研究顯示應(yīng)用20 min 1 Hz抑制性方案，持續(xù)10 d，能改善患者聽理解能力，綜上考慮rTMS 可能通過遠(yuǎn)隔效應(yīng)或其他途徑影響整個語言網(wǎng)絡(luò)的重塑，而不僅僅限于Broca 區(qū)。

關(guān)于rTMS 治療失語的研究中有些是選取急性期患者[27]、有些是選取亞急性期[18]，或者是慢性期患者[25,28]，這些研究結(jié)果顯示不論在哪個階段rTMS 治療均有效果，但截至目前鮮有不同病程階段腦卒中后失語患者治療效果的比較。本研究中按照不同的病程再進(jìn)一步分亞組討論。＜1 個月的亞組患者WAB 各項目評分比較：治療后觀察亞組自發(fā)語、復(fù)述、失語商評分高于對照亞組；兩亞組WAB 各項目評分均高于治療前。1～3 個月的亞組患者WAB 各項目評分比較：治療后觀察亞組復(fù)述、命名評分均高于對照亞組；兩亞組WAB 各項目評分均高于治療前。＞3 個月的亞組患者WAB 各項目評分比較，觀察亞組自發(fā)語、聽理解、復(fù)述及失語商評分高于治療前；對照亞組聽理解、命名評分高于治療前。由此說明隨著病程的延長兩組患者治療效果均下降，而且對照組患者療效下降更快，＞3 個月時兩亞組效果無差異，這符合病程越長腦可塑性越低的規(guī)律。另外通過以上結(jié)果還可發(fā)現(xiàn)病程＜3 個月時rTMS 對自發(fā)語、復(fù)述、命名、失語商影響較大，對聽理解無明顯改善作用。本研究結(jié)果顯示傳統(tǒng)的語言功能訓(xùn)練療效隨著發(fā)病時間的延長效果遞減，這符合一般康復(fù)治療的規(guī)律。應(yīng)用rTMS 自上而下的腦調(diào)控技術(shù)調(diào)節(jié)腦的語言網(wǎng)絡(luò)可延緩治療效果的下降速度，所以語言功能是兩側(cè)大腦半球整合后的綜合能力的表現(xiàn)，結(jié)合rTMS 治療結(jié)果來看，rTMS 越早介入語言治療效果越好。

Saur 等[29]研究結(jié)果表明，語言恢復(fù)需要雙側(cè)大腦半球參與，優(yōu)勢側(cè)腦區(qū)激活早于健側(cè)且激活逐漸增強，早期語言的恢復(fù)主要依靠優(yōu)勢側(cè)病灶周圍組織代償性激活，健側(cè)激活遲于病灶側(cè)，且激活先增強后減弱，亞急性期的語言恢復(fù)主要依靠健側(cè)語言網(wǎng)絡(luò)的激活。本研究結(jié)果也表明雙側(cè)語言區(qū)在語言恢復(fù)過程中作用不同，右側(cè)語言區(qū)隨著病程的變化在語言恢復(fù)中所起的作用不完全相同。

綜上所述，1 Hz 的rTMS 抑制右側(cè)大腦半球Broca同源區(qū)可促進(jìn)腦卒中后非流暢性失語患者語言功能恢復(fù)，可作為語言功能康復(fù)有效的輔助手段。語言功能恢復(fù)需要雙側(cè)大腦半球參與且是一種動態(tài)變化的過程，而且右側(cè)大腦半球語言鏡像區(qū)在語言恢復(fù)的不同階段可能起到不同的作用。