衣鵬程 張帥 魏巍

惡性腫瘤對人類生命健康所造成的影響不言而喻，近年來我國腫瘤發(fā)病率以及死亡率都處于上升趨勢[1]。然而，截至目前人類尚未清楚了解惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機制。近年來，惡性腫瘤細胞中長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）相關(guān)研究為解開惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展機制提供了良好的研究思路。lncRNA 是一類長度超過200 個核苷酸且不能編碼蛋白質(zhì)的RNA[2]。以往學(xué)者認為細胞中l(wèi)ncRNA 作用有限，然而，隨著對其不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)lncRNA 通過對表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后等功能方向的調(diào)控進而影響X 染色體沉默、基因組印記和染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄干擾等多種細胞內(nèi)重要的調(diào)控過程[3]。細胞中l(wèi)ncRNA 數(shù)量巨大，目前超過26 萬種lncRNA 已被發(fā)現(xiàn)，許多l(xiāng)ncRNA 對腫瘤發(fā)生、發(fā)展具有重要作用。其中，近年來發(fā)現(xiàn)的lncRNA 金屬硫蛋白1J（metallothionein 1J pseudogene，MT1JP）在包括肺癌、肝癌、乳腺癌等在內(nèi)的多種腫瘤中具有重要調(diào)節(jié)作用。lncRNA MT1JP 位于16 號染色體56635793-56637086?，F(xiàn)有許多研究證明腫瘤細胞中MT1JP 可作為競爭性內(nèi)源RNA（endogenous competing RNA，ceRNA）發(fā)揮作用，或可作用于“明星分子”，或可影響Wnt、p53 等經(jīng)典信號通路，顯現(xiàn)出具有成為多種腫瘤診療以及未來深入研究方向的潛力。本文通過以上各方面對MT1JP 在腫瘤中的研究進展作一綜述。

1 MT1JP 作為ceRNA 調(diào)控腫瘤進展

目前已發(fā)現(xiàn)的ceRNA 包括lncRNA、環(huán)狀RNA 和假基因，其調(diào)控機制為不同ceRNA 之間競爭結(jié)合下游miRNA，進而調(diào)控下游mRNA，蛋白含量受到影響，腫瘤進展得以調(diào)控[4]。膠質(zhì)瘤是神經(jīng)腫瘤中惡性程度最高和最具侵襲性的腫瘤，占神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤大多數(shù)，同時大多數(shù)膠質(zhì)瘤患者預(yù)后不佳[5]。許多學(xué)者對腫瘤細胞中miR-24 的作用進行了研究，發(fā)現(xiàn)miR-24 可調(diào)控胃癌、胰腺癌、乳腺癌等諸多腫瘤發(fā)生、發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)低表達MT1JP 的膠質(zhì)瘤患者生存率降低，機制實驗表明MT1JP 通過負調(diào)控miR-24 抑制膠質(zhì)瘤進展[6]。Zhu 等[7]的研究發(fā)現(xiàn)MT1JP 通過作用于miR-24 的成熟體miR-24-3p 發(fā)揮作用，研究結(jié)果表明乳腺癌細胞和組織中MT1JP 顯著下調(diào)，過表達MT1JP 不僅可抑制乳腺癌細胞生物學(xué)行為，而且可增加對順鉑敏感性，miR-24-3p 可逆轉(zhuǎn)MT1JP 過表達所產(chǎn)生的效應(yīng)。Ma等[8]通過原位免疫雜交實驗檢測肺癌組織中MT1JP 低表達，機制實驗表明MT1JP 作為ceRNA 靶向調(diào)節(jié)miR-423-3p/Bim 軸對肺癌進展起到抑制作用。

2 MT1JP 調(diào)控“明星分子”

目前已發(fā)現(xiàn)的腫瘤細胞中MT1JP 可調(diào)控的“明星分子”主要有：Runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3（runt-related transcription factor 3，RUNX3）、F 框/WD-40 域蛋白7（Fbox and WD-40 domain protein 7，F(xiàn)BXW7）、人第10 號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10，PTEN）等。目前已知的RUNX3 生物學(xué)功能包括調(diào)控腫瘤增殖、分化、耐藥以及調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境等[9]。Ouyang 等[10]和Xu 等[11]分別發(fā)現(xiàn)了MT1JP/miR-214/RUNX3、MT1JP/miR-214-3p/RUNX3 軸，乳腺癌和胃癌中MT1JP 表達均降低，過表達MT1JP 可升高RUNX3 含量，同樣地，這兩條軸可分別抑制乳腺癌和胃癌進展。FBXW7 是F-box 蛋白家族的成員，負責(zé)識別和結(jié)合磷酸化底物，調(diào)節(jié)其周轉(zhuǎn)，是一種關(guān)鍵的腫瘤抑制基因[12]?？邓济鹊萚13]和Zhang 等[14]的研究表明了MT1JP可調(diào)節(jié)FBXW7 表達，與其他研究不同的是，康思萌等[13]發(fā)現(xiàn)口腔鱗狀細胞癌細胞中MT1JP 高表達，抑制MT1JP 表達上調(diào)FBXW7 表達進而抑制口腔鱗狀細胞癌生物學(xué)行為；Zhang 等[14]研究示胃癌組織中MT1JP 表達降低，MT1JP 高表達的胃癌患者生存率較高，MT1JP通過調(diào)節(jié)miR-92a-3p/FBXW7 軸調(diào)節(jié)胃癌進展，這一效應(yīng)可能是通過降低FBXW7 含量來實現(xiàn)的。PTEN 作為一種“明星分子”，作用廣泛，不僅可以作為腫瘤抑制因子抑制腫瘤增殖，還可以對胞內(nèi)葡萄糖、脂質(zhì)代謝進行調(diào)節(jié)[15]。研究表明肝癌組織中MT1JP 與PTEN含量降低，miR-32 含量升高，MT1JP 低表達的肝癌患者生存率降低，MT1JP 過表達可通過miR-32/PTEN 軸抑制肝癌進展[16]。

3 MT1JP調(diào)控經(jīng)典信號通路

目前研究發(fā)現(xiàn)MT1JP 可調(diào)控的經(jīng)典信號通路主要為Wnt 信號通路和p53 信號通路。作為一種經(jīng)典信號通路，Wnt 信號通路與腫瘤發(fā)生、發(fā)展具有密切關(guān)系，Wnt 信號通路參與調(diào)控了腫瘤細胞增殖、凋亡、遷移、侵襲和腫瘤肝細胞自我更新等生物學(xué)進程[17]。視網(wǎng)膜母細胞瘤是一種可導(dǎo)致嬰幼兒失明，致殘、致死的腫瘤[18]。研究表明，視網(wǎng)膜母細胞瘤組織中MT1JP 低表達，β-連環(huán)蛋白（β-catenin）作為Wnt 信號通路關(guān)鍵分子在視網(wǎng)膜母細胞瘤中高表達，過表達MT1JP 通過降低β-catenin 及其下游靶點細胞周期蛋白D1、原癌基因c-myc 含量抑制視網(wǎng)膜母細胞瘤進展[19]。自p53 信號通路發(fā)現(xiàn)始，已有極大數(shù)量文獻對其研究，p53 不僅是基因組的“保護者”，而且在發(fā)育、衰老以及細胞分化等進程中具有重要作用[20]。Liu 等[21]報道了肝癌腫瘤樣本中MT1JP 表達降低，MT1JP 通過調(diào)控TIA-1 相關(guān)蛋白（TIA-1 related protein，TIAR）表達進而影響p53蛋白表達，對肝癌細胞生物學(xué)行為發(fā)揮了抑制作用。

4 MT1JP作用于其他腫瘤

MT1JP 除作用于上述腫瘤外，其他學(xué)者研究表明MT1JP 可對骨肉瘤、膽管癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌等腫瘤具有調(diào)控作用。骨肉瘤是以好發(fā)于青少年，分化程度低，惡性度高的骨腫瘤[22]。Yang 等[23]發(fā)現(xiàn)了骨肉瘤細胞中MT1JP/miR-646/成纖維細胞生長因子-2（fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF2）軸，骨肉瘤組織中MT1JP 表達降低，MT1JP 過表達影響miR-646/FGF2 軸抑制骨肉瘤進展。Zhao 等[24]的研究發(fā)現(xiàn)了膽管癌細胞中MT1JP/miR-18a-5p/果糖1，6 二磷酸酶1（fructose-bisphosphatase，F(xiàn)BP1）軸，膽管癌組織中MT1JP 含量降低，MT1JP過表達通過該軸抑制膽管癌進展，該研究結(jié)果在小鼠體內(nèi)實驗中得到了驗證。黑色素瘤是一種好轉(zhuǎn)移、惡性程度高、預(yù)后較差的腫瘤，且發(fā)病率呈上升趨勢[25]。祁海燕等[26]研究表明黑色素瘤細胞中MT1JP 表達降低，MT1JP 過表達可以抑制黑色素瘤細胞轉(zhuǎn)移和侵襲能力。此外，MT1JP 也可調(diào)控結(jié)直腸癌進展，研究表明MT1JP 在結(jié)直腸癌組織中表達降低，MT1JP 與結(jié)直腸癌患者癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平呈負相關(guān)，與腫瘤體積、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠處轉(zhuǎn)移等病理特征呈正相關(guān)[27]。

5 總結(jié)與展望

腫瘤細胞中l(wèi)ncRNA 相關(guān)研究是近年來生命科學(xué)領(lǐng)域研究熱點，該研究方向不僅在實驗研究方面的效應(yīng)明顯，而且諸如lncRNA 肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT-1）、lncRNA HOX 轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）等的lncRNA 在臨床上也顯現(xiàn)出潛在的應(yīng)用價值[28-31]。根據(jù)目前研究來看，MT1JP 在多數(shù)腫瘤細胞中表達量降低，其表現(xiàn)出的生物學(xué)效應(yīng)同樣也有許多相似之處，見表1?，F(xiàn)有研究大多是改變腫瘤細胞內(nèi)MT1JP 含量，進而對腫瘤細胞生物學(xué)行為產(chǎn)生影響，表明MT1JP 具有成為多種腫瘤診斷和治療靶點的潛力。此外，腫瘤細胞內(nèi)存在極其廣泛的lncRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，隨著研究范圍擴大，或?qū)⒂懈郙T1JP 下游靶點及作用機制將被發(fā)現(xiàn)。該方向研究還存在許多困難與挑戰(zhàn)：如何處理具有相同結(jié)合靶點的ceRNA，避免產(chǎn)生不同生物學(xué)效應(yīng)；其次，如何真正做好臨床轉(zhuǎn)化并進入臨床應(yīng)用，提升腫瘤患者生存率。未來還需要更多此方向相關(guān)研究進行更深入探索。

表1 腫瘤中MT1JP表達情況及效應(yīng)