趙宏偉

(南通泰禾化工股份有限公司，上海 201612)

氟吡菌酰胺(fluopyram)(圖1)是由德國拜耳公司開發(fā)的一種新型苯甲酰胺類殺菌劑，已被廣泛用于果蔬真菌性病害防治。氟吡菌酰胺于2010 年下半年在美國首次登記，2012 年上市。3-氯-2-氨乙基-5-三氟甲基吡啶(圖2)是合成氟吡菌酰胺的關(guān)鍵中間體[1-3]，主要通過3-氯-2-氰甲基-5-三氟甲基吡啶(圖3)的催化氫化得到。但在氰基還原為伯胺的過程中經(jīng)常會伴有大量的叔胺、仲胺的形成，而且3-氯-2-氰甲基-5-三氟甲基吡啶結(jié)構(gòu)上含有氯原子，在催化氫化過程中存在被氫解的情況，使得反應(yīng)缺乏選擇性。綜合分析現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，3-氯-2-氨乙基-5-三氟甲基吡啶的合成方法主要有3 種。

圖1 氟吡菌酰胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖2 3-氯-2-氨乙基-5-三氟甲基吡啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖3 3-氯-2-氰甲基-5-三氟甲基吡啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

方法一[4]采用金屬鈀碳催化劑，加入醋酸酐低溫下進(jìn)行催化氫化。生成的3-氯-2-氨乙基-5-三氟甲基吡啶立即被乙?；Ｗo(hù)。氫化反應(yīng)結(jié)束后，再脫保護(hù)基得到產(chǎn)品。反應(yīng)式如下：

該方法的優(yōu)勢是加入乙酸酐減少了脫氯副產(chǎn)物的生成。但缺陷也很明顯。首先，收率偏低，根據(jù)文獻(xiàn)收率經(jīng)過計(jì)算2 步總收率只有65%；其次，操作繁瑣，還原后還需要脫保護(hù)基才能得到產(chǎn)品；最后，使用了價格昂貴的金屬鈀，經(jīng)濟(jì)性較差。

方法二[5]采用金屬鈀碳催化劑，加入了催化劑改進(jìn)劑，如含硫化合物、相轉(zhuǎn)移催化劑、金屬鹽等。該法提高了反應(yīng)選擇性，文獻(xiàn)報(bào)道脫氯副產(chǎn)物最低能減少至4.06%，收率最高可以達(dá)到91.34%。反應(yīng)式如下：

該方法同樣使用了價格昂貴的金屬鈀，造成反應(yīng)成本增加。同時加入了各種改進(jìn)劑，增加了催化劑回收套用的難度。

方法三[6]在雷尼催化劑(尤其是雷尼鎳或雷尼鈷)存在下還原3-氯-2-氰甲基-5-三氟甲基吡啶。該技術(shù)利用雷尼鎳或者雷尼鈷，尤其是雷尼鈷催化氫化，收率76.59%。反應(yīng)式如下：

該法經(jīng)過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)雷尼鎳或者雷尼鈷的還原活性不足，反應(yīng)不完全。主要雜質(zhì)為仲胺，導(dǎo)致收率低，且不易分離。

綜上所述，現(xiàn)有的合成方法采用金屬鈀碳催化劑，具有成本高的缺陷，并且容易引發(fā)脫氯副反應(yīng)，導(dǎo)致雜質(zhì)多、產(chǎn)品純化困難等問題。昂貴的金屬鈀碳催化劑也未見重復(fù)利用過程。采用價廉的雷尼鎳催化劑，脫氯副產(chǎn)物少，但還原活性不足，導(dǎo)致收率低。

實(shí)驗(yàn)采用雷尼鎳和水合肼的還原體系。加入水合肼，提高了雷尼鎳的還原活性，有效抑制了脫氯副產(chǎn)物及仲胺副產(chǎn)物的生成，提高了反應(yīng)的選擇性，反應(yīng)收率90%以上。反應(yīng)結(jié)束后，通過成鹽分離法得到含量超過93%的3-氯-2-氨乙基-5-三氟甲基吡啶鹽酸鹽，從而保證氟吡菌酰胺的純度。催化劑雷尼鎳可以重復(fù)利用，降低了反應(yīng)成本。改進(jìn)方案的反應(yīng)式如下：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

GC-2014 型氣相色譜儀(日本島津公司)；LC-20AT 高效液相色譜儀(日本島津公司)；LOOYE ZX98-1旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海魯伊工貿(mào)有限公司)；JA2003 型電子天平(上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司)；0.5 L 高壓釜(威?；C(jī)械有限公司)。

2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(含量98%，濰坊思遠(yuǎn)化工有限公司)，工業(yè)級；氰基乙酸乙酯(含量99%，上海畢得醫(yī)藥科技股份有限公司)，工業(yè)級；雷尼鎳(RaneCAT-3901，上海迅凱新材料科技有限公司)；甲醇、水合肼(含量85%)、甲苯、濃鹽酸(含量36%)(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)，均為分析純。

1.2 合成方法

1.2.1 3-氯-2-氰甲基-5-三氟甲基吡啶的合成

以2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶、氰基乙酸乙酯為原料，按照文獻(xiàn)[4,7-8]方法制備。

1.2.2 3-氯-2-氨乙基-5-三氟甲基吡啶鹽酸鹽的合成

向高壓釜中加入3-氯-2-氰甲基-5-三氟甲基吡啶20 g(95%)、雷尼鎳4 g、甲醇150 g、水合肼20 g(85%)，密閉高壓釜，真空與氮?dú)饨粨Q3 次，再充入氫氣4 MPa，65 ℃保溫4 h。反應(yīng)結(jié)束后，降溫，泄壓，轉(zhuǎn)移出反應(yīng)溶液。反應(yīng)溶液蒸除甲醇后，加入甲苯150 g、水20 g，水洗，分層。甲苯溶液再加入水20 g，濃鹽酸12 g(36%)，回流脫水，得到固體鹽酸鹽21.7 g(氨基物鹽酸鹽含量93.3%)，2 步總收率90.0%。產(chǎn)物的1H-NMR(400 MHz，DMSO)δ：8.91 (d,1H), 8.49 (d,1H), 8.34 (s,3H), 3.33-3.37(m,2H),3.28-3.29(d,2H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響

反應(yīng)溫度在工藝研究中是一個非常重要的參數(shù)。固定3-氯-2-氰甲基-5-三氟甲基吡啶與水合肼的摩爾比為1∶4 和其他條件，研究了不同溫度下的反應(yīng)收率，結(jié)果見表1。

表1 溫度對反應(yīng)收率的影響

由表1 可知：溫度低時，反應(yīng)所需要的時間長，并且原料轉(zhuǎn)化慢，收率不高；提高溫度，有利于反應(yīng)的進(jìn)行，反應(yīng)所需要的時間縮短，收率增加，可達(dá)到90%。但溫度過高(超過80 ℃)，收率降低，這主要是由于溫度過高，導(dǎo)致脫氯副產(chǎn)物增多。最終確定反應(yīng)溫度為65 ℃。

2.2 水合肼與反應(yīng)底物的物質(zhì)的量比對反應(yīng)收率的影響

單獨(dú)使用雷尼鎳還原3-氯-2-氰甲基-5-三氟甲基吡啶，還原活性不足，加入水合肼可以提高催化劑雷尼鎳的還原活性?？疾炝怂想屡c反應(yīng)底物(3-氯-2-氰甲基-5-三氟甲基吡啶)不同物質(zhì)的量比對反應(yīng)收率影響，結(jié)果見表2。

表2 水合肼與反應(yīng)底物的物質(zhì)的量比對反應(yīng)收率的影響

由表2 可知：隨著水合肼用量的增加，反應(yīng)的收率也增加，當(dāng)水合肼用量大于4 倍當(dāng)量時，收率逐漸平穩(wěn)，增加不大?？紤]到成本，最終選擇水合肼4 倍當(dāng)量。

2.3 反應(yīng)壓力對反應(yīng)收率的影響

增加反應(yīng)體系的壓力，可以使氫氣在反應(yīng)溶劑中的溶解度逐漸增大，有助于氰基的催化氫化，因此反應(yīng)壓力可以影響催化氫化反應(yīng)。通過實(shí)驗(yàn)考察了不同氫氣壓力對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)壓力對反應(yīng)收率的影響

實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)常壓下很難反應(yīng)，而且有大量的黑色物質(zhì)生成，收率低。隨著壓力的增加，反應(yīng)速率加快，收率增加。但當(dāng)壓力增加到4 MPa 后，反應(yīng)逐漸平衡，反應(yīng)收率不增加。過高的氫氣壓力，對于反應(yīng)意義不大，還會增加設(shè)備成本。綜合考慮，最終選擇氫氣壓力為4 MPa。

2.4 催化劑重復(fù)套用的反應(yīng)收率情況

金屬催化劑的價格一般較高，在反應(yīng)成本中占有較大的比例，能否重復(fù)套用對工業(yè)生產(chǎn)有很大意義。固定物質(zhì)的量比和其他反應(yīng)條件，考察催化劑雷尼鎳重復(fù)套用的反應(yīng)收率的情況，結(jié)果見表4。

表4 催化劑重復(fù)套用的反應(yīng)收率情況

實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)如果要實(shí)現(xiàn)催化劑多次重復(fù)套用，確保反應(yīng)收率不降低，需要每次反應(yīng)補(bǔ)加10%新的催化劑。補(bǔ)加10%新的雷尼鎳，確保了催化劑活性不降低，每批收率可以達(dá)到90%以上，有效減低了反應(yīng)成本。如果不補(bǔ)加新的催化劑，反應(yīng)收率明顯下降，第1 次套用收率79%，第2 次套用收率67%。

3 結(jié)論

3-氯-2-氰甲基-5-三氟甲基吡啶在雷尼鎳和水合肼體系下，加氫催化還原制備3-氯-2-氨乙基-5-三氟甲基吡啶，經(jīng)甲苯、稀鹽酸共沸脫水得到純度高的目標(biāo)物鹽酸鹽。該工藝有效的抑制了仲胺副產(chǎn)物和脫氯副產(chǎn)物的產(chǎn)生，反應(yīng)條件溫和，收率高，催化劑能夠重復(fù)套用。該方案具有一定的經(jīng)濟(jì)性。