韓 冰, 涂傳濤

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院消化內(nèi)科, 上海 200434

1 病例資料

患者男性,64歲,因“乏力1周,黑便3天”于2021年11月22日收入本院?；颊哂?周前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)乏力,未重視未就診,3天前進(jìn)食辛辣食物后出現(xiàn)中上腹不適,后解黑色糊狀便,每天2次,每次約200 mL,頭暈乏力較前加重,無(wú)畏寒發(fā)熱,無(wú)惡心嘔吐,無(wú)嘔血,無(wú)腹痛。患者20年前有胃潰瘍伴出血病史,曾行胃鏡檢查明確,保守治療后好轉(zhuǎn),曾因胃潰瘍穿孔行修補(bǔ)手術(shù)治療。既往否認(rèn)慢性病史,否認(rèn)肝炎、結(jié)核、吸煙嗜酒以及特殊服藥史?；颊哂谌朐呵安檠Ｒ?guī):白細(xì)胞 16.53×109/L,紅細(xì)胞 2.91×1012/L,血紅蛋白 83 g/L,血小板 531×109/L,C反應(yīng)蛋白 1.12 mg/L。急診予以抑酸護(hù)胃補(bǔ)液支持等治療?；颊呷朐汉蟛轶w:體溫36.5 ℃,脈搏80次/min,呼吸頻率18次/min,血壓120/83 mmHg,指氧飽和度98%(不吸氧)。神清,精神可,貧血貌,皮膚鞏膜無(wú)黃染,無(wú)肝掌蜘蛛痣,淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,頸靜脈無(wú)怒張,心肺聽(tīng)診無(wú)明顯異常,腹平軟,無(wú)壓痛及反跳痛,肝脾肋下未及,腸鳴音4次/min,雙下肢無(wú)水腫。

診療經(jīng)過(guò):患者入院后完成胃鏡檢查,結(jié)果提示食管胃底靜脈曲張(Lei-Lgf,D1.5,Rf2),慢性非萎縮性胃炎伴膽汁反流,十二指腸球部潰瘍(S2)(圖1)。復(fù)查血常規(guī):白細(xì)胞 10.30×109/L,中性粒細(xì)胞百分比 82.30%,紅細(xì)胞 2.19×1012/L,血紅蛋白 64 g/L,血小板 282×109/L,C反應(yīng)蛋白 1.79 mg/L,網(wǎng)織紅細(xì)胞 6.2%。凝血功能:凝血酶原時(shí)間13.8 s,余正常,D-二聚體(-),肝炎病毒標(biāo)志物(-),腫瘤標(biāo)志物(-),自身抗體(-)。因考慮門(mén)靜脈高壓所致上消化道大出血,故予以禁食、抑酸、降低門(mén)靜脈壓力、輸血以及補(bǔ)液支持治療,患者出血逐漸得到控制。門(mén)靜脈增強(qiáng)CT提示門(mén)靜脈海綿樣變,肝左葉體積縮小,肝左葉膽管少許擴(kuò)張,右葉鈣化灶;具體可見(jiàn)門(mén)靜脈主干顯示不清,門(mén)靜脈結(jié)構(gòu)紊亂,見(jiàn)多發(fā)分支及分支顯示較為扭曲擴(kuò)張,食管下段、胃左靜脈、脾靜脈、腸系膜上靜脈曲張(圖2)。因患者影像學(xué)檢查無(wú)肝硬化證據(jù),且入院前血常規(guī)提示血小板明顯升高,故高度懷疑非肝硬化性門(mén)靜脈高壓(non-cirrhotic portal hypertension, NCPH)所致上消化道出血,病因可能為血液系統(tǒng)疾病所致高凝狀態(tài)。患者肝穿刺活檢提示小葉結(jié)構(gòu)完好,肝細(xì)胞排列整齊,肝竇清晰可見(jiàn),小葉內(nèi)未見(jiàn)肝細(xì)胞變性和壞死,門(mén)管區(qū)輕度炎癥,門(mén)靜脈飽滿(mǎn)、擴(kuò)張,網(wǎng)狀纖維染色(Reticulin)和Masson染色顯示網(wǎng)狀支架結(jié)構(gòu)完好,HBsAg(-),HBcAg(-),Copper(-),Perls blue(-),CK7和CK19免疫標(biāo)識(shí)顯示門(mén)管區(qū)小膽管無(wú)異常,進(jìn)一步排除了肝硬化,證實(shí)了NCPH。另外基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)JAK-2 V617F發(fā)生突變,骨髓穿刺活檢提示骨髓造血組織增生性病變(圖3),考慮骨髓增殖性腫瘤,傾向早期原發(fā)性骨髓纖維化?；颊哽o脈曲張破裂出血藥物治療已控制,但再出血風(fēng)險(xiǎn)極大,經(jīng)過(guò)多學(xué)科協(xié)作診療后決定行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(TIPS)治療,但術(shù)中發(fā)現(xiàn)門(mén)靜脈阻塞嚴(yán)重未能完成TIPS,從而改為部分脾栓塞聯(lián)合抗凝治療,因不能耐受非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta blocker, NSBB)類(lèi)藥物,故未服用該類(lèi)藥物降低門(mén)靜脈壓力。針對(duì)患者慢性骨髓增殖性腫瘤,暫未行特殊治療。距首次就診11個(gè)月后隨訪,患者病情穩(wěn)定,日常生活不受影響,未再出現(xiàn)消化道出血,繼續(xù)服用抗凝藥物,多次復(fù)查血常規(guī)提示血小板基本在正常范圍內(nèi)。

注:a,食管數(shù)條縱行靜脈曲張充盈;b,胃底靜脈曲張球伴表面糜爛。圖1 胃鏡結(jié)果Figure 1 Gastroscopic results

注:a,門(mén)靜脈海綿樣變性;b,腹腔多發(fā)分支血管扭曲,脾腫大。圖2 門(mén)靜脈增強(qiáng)CT結(jié)果Figure 2 Portal vein enhanced CT results

2 討論

NCPH占門(mén)靜脈高壓原因的不足20%,是一組病因復(fù)雜的異質(zhì)性門(mén)靜脈疾病,由骨髓增生性疾病所致門(mén)靜脈海綿樣變性從而引起門(mén)靜脈高壓癥候群更為罕見(jiàn),且治療方法十分棘手。本病例開(kāi)拓了視野——對(duì)于NCPH患者需考慮血液系統(tǒng)疾病所致高凝狀態(tài)。

近年來(lái)NCPH逐步受到重視,本質(zhì)上主要是血管性疾病,其病因包括特發(fā)性門(mén)靜脈高壓、門(mén)靜脈血栓形成、布加綜合征、肝血吸蟲(chóng)病、先天性肝纖維化、骨髓增生性疾病,還包括一些自身免疫、免疫缺陷綜合征等疾病[1]。與肝硬化相比,NCPH預(yù)后良好,臨床表現(xiàn)為反復(fù)的靜脈曲張破裂出血、脾臟中重度腫大伴或不伴有脾功能亢進(jìn)以及腹水,而黃疸、肝性腦病、肝肺綜合征或肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥較少見(jiàn),肝功能一般正常或接近正常[2-3]。NCPH診斷較為困難,目前尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床上主要通過(guò)排除性診斷[4],該病例中的患者以上消化道出血起病,肝功能基本正常,胃鏡提示食管胃底靜脈曲張,且胃底曲張靜脈團(tuán)可見(jiàn)糜爛破潰口,影像學(xué)可見(jiàn)門(mén)靜脈分支多處?kù)o脈曲張,存在門(mén)靜脈高壓很容易想到是肝硬化失代償表現(xiàn),但患者影像學(xué)上無(wú)肝硬化征象,肝穿刺活檢也排除了肝硬化的診斷,并且提示了門(mén)靜脈海綿樣變,因此該例患者NCPH診斷明確。

對(duì)于NCPH患者尋找其病因是決定治療的關(guān)鍵,從病因分析,引起NCPH的一個(gè)重要原因是肝外門(mén)靜脈血管阻塞(extra-hepatic portal vein obstruction, EHPVO),任何可以導(dǎo)致EHPVO的疾病均可引起門(mén)靜脈海綿樣變性,根據(jù)Baveno Ⅵ指南[5],EHPVO是一種肝血管病,表現(xiàn)為肝外門(mén)靜脈主干阻塞,伴或不伴有肝內(nèi)門(mén)靜脈分支、脾靜脈、腸系膜靜脈等被累及,其發(fā)病機(jī)理在于門(mén)靜脈血栓的形成,而急性門(mén)靜脈血栓發(fā)生6～20天后,圍繞在門(mén)靜脈主干周?chē)饾u形成大量的側(cè)支循環(huán),可以在肝門(mén)部形成血管海綿樣變性[6],因此可以認(rèn)為門(mén)靜脈海綿樣變性是門(mén)靜脈栓塞后的繼發(fā)表現(xiàn)。門(mén)靜脈血栓的形成與一些局部或全身的高凝因素有關(guān),全身高凝狀態(tài)主要是一些先天或獲得性的凝血功能紊亂,包括骨髓增生性疾病、凝血酶原基因G20210A突變、抗磷脂抗體綜合征、惡性腫瘤、凝血因子缺乏、JAK-2基因V617F突變、口服避孕藥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、高同型半胱氨酸血癥、凝血因子V基因萊頓(Leiden)突變和亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變等[7]。所以對(duì)于門(mén)靜脈海綿樣變性的患者需要高度懷疑血液系統(tǒng)疾病,基因檢測(cè)和骨髓穿刺是明確病因的重要方法,本病例患者在入院前血常規(guī)提示血小板升高,可以從一定程度上提示存在血液系統(tǒng)疾病以及高凝狀態(tài),但入院后血小板在正常范圍內(nèi),這就給臨床判斷病因帶來(lái)了困難,考慮可能與補(bǔ)液后血液稀釋相關(guān)?；颊叩幕驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)JAK-2 V617F發(fā)生突變,骨髓穿刺考慮骨髓增殖性腫瘤,傾向早期原發(fā)性骨髓纖維化。骨髓增殖性腫瘤是一組克隆性造血干細(xì)胞性疾病,特點(diǎn)是骨髓某系細(xì)胞惡性增殖為主伴有其他系造血細(xì)胞不同程度受累,最終導(dǎo)致骨髓衰竭,臨床以真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥以及原發(fā)性骨髓纖維化最為多見(jiàn),此類(lèi)患者外周血中的細(xì)胞過(guò)度增殖,引起血液黏稠淤滯,從而誘發(fā)血栓事件的發(fā)生,骨髓增殖性腫瘤患者中發(fā)生血栓的比例約為20%[8],2005年發(fā)現(xiàn)的JAK-2 V617F突變成為骨髓增殖性腫瘤的主要發(fā)病機(jī)制,國(guó)內(nèi)外的研究[9-11]表明35%～57%的原發(fā)性骨髓纖維化患者存在JAK-2 V617F突變。原發(fā)性骨髓纖維化是由異常造血干細(xì)胞的克隆性增殖,導(dǎo)致進(jìn)行性骨髓纖維化的一種BCR-ABL1陰性的骨髓增殖性腫瘤,以骨髓纖維組織增生、髓外造血、貧血、肝脾腫大、體質(zhì)性癥狀、進(jìn)展為白血病和生存期縮短為特點(diǎn)[12]。原發(fā)性骨髓纖維化患者的預(yù)后判斷需綜合臨床和遺傳學(xué)兩部分的因素,危險(xiǎn)程度越高其中位生存期越短。門(mén)靜脈海綿樣變性多在門(mén)靜脈血栓形成后出現(xiàn),局部因素容易考慮到,全身因素如血液系統(tǒng)疾病引起的高凝狀態(tài)往往會(huì)被忽略,同時(shí)門(mén)靜脈高壓所致脾功能亢進(jìn)以及補(bǔ)液后的血液稀釋可能導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)失去準(zhǔn)確性,對(duì)于發(fā)現(xiàn)潛在血液系統(tǒng)疾病造成困難,因此進(jìn)一步完善骨髓穿刺活檢十分有必要。結(jié)合本例患者的基因檢測(cè)和骨髓穿刺結(jié)果明確診斷為原發(fā)性骨髓纖維化伴有JAK-2 V617F突變,引起高凝狀態(tài),內(nèi)臟血栓形成,形成門(mén)靜脈海綿樣變性,進(jìn)一步引起門(mén)靜脈高壓。

對(duì)于門(mén)靜脈海綿樣變性的治療目前尚無(wú)統(tǒng)一共識(shí),治療的核心包括病因、抗凝以及門(mén)靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的治療和預(yù)防,慢性EHPVO是否給予抗凝治療目前尚無(wú)定論,根據(jù)Baveno Ⅵ指南[5],若患者存在某些促凝因素,反復(fù)發(fā)生血栓則推薦其長(zhǎng)期抗凝,若無(wú)潛在的高凝狀態(tài),則少有證據(jù)支持抗凝治療。對(duì)于門(mén)靜脈高壓的治療,急性靜脈曲張破裂出血的治療首選內(nèi)鏡,當(dāng)內(nèi)鏡治療失敗時(shí),則可考慮TIPS、外科分流或斷流手術(shù);食管胃底靜脈曲張一級(jí)預(yù)防采用NSBB還是內(nèi)鏡下治療目前尚無(wú)定論,預(yù)防再出血方面有證據(jù)表明NSBB和內(nèi)鏡治療效果相同。目前不建議對(duì)孤立性脾腫大采取手術(shù)治療,但出血伴顯著脾腫大患者可考慮進(jìn)行分流或斷流聯(lián)合脾切除手術(shù)。對(duì)于原發(fā)性骨髓纖維化治療方案的選擇主要是基于預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)分組,當(dāng)前用于原發(fā)性骨髓纖維化的藥物只能改善臨床癥狀,如針對(duì)貧血可以應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、雄激素、促紅細(xì)胞生成素和沙利度胺,針對(duì)脾增大可以應(yīng)用羥基脲和蘆可替尼,或者進(jìn)行脾區(qū)放射治療,而異基因造血干細(xì)胞移植被認(rèn)為是唯一可能治愈疾病的方法。該患者病因?yàn)樵l(fā)性骨髓纖維化,存在高凝狀態(tài),合并上消化道大出血以及脾腫大,故需積極控制原發(fā)疾病,改善門(mén)靜脈高壓所致相關(guān)并發(fā)癥,推薦抗凝治療,同時(shí)患者腹腔廣泛靜脈曲張,在控制急性出血的基礎(chǔ)上可以應(yīng)用TIPS降低門(mén)靜脈壓力,TIPS失敗后改為部分脾栓塞也是合理的。因此需在充分了解患者病情及掌握各種治療方式最佳適應(yīng)證的基礎(chǔ)上,采用個(gè)體化綜合治療策略,以使患者治療獲益最大化。

倫理學(xué)聲明:本例報(bào)告已獲得患者/患者家屬知情同意。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明:韓冰負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì),資料分析,撰寫(xiě)論文;涂傳濤負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路,收集資料,指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。