崔雙雙 董娟聰 李幼忱

中國輻射防護研究院放射醫(yī)學與環(huán)境醫(yī)學研究所放射生物室，太原 030006

核能作為一種高效優(yōu)質的清潔能源，在國際上得到了廣泛的應用，同時也是我國能源開發(fā)的重要發(fā)展方向之一[1]。我國對核能應用產生的乏燃料的處理方式為“閉式”核燃料循環(huán)，對可利用的核能資源進行回收再利用，而钚是該過程中被重點關注的核素之一[2]。人體攝入钚的途徑有3 種：吸入、食入和經由皮膚傷口吸收。钚攝入后主要滯留在骨骼、肝臟、呼吸道等部位，且難以排出。钚衰變時會釋放出α 粒子，其比活度高且半衰期長，是極毒放射性核素之一，長期滯留體內會引發(fā)骨肉瘤、肝癌、肺癌、肺纖維化等疾病[2-4]。放射性核素钚是后處理廠工作人員的主要職業(yè)危害之一，也是職業(yè)輻射防護關注的重點。為了評估職業(yè)人員受到危害的程度，對攝入體內的钚進行內照射劑量估算，需要明確钚在體內的轉移代謝過程[5]。國際放射防護委員會（International Commission on Radiological Protection，ICRP）提出了用不同的生物動力學模型來描述钚進入人體后的轉移代謝過程，包括呼吸道模型、消化道模型、皮膚傷口模型和钚系統(tǒng)模型。隨著相關研究的不斷深入，生物動力學模型也在不斷更新。除此之外，為了減少钚在體內的滯留，需要進行促排治療，從而加快其從體內排出，降低危害[6]。但藥物促排治療會改變钚在體內的轉移代謝過程，進而影響內照射劑量估算結果的準確性。為此，研究人員提出了針對促排治療后的钚生物動力學模型[7]。不同的生物動力學模型描述了钚在體內不同的轉移代謝過程。本文主要對钚在體內的轉移代謝過程的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 钚攝入模型

1.1 呼吸道模型

吸入是人體攝入钚的最常見途徑，目前所用的钚呼吸道模型是ICRP 第130 號出版物（2015）提出的通用模型（圖1）[8]。該模型將呼吸道分為胸腔區(qū)和胸外區(qū)。胸腔區(qū)包括氣管區(qū)及支氣管區(qū)、細支氣管區(qū)和肺泡間質區(qū)，還有這4 個區(qū)的淋巴組織。胸外區(qū)則包括前鼻通道、后鼻通道、咽和喉區(qū)，還有鼻腔沉積和胸外區(qū)淋巴結。相較于ICRP 第66 號出版物（1994）中的呼吸道模型[9]，該模型的前鼻通道不再包括口腔[8]。

圖1 钚呼吸道模型[8]Figure 1 Respiratory tract model of plutonium

生物動力學模型的可靠性會影響內照射劑量估算結果的準確性。為了驗證模型的可靠性，?efl 等[10]通過對美國曼哈頓計劃中曾吸入過可溶性钚的工作人員進行尸檢，測得呼吸道钚的活度為（282±3）Bq，而使用ICRP 第130 號出版物提出的生物動力學模型結合測量數(shù)據(jù)，計算得到職業(yè)人員呼吸道中钚的活度為393 Bq，這與實際測量值存在偏差。目前還沒有研究者對钚在呼吸道模型不同分區(qū)中的分布進行詳細研究。Tolmachev 等[11]通過對瑪雅克核工廠的工作人員進行尸檢分離肺部組織后，針對人體上呼吸道的钚滯留情況進行了分析研究，結合ICRP 出版物的呼吸道模型，結果顯示上呼吸道的可溶性钚分布均勻。與此同時，為了明確可溶性钚被吸入后在肺部的分布，Puncher 等[12]對急性吸入硝酸钚的瑪雅克核工廠工作人員的生物數(shù)據(jù)進行貝葉斯分析發(fā)現(xiàn)，一部分钚會以化學結合的形式沉積在肺組織，另一部分則直接被吸收入血。钚在肺部結合的部分用結合分數(shù)（fb）來描述，該值與肺部钚的劑量有關。Birchall 等[13]通過分析動物實驗以及瑪雅克核工廠工作人員的尸檢數(shù)據(jù)，認為目前沒有一個較為準確的結合分數(shù)。Poudel 等[14]通過對2 例職業(yè)人員的尸檢數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)結合分數(shù)（fb）會影響劑量估算值。

目前的研究工作除對工作人員的生物數(shù)據(jù)進行分析之外，還開展了相關體外實驗研究，研究钚的轉移過程。van der Meerena 等[15-16]利用誘導分化的人肺部巨噬細胞和人肺腺癌細胞探究了钚在這兩種細胞中的轉移代謝過程，結果顯示，檸檬酸钚在細胞中的轉移速率高于硝酸钚和膠體钚，膠體钚在巨噬細胞中的滯留量最高；他們利用此模型還探究了促排藥物DTPA 對钚在這兩種細胞中轉移代謝過程的影響，結果顯示DTPA 會加快細胞中钚的排出。此外，van der Meerena 等[17]還提出了利用體外化學模型來預測钚在肺部的轉移過程，他們利用凝膠來模擬钚在肺部的滯留位點，使用NaCl/KCl 混合鹽溶液、Gamble 溶液（代表細胞外肺液）以及人工溶酶體液（代表細胞內溶酶體液）模擬與钚轉移過程的相關體液，建立了一種結合靜態(tài)相（滯留位點）和動態(tài)相（轉移位點）的體外呼吸道模型來評估钚的轉移情況。Griffiths 等[18]也使用了相同的研究方法比較了钚在不同相之間的轉移情況，并通過改變靜態(tài)相中的成分模擬不同滯留位點，優(yōu)化了該模型。這種模型雖然不能完全代表體內的復雜環(huán)境，但可用來預測放射性核素攝取后在體內的轉移情況。與體內實驗相比，可通過開展體外實驗為钚生物動力學研究進一步提供數(shù)據(jù)支持[19]。在實際工作中，細胞模型避免了個體差異、種屬差異以及體內復雜生理環(huán)境的影響，并可用于開展關于促排藥物對钚轉移代謝過程的影響及钚轉移機制的進一步研究，相較于簡化后的非細胞模型，其更適合開展钚的生物動力學研究。

1.2 消化道模型

食入钚的情況較為少見，部分钚可由呼吸道攝入，經吞咽后進入消化道。目前所用的钚消化道模型是ICRP 第100 號出版物（2006）所提出的通用模型（圖2）[20]。該模型將消化道分為：口腔、食管、胃、小腸、右結腸、左結腸、乙狀結腸直腸7 部分。钚在消化道中可能會發(fā)生化學形式的改變，從而影響钚的吸收，這一過程主要發(fā)生在胃及小腸。相較于之前的ICRP 第30 號出版物（1979）[21]，ICRP第100 號[22]出版物根據(jù)年齡和性別調整了轉移系數(shù)[14]。?efl 等[10]通過對曼哈頓計劃中工作人員的尸檢數(shù)據(jù)進行分析，結果表明目前的消化道模型可用來描述钚在人體的滯留與排出過程。但由于食入钚的途徑較為少見，相關研究也較少，目前的模型雖然可以描述钚在消化道的生物動力學，但仍不夠詳細，需要進一步完善細化。

圖2 钚消化道模型[20]Figure 2 Alimentary tract model of plutonium

1.3 皮膚傷口模型

經由皮膚傷口進入體內也是钚較常見的被攝入途徑之一[22-23]。ICRP 第130 號出版物[8]建議使用直接注入血液的劑量轉移系數(shù)評估由傷口攝入的內照射劑量，钚可通過傷口直接進入血液并被輸送到全身，最終沉積在肝臟和骨骼等多個器官中[14]。

钚的皮膚傷口生物動力學模型是由美國國家輻射防護委員會（National Committee on Radiation Protection，NCRP）在第156 號出版物（2006，圖3）[24]中提出。該出版物中提出的模型主要是根據(jù)動物實驗數(shù)據(jù)建立的，需要使用人類相關數(shù)據(jù)做進一步修正[25]。該模型將進入傷口的放射性核素分為4 類：可溶性物質、膠體狀物質、顆粒和碎片。同時模型被分成了5 部分：可溶性隔室，膠體和中間態(tài)隔室，顆粒、聚合體和束縛態(tài)隔室，截留的顆粒和聚合體隔室以及碎片隔室[24,26]。Poudel 等[27]利用4 例職業(yè)人員的尿樣數(shù)據(jù)，利用ICRP 第67 號出版物[24]中的钚皮膚系統(tǒng)模型計算其傷口處钚的滯留量，對NCRP 第156 號出版物發(fā)布的钚皮膚傷口模型進行了驗證，結果表明，4 例中有3 例與NCRP 所發(fā)布的皮膚傷口模型計算數(shù)值相符，另外1 例的傷口滯留量被低估。造成這一結果的主要原因可能是钚的化學形式復雜以及不同個體間生物動力學的差異。NCRP提出的皮膚傷口模型主要是利用動物實驗钚傷口轉移速率的研究數(shù)據(jù)建立的，應根據(jù)钚在人體傷口的轉移數(shù)據(jù)進行仔細驗證和修改。Schadilov 等[28]利用職業(yè)人員傷口處的測量數(shù)據(jù)及排泄數(shù)據(jù)對NCRP 第156號出版物[24]中的轉移系數(shù)進行了修正：膠體和中間態(tài)隔室到可溶性隔室由原來的0.024 變?yōu)?.164；膠體和中間態(tài)隔室到聚合體和束縛態(tài)隔室由原來的0.010 變?yōu)?.004。修正后研究人員又利用其他經由傷口攝入的職業(yè)人員相關數(shù)據(jù)對修正后的轉移系數(shù)進行了驗證，認為修正后的轉移系數(shù)可以提高估算結果的準確性。在職業(yè)工作中，不同的意外照射導致的傷口處的攝取量可能會有很大不同，故評估其內照射劑量時要依據(jù)實際情況進行處理。與此同時，皮膚傷口模型需要更多生理或職業(yè)人員的钚生物動力學數(shù)據(jù)優(yōu)化修正，使其更加完善并更貼近真實攝取情況。

圖3 钚皮膚傷口模型[24]Figure 3 Skin (wound) model of plutonium

總之，雖然钚生物動力學模型在不斷更新，但是仍存在著不確定性。呼吸道吸入仍是最常見的攝入途徑，有關呼吸道的研究最為廣泛且全面，而關于消化道模型的研究較少。另外，目前建議使用的皮膚傷口模型是NCRP 第156 號出版物[26]中發(fā)布的模型，可以將其與ICRP 建議的注射途徑所得到的結果進行對比或有機地結合以實現(xiàn)該模型的優(yōu)化。

2 钚系統(tǒng)模型

钚系統(tǒng)模型描述了放射性核素進入體循環(huán)后隨時間在體內的分布、滯留以及從體內排出的情況。目前所用的是Leggett 等[29]在2005 年提出并收錄在ICRP 第141 號出版物中的钚系統(tǒng)模型（圖4）[30]。钚系統(tǒng)模型不同其他錒系元素的通用系統(tǒng)模型。較之前ICRP 第67 號出版物（1993）提出的钚系統(tǒng)模型[31]，ICRP 第141 號出版物[30]的钚系統(tǒng)模型將肝臟和骨骼的分配沉積系數(shù)由0.3 和0.5 改為0.6 和0.3。肝臟和骨骼是钚進入體內后的主要滯留器官，也是系統(tǒng)模型關注的重點。Romanov 等[5]對早期瑪雅克核工廠的工作人員進行尸檢發(fā)現(xiàn)，90%的钚沉積在肝臟和骨骼，且這種分布不受攝入钚的化學形式的影響。Langham 等[32]使用大鼠進行钚生物動力學研究，結果表明肝臟和骨骼是钚的主要靶器官，10%～20%的钚在肝臟滯留，60%～80%的钚在骨骼滯留，這與钚在人體肝臟和骨骼中的分布比例差異較大。Leggett[33]通過對職業(yè)人員以及志愿者的排泄物及尸檢數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)肝臟是钚早期的滯留位點。隨著钚在體內滯留時間的延長，部分滯留在肝臟的钚會入血向骨骼轉移，并長期滯留在骨骼。Mcinroy 等[34]對6 例核工業(yè)工人的尸檢數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)（35.4±12.5）%的钚在肝臟滯留，（53.7±12.5）%的钚在骨骼滯留，同時發(fā)現(xiàn)使用尿液進行劑量估算的結果比實際測量結果高。Durbin[35]通過對曼哈頓計劃中18例職業(yè)人員的排泄及尸檢數(shù)據(jù)進行再次分析，發(fā)現(xiàn)31%的钚在肝臟滯留，49%的钚在骨骼滯留。這些數(shù)據(jù)可能是ICRP 第67 號出版物[31]中給出轉移系數(shù)的依據(jù)。Suslova等[36]對120 例瑪雅克核工廠工人的尿钚及尸檢數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)在肝臟和骨骼的初始沉積比率為50%∶38%，且肝臟疾病會導致钚排泄量增加而滯留量減少，導致滯留體內的钚在骨骼的分布比率上升，在肝臟的分布比率下降。Warner等[37]通過對2 例志愿者體內注射檸檬酸钚（237Pu），觀察到50%的钚滯留在肝臟，42%的钚滯留在骨骼。這些數(shù)據(jù)可能對ICRP 第141 號出版物[30]中肝臟和骨骼沉積系數(shù)的轉變提供了參考。

圖4 钚系統(tǒng)模型[30]Figure 4 Systemic model of plutonium

除了系數(shù)上的變化，ICRP 第141 號出版物[30]提出的新模型將肝臟隔室在原有肝1 隔室、肝2 隔室的基礎上，新增了肝0 隔室來代表進入肝臟的快速轉移部分[30]。血液隔室也在原有血液0 隔室、血液1 隔室的基礎上增加了血液2 隔室，其表示钚經過各組織后又再次吸收入血的過程。同時還新增了肝1 隔室向血液2 隔室轉移的路徑（約80%）。钚進入肝0 隔室后大部分（約98%）轉移至肝1 隔室，小部分轉移至膽汁并隨之進入小腸。進入肝1 隔室的钚除再次入血外，還有部分轉移至肝2 隔室[29-30]。另外，ICRP 141號出版物[30]中給出的钚轉移系數(shù)是對動物實驗、職業(yè)人員或志愿者的排泄物及尸檢數(shù)據(jù)進行分析后推理得出的[30]。

綜上，雖然對钚系統(tǒng)模型進行了更新優(yōu)化，但仍存在一些不足。不同物種間肝臟功能的差異較大，動物實驗數(shù)據(jù)外推至人的肝臟生物學數(shù)據(jù)不確定性較高，應給予人類相關試驗數(shù)據(jù)更高的權重，同時可以開展相關的細胞實驗，研究钚在體內各種組織、器官中的轉移代謝過程。钚系統(tǒng)模型應更貼近生理情況，為動物實驗數(shù)據(jù)的外推提供基礎。由于钚系統(tǒng)模型描述的是钚吸收入血后的轉移代謝過程，其對靶器官的內照射劑量估算尤為重要。由于钚的生物動力學模型對轉移代謝過程的簡化，增加了劑量估算時的不確定性，導致結果的準確性降低?？稍诂F(xiàn)有研究的基礎上針對钚的主要靶器官開展有關系統(tǒng)模型的細胞實驗、體外非細胞實驗，模擬钚的轉移代謝過程，進而對模型進行優(yōu)化完善。

3 钚的促排模型

由于钚進入體內后排除速度緩慢，可能長期滯留在體內，誘發(fā)嚴重的輻射生物效應，所以需要使用促排藥物加快钚的排除[38-41]。Avtandilashvili 等[42]通過對傷口攝入钚后使用DTPA 進行促排的職業(yè)人員的排泄物及尸檢數(shù)據(jù)進行分析，認為DTPA 有效減少了人體對钚的攝取以及钚在人體內的滯留。但使用促排藥物會改變钚在體內的生物動力學，從而影響內照射劑量估算的準確性[39]。Durbin[35]通過對20 世紀40 年代注射過钚溶液的志愿者的排泄物及尸檢數(shù)據(jù)進行重新分析，發(fā)現(xiàn)經DTPA促排治療后的志愿者尿液中钚的含量是未經DTPA 促排的志愿者尿液钚含量的10 倍左右。所以，對有促排史的職業(yè)人員進行內照射劑量估算時使用非促排钚生物動力學模型是不夠準確的，故钚的促排模型被提出。

美國鈾及超鈾核素登記處（U.S.Transuranium and Uranium Registries，USTUR）利用傷口攝入钚的職業(yè)人員的數(shù)據(jù)提出了改進的钚促排模型系統(tǒng)。該模型包括3 部分，分別描述了促排前、靜脈注射Ca-DTPA 和形成Pu-DTPA螯合物后的生物動力學行為。該模型能夠同時擬合促排前后的尿液測定數(shù)據(jù)，同時可以對钚在骨骼和肝臟中的滯留量做出準確預測[43]。Dumit 等[44]將钚促排模型系統(tǒng)與ICRP所提出的呼吸道模型和消化道模型結合，對職業(yè)人員攝入钚后的尿液、糞便以及尸檢數(shù)據(jù)進行分析，對钚促排模型系統(tǒng)進行檢驗，結果證實了該模型有助于分析促排后的生物數(shù)據(jù)以及預測钚在骨骼和肝臟的滯留情況。除此之外，Konzen 和Brey[45]在ICRP 第67 號出版物中钚系統(tǒng)模型的基礎上，增加了Pu-DTPA 的促排隔室，通過對比原有模型與改進后模型的劑量估算結果，發(fā)現(xiàn)改進后的促排模型更接近實際情況。

綜上，使用促排藥物會改變钚的生物動力學，利用非促排動力學模型進行劑量估算不準確。目前臨床上仍以DTPA 促排治療為主，有關钚的促排模型也主要是針對該治療方式建立的。钚的促排治療需要研發(fā)更為高效低毒的促排藥物，也需要針對不同促排藥物提出相對應的促排模型。此外，目前未提出涵蓋整個促排過程的促排模型，存在局限性。目前的模型主要是依據(jù)經傷口攝入钚的職業(yè)人員的排泄數(shù)據(jù)給出，相關數(shù)據(jù)較少，需要更多人員數(shù)據(jù)或相關實驗數(shù)據(jù)加以驗證和改進。同時，可以針對肝臟和骨骼等靶器官進行細胞學層面的生物動力學研究來改進現(xiàn)有的促排生物動力學模型。

4 小結與展望

綜上所述，生物動力學模型的準確性影響著內照射劑量估算的結果。目前钚生物動力學模型仍不夠準確，需要開展相關研究來優(yōu)化模型以提高模型的準確性和可靠性。針對利用模型進行內照射劑量估算時所產生的不確定性，要找到其來源后，降低該不確定性，提高估算的準確性。完善促排后的钚生物動力學模型應涵蓋整個促排過程，與此同時也需要研發(fā)更高效低毒的促排藥物。由于人員數(shù)據(jù)以及動物實驗數(shù)據(jù)存在著局限性，可通過細胞、非細胞等體外實驗為模型中的轉移系數(shù)等相關數(shù)據(jù)的修正提供數(shù)據(jù)支持。相信隨著相關實驗技術的進一步發(fā)展，未來會提出更為貼近人體真實攝入情況下的相關生物動力學模型，進行更為準確的內照射劑量估算。同時，未來也會研制出更高效低毒的促排藥物，促排治療對钚生物動力學的改變也將進一步明晰。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明崔雙雙負責命題的提出、文獻的檢索、綜述的撰寫；董娟聰負責綜述最后版本的修訂；李幼忱負責命題的提出、綜述的審閱