李季青 江超 段聰聰 王濤 謝長(zhǎng)好 侯傳云 李志軍

[摘要]?目的?探究臨床常用的3種不同方法全自動(dòng)自身抗體分析儀檢測(cè)抗核抗體譜結(jié)果的差異。方法?選取2021年4月至5月在蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院確診為系統(tǒng)性自身免疫病（autoimmune?disease，AID）的患者72例作為AID組，留取患者相關(guān)項(xiàng)目檢測(cè)剩余的血清樣本72份，同時(shí)按照性別相同、年齡相近的原則，選取同期體檢無(wú)AID的31例健康者作為對(duì)照組，留取血清樣本31份。采用目前臨床常用的進(jìn)口全自動(dòng)流式點(diǎn)陣發(fā)光免疫分析儀（方法A）、國(guó)產(chǎn)全自動(dòng)流式熒光發(fā)光分析儀（方法B）和多重液相芯片免疫分析儀（方法C）分別檢測(cè)兩組患者血清樣本中的10種抗核抗體，比較3種方法的檢測(cè)陽(yáng)性率，分析其陽(yáng)性符合率、陰性符合率、敏感度、特異性等。為了幫助選擇出對(duì)臨床檢驗(yàn)更可靠的方法學(xué)及檢驗(yàn)設(shè)備，對(duì)3種方法進(jìn)行兩兩比較，進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。結(jié)果?方法A、B和C與間接免疫熒光法檢測(cè)的AID組陽(yáng)性檢出率均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。采用方法A、B和C檢測(cè)對(duì)照組10種抗體的結(jié)果均為陰性，AID組10種抗體檢測(cè)結(jié)果中，方法B、C檢測(cè)抗Sm抗體和抗SSA60抗體的陽(yáng)性率均顯著低于方法A（P<0.05），3種方法檢測(cè)的其他抗體陽(yáng)性率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在方法A與方法B的一致性分析中，二者的平均符合率為92.22%，有1項(xiàng)一致性差，3項(xiàng)一致性一般，6項(xiàng)一致性好；方法A與方法C的一致性分析中，二者的平均符合率為93.89%，有5項(xiàng)一致性一般，5項(xiàng)一致性好；方法B與方法的一致性分析中，二者的平均符合率為92.65%。有1項(xiàng)一致性差，4項(xiàng)一致性一般，5項(xiàng)一致性好。結(jié)論?目前兩種國(guó)產(chǎn)品牌的全自動(dòng)流式熒光發(fā)光分析儀和多重液相芯片免疫分析儀與進(jìn)口全自動(dòng)流式點(diǎn)陣發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)自身抗體總符合率較高，但是檢測(cè)血清抗Sm抗體的一致性較差，應(yīng)密切結(jié)合臨床與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)綜合判斷。

[關(guān)鍵詞]?自身免疫?。豢购丝贵w；抗核抗體譜；多重微球流式熒光免疫技術(shù)；多重液相芯片免疫分析技術(shù)

[中圖分類(lèi)號(hào)]?R466.11??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.002

Analysis?of?the?results?of?antinuclear?antibody?spectrum?detected?by?three?different?methods?of?automatic?autoantibody?analyzer

LI?Jiqing1，?JIANG?Chao1，?DUAN?Congcong1，?WANG?Tao1，2，?XIE?Changhao1，2，?HOU?Chuanyun1，?LI?Zhijun1，2

1.Department?of?Rheumatology?and?Immunology，?the?First?Affiliated?Hospital?of?Bengbu?Medical?College，?Bengbu?233000，?Anhui，?China;?2.Anhui?Province?Key?Laboratory?of?Immunology?in?Chronic?Diseases，?Bengbu?233000，?Anhui，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?differences?in?the?results?of?the?antinuclear?antibody?（ANA）?spectrum?of?the?three?different?methods?of?automatic?autoantibody?analyzer?commonly?used?in?clinical?practice.?Methods?A?total?of?72?patients?diagnosed?with?systemic?autoimmune?disease（AID）?in?the?First?Affiliated?Hospital?of?Bengbu?Medical?College?from?April?to?May?2021?were?selected?as?the?AID?group，?and?72?serum?samples?remaining?from?the?patients?relevant?tests?were?retained，?while?31?healthy?individuals?without?AID?in?the?same?period?of?physical?examination?were?selected?as?the?control?group?according?to?the?principle?of?same?gender?and?similar?age，?and?31?serum?samples?were?retained.?The?imported?automatic?flow-type?lattice?luminescence?immunoanalyzer?（method?A），?domestic?automatic?flow-type?fluorescence?analyzer?（method?B）?and?multiple?liquid?phase?chip?immunoanalyzer?（method?C）?were?used?to?detect?10?antinuclear?antibodies?in?the?serum?samples?of?two?groups?of?patients.?The?positive?detection?rates?of?the?three?methods?were?compared，?and?their?positive?compliance，?negative?compliance，?sensitivity?and?specificity?were?analyzed.?In?order?to?help?select?methodologies?and?test?equipment?that?are?more?reliable?for?clinical?testing，?a?two-by-two?comparison?of?the?three?methods?was?conducted?for?consistency?evaluation.?Results?The?positive?detection?rate?of?the?AID?group?by?methods?A，?B?and?C?and?indirect?immunofluorescence?were?significantly?higher?than?those?of?the?control?group?（P<0.05）.?The?results?of?the?10?antibodies?detected?in?the?control?group?by?methods?A，?B?and?C?were?all?negative.?Among?the?10?antibodies?detected?in?the?AID?group，?the?positive?detection?rates?of?anti-Sm?antibody?and?anti-SSA60?antibody?by?methods?B?and?C?were?significantly?lower?than?those?of?method?A?（P<0.05），?and?the?differences?were?not?statistically?significant?when?comparing?the?positive?rates?of?other?antibodies?detected?by?the?3?methods?（P>0.05）.?In?the?concordance?analysis?between?method?A?and?method?B，?the?mean?concordance?rate?between?the?two?was?92.22%，?with?one?poor?concordance，?three?fair?concordances?and?six?good?concordances;?in?the?concordance?analysis?between?method?A?and?method?C，?the?mean?concordance?rate?between?the?two?was?93.89%，?with?five?fair?concordances?and?five?good?concordances，?and?in?the?concordance?analysis?between?method?B?and?method?92.65%.?There?was?one?poor?concordance，?four?fair?concordances?and?five?good?concordances.?Conclusion?At?present，?the?total?coincidence?rate?of?automatic?flow?fluorescence?luminescence?analyzer?and?multi-liquid?chip?immunoanalyzer?of?two?domestic?brands?is?higher?than?that?of?the?imported?automatic?flow?dot?matrix?immunoanalyzer.?However，?the?consistency?of?detecting?serum?anti-Sm?antibodies?is?poor，?and?the?comprehensive?judgment?should?be?closely?combined?with?clinical?and?other?laboratory?indicators.

[Key?words]?Autoimmune?disease;?Antinuclear?antibody;?Antinuclear?antibody?spectrum;?Multiplex?bead-based?flow?fluorescence?immunoassay;?Multiplex?liquidchip?immunoassay?technology

抗核抗體（antinuclear?antibody，ANA）一般是指1組抗核酸（nucleic?acid）和核蛋白抗體的總稱。ANA可特征性地出現(xiàn)于許多自身免疫性疾病中，對(duì)自身免疫?。╝utoimmune?disease，AID）的診斷及鑒別診斷、病情評(píng)估與療效監(jiān)測(cè)等具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值[1]。抗核抗體檢測(cè)的經(jīng)典方法為間接免疫熒光法（indirect?immunofluorescence，IIF），被認(rèn)為是檢測(cè)ANA的金標(biāo)準(zhǔn)[2-4]。IIF檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性后再進(jìn)行成分分析，即位ANA譜測(cè)定[5]。ANA譜測(cè)定一般采用蛋白質(zhì)免疫印跡法，該方法人工操作煩瑣，試驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)檢驗(yàn)人員技術(shù)要求較高，結(jié)果只能定性或半定量。為滿足臨床需求，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相繼研發(fā)了一些如流失熒光、多重磁珠等新技術(shù)應(yīng)用于ANA譜檢測(cè)[6-7]，但是這些新技術(shù)應(yīng)用的確切效果尚在驗(yàn)證中。為了解目前臨床常用于ANA譜測(cè)定的新技術(shù)及其主要型號(hào)檢測(cè)儀的檢測(cè)效能與差異，給臨床選用提供參考依據(jù)，本研究采用目前國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用的3種主流型號(hào)免疫分析儀對(duì)臨床常用ANA譜中10種常用指標(biāo)進(jìn)行了檢測(cè)與分析。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2021年4月至5月在蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院確診為系統(tǒng)性自身免疫?。╝utoimmune?disease，AID）的患者72例作為AID組，留取患者相關(guān)項(xiàng)目檢測(cè)剩余的血清樣本72份，同時(shí)按照性別相同、年齡相近的原則，選取同期體檢無(wú)AID的31例健康者作為對(duì)照組，留取血清樣本31份。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2020年中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《干燥綜合征診斷及治療指南》[9]診斷標(biāo)準(zhǔn)；③符合Bohan和Peter于1975年提出的多發(fā)性肌炎和皮肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；④符合1987年修訂的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid?arthritis，RA）診斷標(biāo)準(zhǔn)分類(lèi)舊標(biāo)準(zhǔn)和《2018中國(guó)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》[11]；⑤符合《系統(tǒng)性硬化病診斷及治療指南》[12]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非首次確診系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic?lupus?erythematosus，SLE）、原發(fā)性干燥綜合征（primary?dryness?syndrome，pSS）、皮肌炎/多發(fā)性肌炎、RA和系統(tǒng)性硬化癥，以及近期有過(guò)甲氨蝶呤、青霉胺、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑及激素用藥治療史；②妊娠或哺乳期婦女；③精神疾病患者；④惡性腫瘤。觀察組中SLE患者22例、pSS?8例、其他結(jié)締組織病42例。兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（倫理審批號(hào)：倫科批字[2021]第126號(hào)）。

1.2??儀器與試劑

方法A采用美國(guó)伯樂(lè)BioPlex?2200全自動(dòng)流式點(diǎn)陣發(fā)光免疫分析儀及匹配的ANA譜試劑（抗ds-DNA抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗染色質(zhì)抗體、抗Sm抗體、抗SmRNP抗體、抗RNP抗體、抗RNPA抗體、抗RNP68抗體、抗SSA60抗體、抗SSA52抗體、抗SSB抗體、抗Scl-70抗體、抗CENP-B抗體、抗Jo-1抗體）、質(zhì)控、校準(zhǔn)品進(jìn)行檢測(cè)。方法B采用上海透景TESMI?F4000全自動(dòng)流式熒光發(fā)光分析儀及匹配的ANA譜試劑（抗ds-DNA抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗核小體抗體、抗Sm抗體、抗RNP抗體、抗組蛋白抗體、抗線粒體M2抗體、抗SSA60抗體、抗SSA52抗體、抗SSB抗體、抗Scl-70抗體、抗CENP-B抗體、抗Jo-1抗體、抗補(bǔ)體1q抗體、抗多發(fā)性肌炎硬皮病抗原抗體）、抗增殖細(xì)胞核抗原抗體、質(zhì)控、校準(zhǔn)品進(jìn)行檢測(cè)。方法C采用珠海麗珠MCLIA-800?Plus全自動(dòng)多重液相芯片免疫分析儀及匹配的ANA譜試劑（抗ds-DNA抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗核小體抗體、抗Sm抗體，抗U1-snRNP抗體、抗組蛋白抗體、抗線粒體M2抗體、抗SSA60抗體、抗SSA52抗體、抗SSB抗體、抗Scl-70抗體、抗CENP-B抗體、抗Jo-1抗體、抗Ku抗體、抗Mi-2抗體、抗多發(fā)性肌炎硬皮病抗原抗體）、抗增殖細(xì)胞核抗原抗體、質(zhì)控、校準(zhǔn)品（方法C）進(jìn)行檢測(cè)。

1.3??方法

兩組患者的血清樣本均凍存于–80℃冰箱中，3個(gè)月內(nèi)解凍，一次性完成有關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。對(duì)兩組患者所有血清樣本進(jìn)行ANA間接免疫熒光檢測(cè)，再分別用3種不同的方法對(duì)ANA譜進(jìn)行檢測(cè)。其中3種ANA譜檢測(cè)中，有一個(gè)項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性即判斷為陽(yáng)性結(jié)果，再選取上述3種方法共有的檢測(cè)項(xiàng)目，即抗ds-DNA抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗Sm抗體、抗RNP抗體、抗SSA60抗體、抗SSA52抗體、抗SSB抗體、抗Scl-70抗體，抗CENP-B抗體、抗Jo-1抗體10個(gè)指標(biāo)作為主要觀測(cè)指標(biāo)，所有操作嚴(yán)格按照各方法的操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。比較3種方法的檢測(cè)陽(yáng)性率，分析其陽(yáng)性符合率、陰性符合率、敏感度、特異性等。同時(shí)，為了幫助選擇出對(duì)臨床檢驗(yàn)更可靠的方法學(xué)及檢驗(yàn)設(shè)備，對(duì)3種方法兩兩比較，進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。

1.4??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Kappa分析進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，Kappa<0.4表示一致性差，0.4≤Kappa<0.75表示一致性一般，Kappa≥0.75表示一致性好，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??不同方法的ANA陽(yáng)性檢出率比較

4種方法檢測(cè)的AID組陽(yáng)性檢出率均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2??三種不同方法檢測(cè)AID組主要觀測(cè)指標(biāo)的陽(yáng)性率比較

采用方法A、B、C檢測(cè)對(duì)照組10種抗體的結(jié)果均為陰性。采用3種方法檢測(cè)AID組10種抗體，其中方法B、C檢測(cè)抗Sm抗體和抗SSA60抗體的陽(yáng)性率均顯著低于方法A（P<0.05）；3種方法檢測(cè)的其他抗體陽(yáng)性率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3??三種方法檢測(cè)結(jié)果的一致性分析

對(duì)方法A與方法B檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行一致性分析，兩種方法檢測(cè)10項(xiàng)指標(biāo)的平均符合率為92.22%，抗Sm抗體Kappa<0.4，一致性差；抗RNP抗體、抗SSA60抗體和抗Scl-70抗體，0.4≤Kappa<0.75，一致性一般；其他抗體的Kappa≥0.75，一致性好。對(duì)方法A與方法C檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行一致性分析，兩種方法檢測(cè)10項(xiàng)指標(biāo)的平均符合率為93.89%，抗ds-DNA抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗Sm抗體抗Scl-70抗體、抗Jo-1抗體，0.4≤Kappa<0.75，一致性一般；其他抗體的Kappa≥0.75，一致性好。對(duì)方法B與方法C檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行一致性分析，兩種方法檢測(cè)10項(xiàng)指標(biāo)的平均符合率為92.65%，抗Sm抗體Kappa<0.4，一致性差；抗ds-DNA抗體、抗RNP抗體、抗SSA60抗體、抗Jo-1抗體，0.4≤Kappa<0.75，一致性一般；其他抗體的Kappa≥0.75，一致性好，見(jiàn)表3～5。

3??討論

在自身免疫性疾病診治中，ANA譜檢測(cè)具有重要的作用，不僅能夠協(xié)助診斷和鑒別診斷，而且是相關(guān)疾病的特異性抗體，如抗ds-DAN抗體，抗Sm抗體等，其在治療監(jiān)測(cè)、病情評(píng)估都有重要臨床價(jià)值[13-14]。隨著醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，ANA譜檢測(cè)技術(shù)逐漸從原先的只能定性、時(shí)間長(zhǎng)、不能隨機(jī)上樣、不易自動(dòng)化發(fā)展為定量、高通量，即時(shí)檢測(cè)、無(wú)需等待、全智能化和標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)。

本研究采用了目前3種最新的全自動(dòng)檢測(cè)平臺(tái)，方法A為全自動(dòng)流式點(diǎn)陣發(fā)光免疫分析儀，方法B為全自動(dòng)流式熒光發(fā)光分析儀，二者均采用液相懸浮芯片技術(shù)，其與傳統(tǒng)的酶聯(lián)免疫測(cè)定（enzyme?linked?immunosorbent?assay，EIA）不同，傳統(tǒng)的EIA檢測(cè)包被單一抗原，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，操作煩瑣，干擾因素較多，特異性和敏感度有待提高。而方法A和方法B允許在單個(gè)試管中同時(shí)檢測(cè)并識(shí)別多個(gè)抗體，通過(guò)熒光編碼微球、流式細(xì)胞激光檢測(cè)，全自動(dòng)檢測(cè)分析結(jié)果。方法C為全自動(dòng)多重液相芯片免疫分析儀采用激光微雕技術(shù)對(duì)芯片進(jìn)行激光光刻，形成“棒狀”和“點(diǎn)狀”圖案的不同組合對(duì)磁片進(jìn)行編碼，通過(guò)對(duì)芯片進(jìn)行氨基、羧基、生物素等化學(xué)基團(tuán)修飾，進(jìn)而通過(guò)化學(xué)交聯(lián)的方式將抗原連接到磁片上，經(jīng)過(guò)計(jì)算機(jī)軟件計(jì)算分析各編碼的的熒光強(qiáng)度，實(shí)現(xiàn)抗體定量的檢測(cè)，具有高智能數(shù)字化處理、高通量、特異性高、結(jié)果準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)[8]。本研究結(jié)果顯示，采用3種方法檢測(cè)AID組10種抗體，其中方法B、C檢測(cè)抗Sm抗體和抗SSA60抗體的陽(yáng)性率均低于方法A，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3種方法檢測(cè)的其他抗體陽(yáng)性率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且方法B的對(duì)于抗Sm抗體檢測(cè)的陽(yáng)性率只有1.39%，低于其他兩種方法，出現(xiàn)了不一致，究其原因，可能是不同的檢測(cè)方法在抗原的來(lái)源及純化方面采用了不同的工藝，導(dǎo)致陽(yáng)性率產(chǎn)生了較大差異，對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

在兩兩一致性分析方面，方法A與方法B檢測(cè)10項(xiàng)指標(biāo)平均符合率為92.22%，方法A與方法C平均符合率為93.89%，方法B和方法C平均符合率為92.65%，具有較好的符合率。方法A與方法B檢測(cè)10項(xiàng)指標(biāo)中抗Sm抗體Kappa值為0.120，方法B與方法C檢測(cè)抗Sm抗體Kappa值為0.125，方法A和方法C抗Sm抗體檢測(cè)Kappa值為0.573，提示方法A和C一致性優(yōu)于方法B。在方法A與方法B的一致性分析中有1項(xiàng)一致性差，3項(xiàng)一致性一般，6項(xiàng)一致性好；方法A與方法C的一致性分析中有5項(xiàng)一致性一般，5項(xiàng)一致性好；方法B與方法C的一致性分析中，有1項(xiàng)一致性差，4項(xiàng)一致性一般，5項(xiàng)一致性好?？傮w來(lái)說(shuō)3種檢測(cè)方法敏感度和特異性較高，一致性尚可，適用于臨床檢測(cè)。

綜上所述，對(duì)于自身免疫性疾病自身抗體的檢測(cè)，3種產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的一致性差異不大，且自動(dòng)化程度均較高，能做到高通量，定量化，不同廠家試劑有不同的敏感度和特異性，應(yīng)根據(jù)患者臨床表現(xiàn)綜合判斷，必要時(shí)要采用多種方法進(jìn)一步印證，可避免誤診和漏檢。研發(fā)更先進(jìn)的國(guó)產(chǎn)免疫分析儀很有必要，相信未來(lái)一定會(huì)研發(fā)出更高性能的全自動(dòng)自身抗體分析儀為臨床診療服務(wù)。

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（收稿日期：2022–10–11）

（修回日期：2023–05–09）