譚瓊 柏正平 劉雨 龍華君

[摘要]?目的?運用數(shù)據(jù)挖掘軟件分析近20年治療中風(fēng)的中藥專利復(fù)方，對其用藥規(guī)律進行歸納總結(jié)。方法?收集錄入國家知識產(chǎn)權(quán)局專利公布公告網(wǎng)2000年1月至2022年1月公布的治療中風(fēng)的中藥專利復(fù)方，構(gòu)建數(shù)據(jù)庫，并應(yīng)用古今醫(yī)案云平臺（V2.3.5）、SPSS?Modeler?18.0、SPSS?Statistics?26.0、Microsoft?Office?Excel等軟件對藥物進行四氣五味歸經(jīng)、功效、頻次、關(guān)聯(lián)規(guī)則及聚類分析。結(jié)果?共收集治療中風(fēng)的專利復(fù)方826首，涉及中藥1121味，其中川芎出現(xiàn)頻次最高，達398次。藥物四氣以溫性為主，五味以甘、辛為主，主入肝經(jīng)，其次為脾經(jīng)、心經(jīng)。藥物功效以活血化瘀及補虛為主。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析提示支持度最高的藥對是紅花–川芎。聚類配伍可將高頻藥物大致聚分為3類。結(jié)論?近20年治療中風(fēng)的中藥專利復(fù)方用藥多甘辛溫，主入肝經(jīng)；中風(fēng)急性期以肝陽上亢、風(fēng)火上擾證多見，治以平肝熄風(fēng)為主，緩解期及后遺癥期以氣虛血瘀證多見，治以益氣活血為主，兼顧他證。

[關(guān)鍵詞]?中風(fēng)；數(shù)據(jù)挖掘分析；中藥專利復(fù)方；用藥規(guī)律；方證相應(yīng)

[中圖分類號]?R255.2??????[文獻標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.013

Analysis?of?data?mining?law?of?traditional?Chinese?medicine?patent?compound?for?apoplexy

TAN?Qiong1，?BAI?Zhengping2，?LIU?Yu2，?LONG?Huajun3

1.Hunan?University?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Changsha?410208，?Hunan，?China;?2.Department?of?Pulmonary?Disease，?the?Affiliated?Hospital?of?Hunan?Academy?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Changsha?410006，?Hunan，?China;?3.Department?of?Critical?Care?Medicine，?the?Affiliated?Hospital?of?Hunan?Academy?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Changsha?410006，?Hunan，?China

[Abstract]?Objective?Data?mining?software?was?used?to?analyze?the?traditional?Chinese?medicine?（TCM）?patent?compounds?for?apoplexy?in?the?past?20?years，?and?to?summarize?their?drug?use?rules.?Methods?The?TCM?patent?compounds?related?to?apoplexy?published?by?the?Patent?Announcement?Website?of?the?National?Intellectual?Property?Office?from?January?2000?to?January?2022?were?collected?and?input?into?the?database.?The?ancient?and?modern?medical?record?cloud?platform?（V2.3.5），?SPSS?Modeler?18.0，?SPSS?Statistics?26.0，?Microsoft?office?Excel?and?other?software?were?used?to?analyze?the?four?Qi?and?five?flavor?normalization，?efficacy，?frequency，?association?rules?and?cluster?analysis?of?drugs.?Results?A?total?of?826?patent?compounds?for?the?treatment?of?apoplexy?were?collected，?involved?1121?TCM，?among?which?Chuanxiong?appeared?the?most?frequently?（398?times）.?Drug?four?Qi?to?temperature，?five?flower?to?Gan，?Xin，?mainly?into?the?liver?meridian，?followed?by?the?spleen?meridian，?heart?meridian.?The?main?effect?of?medicine?was?to?promote?blood?circulation?and?remove?stasis?and?replenish?deficiency.?Association?rule?analysis?suggested?that?the?drug?pair?with?the?highest?support?was?Honghua?-?Chuanxiong.?Cluster?compatibility?were?divided?into?three?categories.?Conclusion?In?the?past?20?years，?the?Chinese?medicine?patent?compound?drug?most?are?Ganxinwen，?mainly?into?the?liver?meridian;?The?acute?stage?of?apoplexy?is?mainly?characterized?by?hyperactivity?of?liver?Yang?and?disturbance?of?wind?and?fire;?The?treatment?is?mainly?characterized?by?calming?liver?and?extinguishing?wind;?The?remission?stage?and?sequelae?stage?are?mainly?characterized?by?syndrome?of?Qi?deficiency?and?blood?stasis;?The?treatment?is?mainly?characterized?by?supplementing?Qi?and?promoting?blood?circulation，?giving?consideration?to?other?syndrome.

[Key?words]?Apoplexy;?Data?mining?analysis;?Patent?compound?of?traditional?Chinese?medicine;?Drug?law;?Correspondence?between?prescription?and?syndrome

中風(fēng)是中醫(yī)學(xué)對急性腦血管疾病的統(tǒng)稱，臨床上以猝然昏仆、不省人事、言語不利、口角歪斜、半身不遂為主要癥狀，相當(dāng)于西醫(yī)學(xué)中的“腦卒中”。病機以氣血逆亂、腦脈瘀阻或血溢于腦為主，具有起病急驟、癥見多端、變化如風(fēng)之特性。腦血管病因其高發(fā)病、高致殘及高病死率給人們帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。我國腦血管疾病的西醫(yī)防治水平與發(fā)達國家相比仍有較大差距，而中醫(yī)藥在腦血管病的防治過程中展現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢[2]。本研究通過運用數(shù)據(jù)挖掘軟件，分析國家專利數(shù)據(jù)庫公布的近20年治療中風(fēng)的中藥專利復(fù)方，歸納總結(jié)其用藥規(guī)律，為臨床用藥提供新思路。

1??資料與方法

1.1??數(shù)據(jù)來源

登錄國家知識產(chǎn)權(quán)局中國專利公布公告網(wǎng)（http：//epub.cnipa.gov.cn），選擇“高級查詢”頁面，“專利公布日”時間設(shè)定“2000年1月”至“2022年1月”，“名稱”項目欄輸入關(guān)鍵詞“中風(fēng)AND中藥”“腦卒中AND中藥”，檢索出1779首中藥專利復(fù)方，按納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出826首中藥專利復(fù)方。納入標(biāo)準(zhǔn)：①國家專利數(shù)據(jù)庫已公布的治療中風(fēng)的中藥專利復(fù)方；②處方藥物完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非處方；②單味藥配方；③摻雜西藥或有效成分提取物的中成藥配方；④重復(fù)公布或申請的處方；⑤組成完全相同的處方；⑥保健品類、藥食同用類、酒類處方；⑦外用類處方。

1.2??處方錄入與核對

由專人將篩選出的中藥專利復(fù)方手動錄入到Excel表中，完成錄入后由另一人進行數(shù)據(jù)源審核，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性后建立數(shù)據(jù)庫。

1.3??規(guī)范化處理

參考2020年版《中華人民共和國藥典》[3]和中華本草及第10版“十三五”規(guī)劃中藥學(xué)教材，手動規(guī)范數(shù)據(jù)庫中藥物名稱，如“二丑”規(guī)范為“牽牛子”，“川丹參”規(guī)范為“丹參”，“炒土鱉”規(guī)范為“土鱉蟲”等，數(shù)據(jù)規(guī)范后分別導(dǎo)入各分析軟件待下一步操作。

1.4??統(tǒng)計學(xué)方法

藥物四氣五味歸經(jīng)功效采用“古今醫(yī)案云平臺（V2.3.5）”及Microsoft?Office?Excel分析，關(guān)聯(lián)規(guī)則采用SPSS?Modeler?18.0分析，聚類分析采用SPSS?Statistics?26.0分析。

2??結(jié)果

2.1??高頻藥物統(tǒng)計

對826首中藥專利復(fù)方進行頻次統(tǒng)計，使用頻次>100的單味藥物有22味，其中使用頻次最高的為川芎，高達398次；其中使用頻率在30%以上的藥物有5味，降序排列依次為川芎、黃芪、當(dāng)歸、地龍、丹參，見表1。

2.2??氣味歸經(jīng)統(tǒng)計

對1121味藥物的四氣五味歸經(jīng)進行頻次統(tǒng)計，結(jié)果顯示四氣以溫為主，五味以甘、辛為主，歸經(jīng)以肝經(jīng)頻次最高，其次為脾經(jīng)、心經(jīng)。

2.3??高頻藥物功效統(tǒng)計

高頻藥物功效主要是活血化瘀、補虛及息風(fēng)止痙，見表2。

2.4??關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

使用SPSS?Modler?18.0軟件的Apriori算法對826首中藥專利復(fù)方進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置“最低條件支持度”為5%，“最小規(guī)則置信度”為70%，“最大前項數(shù)”為1，得到9組不同的藥物組合，增益值均大于1，說明關(guān)聯(lián)規(guī)則可信度高，見表3。按照支持度由高到低排序，排名前三的藥對是：紅花–川芎、桃仁–紅花、桃仁–川芎。

2.5??藥物聚類分析

使用SPSS?Statistics?26.0軟件對使用頻次100以上的22味藥物進行聚類分析，聚類分析采用組間連接的系統(tǒng)聚類法，區(qū)間選擇皮爾遜相關(guān)法。重新標(biāo)度的距離值設(shè)定為20，可將藥物聚分為3類，分類結(jié)果見表4。

3??討論

“中風(fēng)”是中醫(yī)病名，《內(nèi)經(jīng)》中早有關(guān)于中風(fēng)的相關(guān)記載，書中提及大厥、偏枯等病證均可見于中風(fēng)病程中表現(xiàn)出來的一些臨床癥狀。中風(fēng)的臨床表現(xiàn)與西醫(yī)的腦血管病相似，腦血管病分為缺血性和出血性兩大類型，但中醫(yī)辨證論治均參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》的“中風(fēng)病”章節(jié)。

中藥四氣與所治疾病之寒、熱性質(zhì)相對，研究發(fā)現(xiàn)治療中風(fēng)的藥物以溫性為主，提示中風(fēng)的病性以寒證多見。寒為冬季主氣，寒邪致病多在冬季，與冬季腦血管病高發(fā)的特點相符合[4-5]。且寒性收引凝滯，寒邪侵襲人體，可使氣機收斂，氣血運行不暢，脈絡(luò)瘀阻，符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對缺血性腦卒中的發(fā)病與血管閉塞有關(guān)的認知[6]。寒邪致病可分外寒與內(nèi)寒，外感寒邪可增加腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險，同時陽虛內(nèi)寒多由氣虛日久發(fā)展而來。有研究表明，氣虛體質(zhì)是中風(fēng)的常見體質(zhì)類型[7]。

中藥的五味本質(zhì)上是按藥物功效劃分的。甘味藥“能補，能和，能緩”，可用于補虛，常治療正氣虛弱之證；辛味藥“能行，能散”，功能行氣活血，可治療氣滯血瘀之證?！毒霸廊珪し秋L(fēng)》提及“卒倒多由昏憒，本皆內(nèi)傷積損頹敗而然”。中風(fēng)患者多年老體弱，氣血虧虛，氣虛則運血無力，脈道瘀滯，血虛則陰不制陽，內(nèi)風(fēng)攜痰瘀擾動清竅，均可發(fā)為中風(fēng)。因此治療中風(fēng)的藥物以甘、辛為主，符合中風(fēng)病的病因病機。

中藥歸經(jīng)是藥物對機體特定臟腑經(jīng)絡(luò)的選擇性作用。研究發(fā)現(xiàn)，治療中風(fēng)的藥物主歸肝經(jīng)，其次為脾經(jīng)和心經(jīng)。肝藏血，主疏泄，體陰用陽，易亢易逆，與氣血運行關(guān)系密切。“病機十九條”中提到“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，認為中風(fēng)與肝臟功能失調(diào)密切相關(guān)。中風(fēng)急性期多從“肝”論治，重視“內(nèi)風(fēng)”致病[8]?，F(xiàn)代臨床研究證明，柴胡疏肝散可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和降低血清炎癥因子促進腦卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)[9]。《金匱要略》中提到“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾”，提示治療中風(fēng)除以“肝”為核心，也要重視“脾”的論治。中醫(yī)治療中風(fēng)恢復(fù)期應(yīng)重視脾虛病機[10]。研究表明健脾益氣能有效減輕炎癥反應(yīng)，改善肢體及神經(jīng)功能[11]。心主神明，在體合脈，與認知功能及氣血運行密切相關(guān)。腦為元神之府，在中風(fēng)過程中，腦心密切相關(guān)[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療中風(fēng)常用的前22味中藥按功效可分為八類，以活血化瘀藥、補虛藥及息風(fēng)止痙藥為主，補虛藥中又以補氣藥為重。高頻藥物統(tǒng)計提示出現(xiàn)頻次前五的藥物依次為川芎、黃芪、當(dāng)歸、地龍、丹參。川芎辛溫香燥，有行氣活血、祛風(fēng)止痛之功；川芎既能升散上行，亦能下行血海，乃“血中氣藥”，常出現(xiàn)在治療中風(fēng)的中藥組方中?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，川芎的有效成分如藁本內(nèi)酯、川芎嗪、阿魏酸等，均能通過抑制炎癥改善腦卒中[13-15]。黃芪乃“補氣圣藥”，其有效成分主要包括黃芪甲苷、黃芪多糖、毛蕊異黃酮等。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可通過清除氧自由基、抗氧化、抑制炎癥、緩解鈣超載及抑制細胞凋亡等作用減輕腦缺血再灌注損傷[16]。丹參是活血調(diào)經(jīng)藥，其有效成分主要為丹參素、丹參酸、丹參酮等[17]。當(dāng)歸是補血藥，具有補血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便的功效，其有效成分當(dāng)歸多糖可通過提高大腦皮質(zhì)神經(jīng)元抗氧化活性及增加微血管數(shù)量，改善腦缺血后血流量[18]。地龍屬于息風(fēng)止痙藥，功擅通經(jīng)活絡(luò)、息風(fēng)通脈，力專擅走、周行全身，常用來治療中風(fēng)偏癱[19]。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析提示支持度前三的藥對是紅花–川芎、桃仁–紅花、桃仁–川芎。這些藥對以活血化瘀、通絡(luò)止痛及潤腸通便為主。研究表明，這些藥對通過抑制神經(jīng)細胞凋亡、減少炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、促進神經(jīng)營養(yǎng)因子表達、影響晝夜節(jié)律及改善腦缺血后血液流變學(xué)異常等方式實現(xiàn)腦保護作用[20-22]。另外藥物聚類分析可得出3個常用配伍組方：C1：紅花、桃仁、赤芍、黃芪、地龍、川芎、當(dāng)歸、全蝎、蜈蚣、雞血藤、丹參、三七、水蛭；多數(shù)為活血化瘀藥，配伍息風(fēng)止痙藥、補虛藥、止血藥、清熱藥，共奏活血化瘀、祛風(fēng)止痛之功；本方為補陽還五湯加減方，治療氣虛血瘀型中風(fēng)。C2：天麻、鉤藤、牛膝；為天麻鉤藤飲組方藥物，天麻、鉤藤平肝熄風(fēng)，牛膝引血下行，治療肝陽上亢，風(fēng)火上擾型中風(fēng)。C3：甘草、防風(fēng)、白芍、人參、茯苓；茯苓滲濕健脾，人參大補元氣，補脾益肺，白芍補血柔肝，防風(fēng)祛風(fēng)止痙。

方證相應(yīng)理論主張“方為證立，方隨證轉(zhuǎn)”，理論來源于張仲景《傷寒雜病論》，“有是證用是方”。方證相應(yīng)理論強調(diào)方藥與機體之間的相互作用，體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的基本特征，其基礎(chǔ)與關(guān)鍵在于病機對應(yīng)，提示臨床上選用方劑應(yīng)根據(jù)患者病證之變化靈活動態(tài)應(yīng)對。中風(fēng)患者肝郁日久，肝氣失疏，或遇情志過極，均可致氣血逆亂，逆行巔頂，表現(xiàn)為肝風(fēng)內(nèi)動、肝陽上亢等證，見于中風(fēng)急性期；郁久可化熱、化火、化瘀，且肝病傳脾，脾失健運，氣血生化乏源，可出現(xiàn)氣虛血瘀之證，多見于中風(fēng)緩解期及后遺癥期。結(jié)合本研究聚類分析得出的結(jié)果，可推測第一個處方為治療中風(fēng)緩解期及后遺癥期氣虛血瘀證的基礎(chǔ)處方，第二個處方為治療中風(fēng)急性期肝陽上亢、風(fēng)火上擾證的基礎(chǔ)處方，第三個處方主要針對中風(fēng)患者在疾病過程中出現(xiàn)的虛證、痰濕證等兼證。

綜上，本研究通過對826首治療中風(fēng)的中藥專利復(fù)方進行數(shù)據(jù)挖掘分析，總結(jié)其用藥及配伍規(guī)律，獲得3首核心處方，為臨床用藥提供一定參考依據(jù)，分析結(jié)果提示其用藥多性溫，味甘辛，主入肝經(jīng)，內(nèi)風(fēng)為其主要病因，重視對肝、脾二臟的治療，急性期以肝陽上亢、風(fēng)火上擾證多見，治以平肝熄風(fēng)為主，緩解期及后遺癥期以氣虛血瘀證多見，治以益氣活血為主，兼顧他證。本研究為中醫(yī)藥辨證論治中風(fēng)提供一定的理論支持與科學(xué)依據(jù)，期待進一步的隨機對照研究及實驗驗證。

[參考文獻][1] 孫海欣，?王文志.?中國60萬人群腦血管病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告[J].?中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，?2018，?18（2）：?83–88.

[5] 付曉兵，?賈春紅，?陳智華，?等.?缺血性中風(fēng)患者發(fā)病時間周期性的臨床研究[J].?光明中醫(yī)，?2020，?35（11）：?1610–1611.