李 蓓,孔曉梅

0 引言

全世界約有3億人患有哮喘,到2025年,可能有1億人受到影響[1]。近年來(lái),哮喘的患病率總體呈持續(xù)上升趨勢(shì)。然而,我國(guó)哮喘的現(xiàn)狀是整體控制水平不佳且控制率長(zhǎng)期偏低[2]。哮喘作為一種高度異質(zhì)性慢性氣道炎性疾病,其控制不佳可能導(dǎo)致疾病惡化,終身殘疾甚至死亡,給個(gè)人、家庭和公共衛(wèi)生帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)。目前,哮喘主要采用吸入糖皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張劑進(jìn)行常規(guī)控制治療,但有部分患者對(duì)現(xiàn)有方案不敏感,仍有持續(xù)的哮喘癥狀,有急性加重的風(fēng)險(xiǎn),而預(yù)防哮喘加重是哮喘治療的重要目標(biāo)。雖然針對(duì)哮喘的單克隆抗體進(jìn)行生物靶向治療對(duì)嚴(yán)重哮喘的特定表型有效,但高昂的成本阻礙了全球許多地區(qū)的廣泛使用。阿奇霉素(Azithromycin,AZM)為第2代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的代表藥物,具有良好的組織滲透性和細(xì)胞黏附性,在慢性呼吸系統(tǒng)疾病中應(yīng)用廣泛,具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征[3]。研究表明,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如阿奇霉素)對(duì)哮喘癥狀有有益的影響,且GINA 2021提出成人附加阿奇霉素治療可減少急性加重(B 級(jí)證據(jù))[4]。為探究阿奇霉素對(duì)成人哮喘的潛在價(jià)值,本文就其作用及機(jī)制、臨床療效及安全性等進(jìn)行綜述。

1 阿奇霉素在哮喘中的作用

阿奇霉素在哮喘疾病中,除了基礎(chǔ)抗感染作用外,還具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、改善氣道重塑、抑制黏液分泌以及其他作用,其中涉及促進(jìn)炎癥細(xì)胞凋亡、下調(diào)炎癥細(xì)胞因子表達(dá)、抑制炎癥通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等機(jī)制。

1.1 抗感染作用 呼吸道細(xì)菌、支原體、衣原體以及病毒的感染均可導(dǎo)致哮喘急性加重[5-7]。阿奇霉素通過(guò)抗菌和抗非典型感染在哮喘中發(fā)揮作用。另外,腸道微生物種類及種群多樣性在哮喘的發(fā)病中也起重要作用[8]。Park等[9]研究顯示,阿奇霉素通過(guò)改變腸道微生物群組成(特別是梭狀芽胞桿菌比例的增加),減輕過(guò)敏性哮喘患者的氣道炎癥。

1.2 免疫調(diào)節(jié)作用

1.2.1 免疫細(xì)胞與阿奇霉素 阿奇霉素通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能,影響其細(xì)胞因子的分泌或者直接作用于細(xì)胞因子,抑制炎癥介質(zhì)的釋放,降低氣道高反應(yīng)性,從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

①中性粒細(xì)胞與阿奇霉素。中性粒細(xì)胞在哮喘的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。阿奇霉素可減少肺組織和支氣管肺泡灌洗液中的白細(xì)胞總數(shù),以中性粒細(xì)胞減少最為顯著,并與炎癥介質(zhì)減少有關(guān)[10]。中性粒細(xì)胞趨化、黏附以及花生四烯酸釋放不受糖皮質(zhì)激素調(diào)控[11],對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)差,因此,難治性哮喘通常以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的氣道炎癥和氣道重塑為特征。而阿奇霉素可以抑制中性粒細(xì)胞趨化、黏附,加速細(xì)胞凋亡[12],減少炎性細(xì)胞因子的釋放[13]、抑制花生四烯酸的分泌,從而在難治性哮喘中發(fā)揮作用[14-15]。

②巨噬細(xì)胞與阿奇霉素。巨噬細(xì)胞是固有免疫細(xì)胞,在調(diào)控炎癥、維持免疫穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。阿奇霉素在巨噬細(xì)胞中可達(dá)較高的藥物濃度[16]。有研究顯示,在肺泡巨噬細(xì)胞中,阿奇霉素通過(guò)抑制激活蛋白-1 (Activator protein-1,AP-1)減少脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的促炎因子產(chǎn)生,抑制花生四烯酸的釋放和代謝,還可增加其吞噬作用,抵抗氧化應(yīng)激[17]。此外,阿奇霉素可通過(guò)減少巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子白介素-12(Interleukin-12,IL-12)的產(chǎn)生,抑制幼稚T細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞,從而減弱Th1免疫反應(yīng)[18]。

③Th2細(xì)胞與阿奇霉素。哮喘呼吸道的免疫應(yīng)答主要由CD4+T細(xì)胞驅(qū)動(dòng),以Th1、Th2和Th17細(xì)胞為代表,尤其是Th2細(xì)胞[19]。阿奇霉素是CD4+T細(xì)胞活化的有效抑制劑,通過(guò)抑制其分化增殖,促進(jìn)凋亡,使其產(chǎn)生減少,進(jìn)而起到免疫調(diào)節(jié)作用[20]。阿奇霉素還可有效降低哮喘患者氣道內(nèi)Th2細(xì)胞因子的水平,包括IL-4、IL-5以及干擾素-γ (Interferon-γ,IFN-γ)[21]。

④肥大細(xì)胞與阿奇霉素。肥大細(xì)胞作為哮喘氣道反應(yīng)的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞,其活化后釋放的介質(zhì)影響哮喘疾病的不同階段[22]。在哮喘發(fā)作期間,氣道中的抗原刺激機(jī)體,促使肥大細(xì)胞釋放一定量的過(guò)敏物質(zhì)和組胺,加重氣道反應(yīng)。而阿奇霉素進(jìn)入機(jī)體后,則能通過(guò)抑制肥大細(xì)胞活化,進(jìn)行免疫調(diào)節(jié),有效抑制上述炎癥介質(zhì)的釋放,減輕氣道炎癥,抑制氣管收縮和血管舒張,減輕組織水腫,進(jìn)而緩解氣道反應(yīng),改善哮喘癥狀[22-23]。

1.2.2 信號(hào)通路與阿奇霉素 阿奇霉素通過(guò)抑制絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)、核因子κB (Nuclear factor-κB,NF-κB)以及鈣黏蛋白等信號(hào)通路調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

①M(fèi)APK通路。MAPK家族是重要的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),包括p38 MAPK、ERK、ERK5及JNK 4個(gè)亞型。MAPK通路與哮喘的氣道炎癥、氣道重塑、黏液分泌以及激素抵抗密切相關(guān)[24]。阿奇霉素通過(guò)JNK和NF-κB-p65途徑抑制巨噬細(xì)胞來(lái)源趨化因子(Macrophage-derived chemokine,MDC)的表達(dá),還通過(guò)JNK/ERK和NF-κB-p65途徑抑制人干擾素誘導(dǎo)蛋白10 (Inducible protein-10,IP-10)的表達(dá),因此,阿奇霉素可能通過(guò)MAPK途徑抑制趨化因子表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)哮喘氣道炎性反應(yīng),改善氣道炎癥[25]。此外,阿奇霉素通過(guò)MAPK和NF-κB途徑減弱氣道杯狀細(xì)胞增生和平滑肌增厚[26],通過(guò)p38 MAPK途徑發(fā)揮抗血管生成作用[27],進(jìn)而改善哮喘的氣道重塑。阿奇霉素還通過(guò)ERK1/2和JNK途徑抑制黏蛋白5AC (Mucin 5AC,MUC5AC)的產(chǎn)生,通過(guò)ERK1/2途徑抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9 (Matrix metalloproteinase-9,MMP9)的產(chǎn)生;通過(guò)JNK途徑抑制TNF-α誘導(dǎo)的人支氣管上皮細(xì)胞中IL-8的產(chǎn)生。因此,阿奇霉素通過(guò)上述MAPK途徑發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,減少哮喘氣道黏液分泌[28],減輕氣道阻塞,改善哮喘癥狀。

②NF-κB通路。NF-κB是參與調(diào)控免疫反應(yīng)與炎癥通路的關(guān)鍵因子,控制細(xì)胞因子和黏附分子的表達(dá),在哮喘的免疫反應(yīng)中起重要作用。阿奇霉素抑制NF-κB 活性,從而影響炎性細(xì)胞因子及趨化因子的產(chǎn)生[29],阻礙中性粒細(xì)胞的黏附、趨化和聚集,加速中性粒細(xì)胞凋亡,干擾肥大細(xì)胞脫顆粒,減少組胺釋放,減輕炎癥反應(yīng)。趙向[30]的研究顯示,阿奇霉素通過(guò)對(duì)NF-κB通路的抑制作用,減少氣道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),促進(jìn)氣道上皮屏障修復(fù),進(jìn)而改善氣道重塑。另外,阿奇霉素還通過(guò)抑制激活蛋白-1 (Activator protein-1,AP-1)和NF-κB的活性,從而抑制上皮杯狀細(xì)胞分泌的MUC5AC的基因轉(zhuǎn)錄,減少氣道黏液分泌[28]。

③鈣黏蛋白通路。鈣黏蛋白作為一種細(xì)胞黏附分子,參與各種細(xì)胞生理過(guò)程的信號(hào)通路,調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化以及機(jī)體的免疫反應(yīng)[31-32]。哮喘是以 Th2 功能亢進(jìn)為特征的慢性氣道炎癥性疾病,小劑量阿奇霉素與吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)用,可有效降低 Th2 細(xì)胞濃度,通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)/激活的蛋白激酶C受體1(RACK1)/snail信號(hào)通路,上調(diào)上皮細(xì)胞E-鈣黏蛋白表達(dá),下調(diào)N-鈣黏蛋白和α平滑肌動(dòng)蛋白的表達(dá),抑制上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化,從而改善氣道重塑[33]。

④其他信號(hào)通路。腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)失調(diào)在哮喘發(fā)作中起重要作用[34]。一項(xiàng)測(cè)試48周阿奇霉素治療對(duì)TNF標(biāo)志物影響的臨床研究顯示,阿奇霉素可顯著減少可溶性TNF信號(hào)蛋白[TNF受體(TNFR)2和TNF]產(chǎn)生,特別是在非嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘患者中,表明阿奇霉素通過(guò)抑制不規(guī)則 TNF 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在哮喘疾病中發(fā)揮作用,具體的信號(hào)通路尚未明確[35]。

Ratzinger等[20]研究顯示,阿奇霉素通過(guò)調(diào)節(jié)雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路,減少CD4+T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。另外,針對(duì)哮喘小鼠氣道重塑模型的研究顯示,阿奇霉素可通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt/mTOR/HIF-1α/VEGF信號(hào)通路,抑制哮喘小鼠免疫反應(yīng),減少氣道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),減輕哮喘氣道重塑[30]。

1.3 改善氣道重塑 氣道重塑是哮喘等慢性氣道炎性疾病的關(guān)鍵病理特征,與哮喘癥狀持續(xù)存在和臨床結(jié)局不佳有關(guān)[36]。阿奇霉素通過(guò)改善氣道上皮細(xì)胞損傷、抑制杯狀細(xì)胞增生與平滑肌細(xì)胞增厚、調(diào)節(jié)氣道炎癥、降低氣道高反應(yīng)性,進(jìn)而改善氣道重塑。在Liu等[37]的研究中,阿奇霉素通過(guò)抑制大鼠肺組織中TGF-β1的表達(dá),下調(diào)凋亡基因Bax/Bcl-2比值和Caspase-3水平,減少氣道上皮細(xì)胞凋亡,改善氣道上皮細(xì)胞損傷。Kang等[26]研究顯示,在6周齡小鼠哮喘模型中,阿奇霉素治療組小鼠的氣道杯狀細(xì)胞增生與平滑肌增厚均得到了抑制,且機(jī)械通氣測(cè)量麻醉后切開小鼠氣管的氣道阻力,治療組小鼠的氣道阻力明顯低于對(duì)照組,表明阿奇霉素不僅改善哮喘的氣道重塑,也改善哮喘的氣道高反應(yīng)性。Zhao等[38]研究顯示,長(zhǎng)期使用阿奇霉素后,哮喘小鼠肺組織中與氣道重塑相關(guān)的缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平均顯著下調(diào),氣道反應(yīng)性降低,氣道重塑改善。哮喘患者的血清YKL-40水平與疾病的嚴(yán)重程度和上皮下基底膜的增厚相關(guān)。在Kang等[26]的研究中,阿奇霉素使小鼠乳腺回歸蛋白BRP-39(人同系物YKL-40)的表達(dá)減少,這可能是阿奇霉素在慢性哮喘模型中起抗重塑作用的原因。此外,阿奇霉素對(duì)氣道重塑的影響還可以通過(guò)調(diào)節(jié)氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性來(lái)介導(dǎo),因?yàn)闅獾栏叻磻?yīng)性引起的慢性炎癥和重復(fù)性機(jī)械收縮可能誘導(dǎo)哮喘氣道的結(jié)構(gòu)改變[39]。在針對(duì)嚴(yán)重持續(xù)性哮喘患者為期8個(gè)月的臨床試驗(yàn)中,高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描顯示,阿奇霉素治療組患者的右上葉頂端節(jié)段支氣管壁厚度明顯改善,表明阿奇霉素長(zhǎng)期治療可增加嚴(yán)重持續(xù)性哮喘患者的支氣管腔內(nèi)半徑和腔內(nèi)面積,對(duì)哮喘氣道重塑有改善[40]。

1.4 減少氣道黏液分泌 氣道黏液分泌過(guò)多,加重小氣道阻塞,加速肺功能第1秒用力呼氣量下降,可能成為重癥哮喘的主要死因。阿奇霉素通過(guò)抑制AP-1和NF-κB的活性,降低MUC5AC、MMP9的水平,從而減少氣道黏液分泌[28]。另外,阿奇霉素可通過(guò)抑制IL-13的表達(dá),導(dǎo)致黏液分泌減少。有研究顯示,阿奇霉素使哮喘兒童的Th2細(xì)胞增殖減少和凋亡增加,減少IL-5的產(chǎn)生,但對(duì)IL-13無(wú)影響[41-42]。

1.5 其他 阿奇霉素是有效的胃動(dòng)素激動(dòng)劑[43],可以改善胃腸道動(dòng)力,減少反流和誤吸[44]。胃食管反流病可導(dǎo)致哮喘加重,Gibson等[45]研究顯示,阿奇霉素治療可減輕這種影響。

2 阿奇霉素在哮喘中的的臨床療效

阿奇霉素需要長(zhǎng)期低劑量應(yīng)用才能達(dá)到治療哮喘疾病的臨床效果。AZISAST和AMAZES研究表明,與安慰劑相比,阿奇霉素可緩解哮喘的加重及惡化,在減少嗜酸性和非嗜酸性哮喘加重方面可能沒(méi)有表型差異,還可改善哮喘患者的生活質(zhì)量[46-47]。AMAZES為目前氣道疾病中長(zhǎng)期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物規(guī)模最大的臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示,阿奇霉素使哮喘惡化顯著減少40%[47]。Hiles等[48]系統(tǒng)綜述顯示,長(zhǎng)期使用阿奇霉素治療(至少3個(gè)月),可減少嚴(yán)重哮喘患者哮喘發(fā)作的次數(shù)。

然而,由于哮喘的表型、嚴(yán)重程度,阿奇霉素的劑量、療程和使用時(shí)間,以及結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性各不相同,阿奇霉素在哮喘患者臨床試驗(yàn)中的作用并不一致。阿奇霉素在沒(méi)有頻繁加重病史的患者中,在減少嚴(yán)重哮喘急性發(fā)作方面與單克隆抗體療效相似[34]。阿奇霉素和布地奈德治療哮喘的效果相似,且阿奇霉素治療時(shí)間適當(dāng)延長(zhǎng)可更好地抑制氣道炎癥和氣道重塑[30]。阿奇霉素維持性治療可降低非嗜酸性粒細(xì)胞哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞哮喘和重度哮喘亞組的哮喘加重率。維持性阿奇霉素治療可用于未控制的重度非嗜酸性哮喘患者以及生物治療后病情仍持續(xù)加重和有口服激素治療負(fù)荷的重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者[48]。

3 阿奇霉素在哮喘中的安全性

在AMAZES研究中,阿奇霉素安全性與耐受性良好,阿奇霉素組和安慰劑組在嚴(yán)重不良事件、藥物相關(guān)不良事件和因不良事件退出研究的發(fā)生率和類型方面沒(méi)有顯著差異[47]。但阿奇霉素治療哮喘仍存在一定的不足,其長(zhǎng)期維持治療可能導(dǎo)致抗生素耐藥,存在安全風(fēng)險(xiǎn)以及副作用。阿奇霉素組受試者腹瀉的頻率高于安慰劑組,在接受阿奇霉素治療患者的痰培養(yǎng)物檢測(cè)中,阿奇霉素耐藥細(xì)菌有增加趨勢(shì)[47]。此外,阿奇霉素可導(dǎo)致心律失常,具有肝毒性和耳毒性[49],部分患者還可能出現(xiàn)血液以及淋巴系統(tǒng)異常、惡心嘔吐、代謝以及營(yíng)養(yǎng)異常等情況[50]。建議在考慮口服阿奇霉素治療試驗(yàn)之前優(yōu)化其他哮喘治療方法,并在開處方前完善心電圖評(píng)估QTc間隔和肝功能檢查。長(zhǎng)期、低劑量阿奇霉素的使用所致的不良反應(yīng)仍需要進(jìn)一步探索。

4 總結(jié)與展望

阿奇霉素為未控制的哮喘加重患者以及嚴(yán)重哮喘患者提供了額外的治療選擇,相較于生物靶向制劑,其費(fèi)用可能較低。但仍需進(jìn)一步明確合并慢性非典型感染(支原體、衣原體)的哮喘表型是否更適合個(gè)體化治療。長(zhǎng)期口服阿奇霉素治療可致呼吸道微生物耐藥性增加,這是一個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題,而且目前尚缺乏其對(duì)機(jī)體長(zhǎng)遠(yuǎn)影響的研究。除此之外,最佳治療方案尚未建立,需要進(jìn)一步探索。