郭 哲,鄭 松,邱 里

0 引言

特應(yīng)性皮炎(Atopic dermatitis,AD)和銀屑病是皮膚科常見病,與遺傳、環(huán)境、免疫相關(guān),都是慢性、系統(tǒng)性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病。特應(yīng)性皮炎表現(xiàn)為劇烈瘙癢及多形性皮損,屬于2型炎癥性皮膚病,在急性期以Th2細(xì)胞為主導(dǎo),慢性期以Th1、Th17、Th22細(xì)胞為主導(dǎo)。銀屑病表現(xiàn)為鱗屑性紅斑或斑塊,屬于1型炎癥性皮膚病,是以Th1細(xì)胞為主導(dǎo)的疾病[1]。兩種疾病可獨(dú)立發(fā)生,也可先后發(fā)生。其中慢性濕疹皮炎常需要與肥厚性銀屑病皮損進(jìn)行鑒別。近年來采用生物制劑治療這2種疾病都取得了良好的療效。其中度普利尤單抗作為全人源單克隆抗體,特異性結(jié)合白介素(IL)-4和IL-13受體的α亞基,通過抑制Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-13的信號通路,減輕AD的嚴(yán)重程度,緩解瘙癢,在特應(yīng)性皮炎的治療中發(fā)揮作用[2]。隨著使用生物制劑治療患者的增多,國內(nèi)外陸續(xù)有使用司庫奇尤單抗治療銀屑病后出現(xiàn)特應(yīng)性皮炎,以及使用度普利尤單抗治療AD出現(xiàn)銀屑病的病例報(bào)道[2-3]。本案例中的患者在使用度普利尤單抗治療AD期間,出現(xiàn)銀屑病樣皮損,但病理證實(shí)仍為皮炎,而非銀屑病,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者,男,61歲,因“周身紅斑丘疹伴劇烈瘙癢2年,加重1周”為主訴,就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科門診。2年前患者無明顯誘因出現(xiàn)雙上肢對稱性紅斑及丘疹,瘙癢劇烈,在私人診所肌注地塞米松注射液后皮損迅速消退。此后1年多,患者軀干、下肢、顏面和頭皮陸續(xù)出現(xiàn)過紅斑丘疹,嚴(yán)重時(shí)有滲出。通過間斷使用地塞米松肌肉注射治療,病情有所緩解。3個月前,患者因感冒發(fā)燒后病情加重,皮損增多,面積擴(kuò)大,顏面和前胸出現(xiàn)大量滲出,注射地塞米松1周,皮損無改善,瘙癢劇烈,影響睡眠,遵醫(yī)囑口服昆仙膠囊,3次/d,每次2粒,同時(shí)口服氯雷他定和西替利嗪片。外用復(fù)方樟腦軟膏、鹵米松軟膏等,皮損面積有所縮小,瘙癢減輕。4周前復(fù)查血常規(guī)、肝功能,出現(xiàn)白細(xì)胞降低,轉(zhuǎn)氨酶升高,自行停用昆仙膠囊口服。1周前因皮損加重,瘙癢劇烈,不能入睡來診。?？撇轶w：頭皮彌漫紅斑,丘疹,軀干彌漫性暗紅斑片,皮膚干燥肥厚,有苔蘚樣變(見圖1、圖2)。四肢、手足對稱性紅斑,丘疹,背面有抓痕。受累面積80%。指甲和趾甲外觀未見異常。既往史：過敏性鼻炎10年。家族史：母親有濕疹。否認(rèn)銀屑病家族史。特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重程度指數(shù)評分(SCORAD)為71.2(圖3)。主觀瘙癢數(shù)字評定量表(NRS)評分為10(圖4)。皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)評分為28。實(shí)驗(yàn)室檢查：IgE 957 IU/ml(參考范圍：0～100 IU/ml)(見圖5)。外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)：2 400×106/L(參考范圍：50～300×106/L)(見圖6)。診斷：重度特應(yīng)性皮炎?；颊呔芙^口服和外用藥治療,經(jīng)充分溝通及知情同意后,選用度普利尤單抗治療,首次600 mg,之后每2周300 mg,皮下注射。治療4周后,紅斑變暗,皮損面積減少,瘙癢減輕,此時(shí)SCORAD評分為52.2,NRS評分為7。用藥8周復(fù)診時(shí),自述無誘因皮損范圍擴(kuò)大,頭皮、面部、頸部、前胸紅斑加重,雙乳、腹部、上肢、后背及腰部皮膚肥厚,表面大量銀白色屑。查體無刮蠟現(xiàn)象、薄膜現(xiàn)象及點(diǎn)狀出血現(xiàn)象?；颊唣W劇烈,無法入睡,要求明確診斷后再行治療。于是分別于前臂和后背取病理,1周后病理回報(bào)：真皮淺層血管周圍較為致密,淋巴細(xì)胞浸潤,散在嗜酸性粒細(xì)胞浸潤;表皮棘層肥厚及輕度海綿水腫,散在淋巴細(xì)胞外溢。符合海綿水腫性皮炎(見圖7A、7B),排除銀屑病,支持特應(yīng)性皮炎診斷。于是繼續(xù)給予度普利尤單抗300 mg,每2周1次皮下注射?；颊哂盟?1周后,面部、胸腹和上肢紅斑開始變暗,面積縮小,后背部紅斑變暗,表面仍有大量脫屑,可見密集的抓痕。患者依然瘙癢劇烈,13周時(shí)瘙癢緩解不明顯,但面部、胸腹部、四肢皮損大部分消退,留有色素沉著。后背部皮損變薄,但后腰皮損仍然肥厚,干燥,可見抓痕。17周時(shí),瘙癢有所緩解,頭皮皮損消退,后背脫屑基本消失。后腰部局限性皮膚肥厚,有色素沉著。按照用藥說明,17周后改為度普利尤單抗300 mg,每4周注射1次。用藥25周時(shí),患者偶爾瘙癢,后背可見彌漫性色素沉著。33周時(shí)電話隨訪,患者基本不瘙癢,無新發(fā)皮損,色素沉著變淡。用藥第41周,患者自行停藥。目前停藥11個月無復(fù)發(fā)。

圖1 患者胸腹部皮疹治療前后對比

圖2 患者腰背部皮疹治療前后對比

圖3 度普利尤單抗治療期間患者SCORAD評分變化情況

圖4 度普利尤單抗治療期間患者NRS評分變化情況

圖5 度普利尤單抗治療AD期間患者IgE變化情況

圖6 度普利尤單抗治療AD期間患者嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)變化情況

圖7 患者特應(yīng)性皮炎組織病理結(jié)果(HE染色)(A：100×;B：200×)

2 討論

既往研究發(fā)現(xiàn),使用抗TNF-α生物制劑治療銀屑病誘發(fā)的皮損中,以銀屑病樣皮炎最常見,平均治療1.9年后出現(xiàn)[4]。也有使用度普利尤單抗治療AD,使原有AD癥狀加重的報(bào)道[5],還有使用度普利尤單抗治療AD出現(xiàn)銀屑病樣皮疹的報(bào)道[6-7],這說明AD和銀屑病之間存在著某些聯(lián)系,而且和使用的治療藥物有一定的關(guān)系。

AD表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作濕疹樣皮損,伴劇烈瘙癢[8],但其與銀屑病的發(fā)病機(jī)制均復(fù)雜,盡管是兩個獨(dú)立疾病,但兩者發(fā)病都有固有免疫和適應(yīng)性免疫的參與。其中某些免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子,以及腸道微生物群等同時(shí)參與了兩種疾病的發(fā)生。

銀屑病皮損中的Th17等細(xì)胞分泌大量IL-17,IL-17作為促炎因子,在銀屑病的發(fā)病過程中起核心作用[9]。腸道微生物群的代謝產(chǎn)物可通過影響原始T細(xì)胞分化,為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞或Th17細(xì)胞改變免疫耐受和炎癥之間的平衡[10],發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,參與銀屑病的發(fā)病。同時(shí),腸道微生物群也參與AD的發(fā)病,腸道微生物的改變,會引起免疫調(diào)節(jié)代謝物的產(chǎn)生不足,尤其是短鏈脂肪酸,進(jìn)一步影響免疫穩(wěn)態(tài),導(dǎo)致免疫耐受降低,增加自身免疫和過敏性疾病的發(fā)生[11]。益生菌通過改變微生物組成,防止病原體入侵和生長,促進(jìn)皮膚屏障功能恢復(fù),抑制促炎細(xì)胞因子IL-4、IL-17和促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子IL-10等發(fā)揮作用,治療AD[12]。

此外,胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)作為調(diào)節(jié)皮膚粘膜炎癥反應(yīng)、維持免疫穩(wěn)態(tài)的細(xì)胞因子,與特應(yīng)性皮炎和銀屑病等多種炎癥性皮膚病相關(guān)[13-14]。TSLP能刺激IL-4、IL-5、IL-13分泌[15],參與AD發(fā)病。El-Ghareeb等[16]發(fā)現(xiàn),TSLP與TSLPR受體結(jié)合后,促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟并分泌IL-12及IL-23,從而誘導(dǎo)原始T細(xì)胞分化為Th1/Th17,刺激表皮細(xì)胞過度增生,參與銀屑病發(fā)病,使AD和銀屑病之間出現(xiàn)了聯(lián)系。

正常狀態(tài)下體內(nèi)的Th1/Th2細(xì)胞處于平衡狀態(tài)。當(dāng)Th1/Th2平衡失調(diào),向Th1或者Th2轉(zhuǎn)化,稱為Th1Th2漂移。度普利尤單抗通過與IL-4Rα亞單位結(jié)合,抑制Th2細(xì)胞分泌的IL-4和IL-13信號轉(zhuǎn)導(dǎo),發(fā)揮治療AD作用的同時(shí),必然打破Th1/Th2之間的平衡。特別是AD慢性期以Th1、Th17和Th22細(xì)胞為主導(dǎo),而Th1和Th17細(xì)胞在銀屑病的發(fā)病中起重要作用,因此,AD經(jīng)過度普利尤單抗治療后,出現(xiàn)銀屑病或者類似銀屑病樣皮損,與Th2通路被拮抗、Th1通路被激活有關(guān)。本文中的患者在用藥8周時(shí),皮損表現(xiàn)出現(xiàn)改變,皮膚增厚,大量脫屑,外觀近似銀屑病樣皮疹,但最終通過病理證實(shí)還是皮炎改變。因此,根據(jù)病情及患者的意愿,繼續(xù)采用度普利尤單抗治療,患者皮損全部消退,瘙癢消失,停藥11個月無復(fù)發(fā),治療期間無其他不良反應(yīng)出現(xiàn),表明度普利尤單抗治療AD安全有效。患者一過性出現(xiàn)皮損面積擴(kuò)大,瘙癢加重,類似銀屑病樣皮疹,推測可能與Th1/Th2平衡失調(diào)、腸道微生物、TSLP以及未知的因素有關(guān),還需進(jìn)一步臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)其相關(guān)性。

Stout等[17]和Tracey等[18]都報(bào)道了使用度普利尤單抗出現(xiàn)銀屑病樣皮損的病例。Napolitano等[19]匯總發(fā)現(xiàn),使用度普利尤單抗出現(xiàn)銀屑病樣皮損的發(fā)生率為3.03%,有些患者經(jīng)組織病理證實(shí)是銀屑病,有些患者拒絕病理檢查,所以存在不準(zhǔn)確的可能。用藥后多長時(shí)間發(fā)生皮損也不盡相同。Tavecchio等[20]報(bào)道是在用藥16周時(shí)出現(xiàn)銀屑病,Varma等[21]報(bào)道在度普利尤單抗負(fù)荷劑量4周后出現(xiàn)皮損(但皮損未經(jīng)病理證實(shí)診斷),Kim等[22]報(bào)道使用度普利尤單抗5個月后出現(xiàn)銀屑病樣皮損,并經(jīng)組織病理檢查確診銀屑病。本文中的患者在用藥8周出現(xiàn)銀屑病樣皮損,經(jīng)病理證實(shí)為皮炎。目前國內(nèi)外關(guān)于這方面的報(bào)道均為個例報(bào)道,沒有大樣本的數(shù)據(jù)。

關(guān)于使用度普利尤單抗治療AD出現(xiàn)銀屑病樣皮損或者銀屑病后是否停用生物制劑,目前沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。Safa等[2]報(bào)道1例使用度普利尤單抗出現(xiàn)銀屑病的病例,盡管經(jīng)皮膚活檢后組織學(xué)檢查證實(shí)為銀屑病,但患者沒有中斷度普利尤單抗的治療,對于銀屑病只是局部外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素,皮損得到控制。而且在治療12周時(shí),患者AD治療達(dá)到EASI75(濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)較基線緩解≥75%),隨訪6個月無新銀屑病皮損出現(xiàn)。本文中的患者沒有停用度普利尤單抗而是繼續(xù)治療,因病理支持皮炎的診斷,因此未給予處置,皮損自然消退。然而Kim等[22]報(bào)道的1例出現(xiàn)銀屑病的患者,繼續(xù)采用度普利尤單抗治療,對于銀屑病皮損給予外用氯倍他索軟膏,但皮損未改善,在停用普利尤單抗6周后,銀屑病皮損才消退,但特異性皮炎復(fù)發(fā),再次使用度普利尤單抗2個月后,特異性皮炎緩解,再次出現(xiàn)銀屑病斑塊。說明對于不同的患者,因?yàn)槠p部位、面積、年齡、性別、身體狀況存在差異,只能采取個體化的治療方案,在控制特應(yīng)性皮炎的同時(shí),兼顧銀屑病樣皮損的治療,必要時(shí)才停用度普利尤單抗。

經(jīng)臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究,度普利尤單抗在治療特應(yīng)性皮炎中的安全性已被證實(shí)。隨著使用該藥的患者數(shù)量的增多,陸續(xù)有結(jié)膜炎、面部紅斑等不良反應(yīng)出現(xiàn)。因此,用藥前需跟患者充分溝通,告知患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),包括皮損加重的可能性,一旦出現(xiàn)及時(shí)就醫(yī),以便決定下一步治療方案,以免病情惡化或者延誤治療。目前還沒有預(yù)測不良反應(yīng)發(fā)生的手段,發(fā)生不良反應(yīng)后如何選擇最優(yōu)的治療方法、如何管理此類患者、需要隨訪多長時(shí)間等問題還需要在未來繼續(xù)積累經(jīng)驗(yàn),也為我們提出了新的研究課題。