趙 穎,張麗潔,馬 爽,蒲薪羽,桑勝華,肖 靜

0 引言

IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)是我國(guó)最常見的原發(fā)性腎小球疾病[1],其特征是腎活檢免疫病理顯示在腎小球系膜區(qū)以IgA為主的免疫復(fù)合物沉積,以腎小球系膜增生為基本組織學(xué)改變。40%左右的患者在確診為IgA腎病的10～20年內(nèi)會(huì)進(jìn)展至終末期腎病(End-stage renal disease,ESRD)[1]。利妥昔單抗(Rituximab,RTX)是一種針對(duì)CD20+B細(xì)胞的嵌合單克隆抗體,研究表明,利妥昔單抗用于微小病變型腎病和膜性腎病患者,在降低蛋白尿及減少?gòu)?fù)發(fā)方面療效尚可[2]。利妥昔單抗治療IgA腎病的報(bào)道較少,因此,我們收集了接受利妥昔單抗治療的原發(fā)性IgA腎病患者的臨床資料,以探討利妥昔單抗治療原發(fā)性IgA腎病的療效及安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為單中心回顧性隊(duì)列研究,研究對(duì)象來(lái)自2019年1月至2021年12月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院且經(jīng)腎活檢確診的IgA腎病患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：腎活檢證實(shí)為IgA腎病;初次使用利妥昔單抗;使用利妥昔單抗時(shí)年齡≥17歲;eGFR>30 ml/(min·1.73 m2);接受利妥昔單抗治療前資料完整且接受利妥昔單抗治療后于我院規(guī)律復(fù)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：過(guò)敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、病毒性肝炎及肝硬化等繼發(fā)性IgA腎病患者;合并嚴(yán)重感染或嚴(yán)重精神疾病患者;合并腫瘤的患者;妊娠婦女。本研究方案經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(2022-KY-1388-002)。

1.2 分組 共30例患者納入本研究,按照腎穿刺活檢病理結(jié)果分為3組,其中IgA腎病(IgAN)組8例,IgA腎病伴微小病變腎病(Minimal change disease,MCN)(IgAN-MCD)組10例,IgA腎病伴膜性腎病(Membranous nephropathy,MN)(IgAN-MN)組12例。

1.3 用藥方案 回顧性收集患者用藥方案,主要包括以下兩種：①治療第1天和第15天分別接受1g RTX治療,微量泵泵入(兩劑療法);②按375 mg/m2,每周1次,連用4周,微量泵泵入(四劑療法)?；颊哂盟幥熬邮芰说厝姿闪姿徕c注射液40 mg靜脈推注和鹽酸苯海拉明注射液20 mg肌肉注射治療。B細(xì)胞清除定義為外周血B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<5個(gè)/μl;B細(xì)胞重建定義為外周血B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)到清除狀態(tài)后再次≥5個(gè)/μl。當(dāng)外周血B細(xì)胞重建時(shí),則重復(fù)使用利妥昔單抗。

1.4 觀察及隨訪指標(biāo)

1.4.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 通過(guò)查閱電子病歷或電話咨詢等方式,收集患者用藥前及用藥后1、3、6、9、12個(gè)月時(shí)的血紅蛋白(Hb)、血清白蛋白(ALB)、血清肌酐(SCr)、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、24小時(shí)尿蛋白定量(24hTP)、尿蛋白/肌酐比值(UPCR)、RTX用藥方案及隨訪期間外周血B細(xì)胞計(jì)數(shù)等資料。

1.4.2 相關(guān)定義 完全緩解定義為24hTP<0.3 g/d,ALB>30 g/L且SCr穩(wěn)定;部分緩解定義為0.3 g/d<24hTP<3.5 g/d,且24hTP較基線值降低50%以上,同時(shí)ALB升高,SCr穩(wěn)定且較基線值升高<30%;復(fù)發(fā)定義為達(dá)到完全緩解或部分緩解后,再次出現(xiàn)24hTP≥3.5 g/d。

1.4.3 終點(diǎn)事件 終點(diǎn)事件為達(dá)到終末期腎病,定義為eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)或開始腎臟替代治療。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料 本研究共入選30例IgA腎病患者,其中男25例,女5例。初次使用利妥昔單抗治療的患者年齡為27.5(19.0,44.8)歲。其中IgAN 8例,IgAN合并微小病變腎病(IgAN-MCD)10例,IgAN合并膜性腎病(IgAN-MN)12例。10例表現(xiàn)為腎炎綜合征,20例表現(xiàn)為腎病綜合征。接受利妥昔單抗治療前,22例患者曾使用過(guò)免疫抑制劑,包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、霉酚酸酯及環(huán)磷酰胺。其中三組患者收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓、Hb、SCr、ALB、24hTP、UPCR及免疫抑制劑使用無(wú)明顯差異,年齡、eGFR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),IgAN組與IgAN-MCD組年齡及eGFR均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而IgAN-MN組年齡較其他兩組大,且eGFR較其他兩組低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 RTX用藥方案 根據(jù)RTX用藥方案不同,將30例IgA腎病患者分為四劑治療組和兩劑治療組。其中16例患者接受四劑RTX治療,總劑量(2 756.25±345.56)mg;14例患者接受兩劑RTX治療,總劑量(2 214.29±223.23)mg。

2.3 療效與預(yù)后 30例患者中位隨訪時(shí)間為8.5(6,14.5)個(gè)月,與基線相比,30例IgA腎病患者經(jīng)RTX治療第3、6、9、12個(gè)月時(shí),ALB顯著升高(P<0.05),RTX治療第1、3、6、9、12個(gè)月時(shí),24hTP、UPCR均顯著下降(P<0.01);隨訪期間SCr、eGFR較基線無(wú)明顯變化(P>0.05)。RTX治療第12個(gè)月時(shí),與基線相比,患者ALB由(36.09±9.75)g/L升至(42.21±5.17)g/L(P<0.05);24hTP由4.67(0.63,8.36)g/d降至0.34(0.13,0.73)g/d(P<0.001);UPCR由2.51(0.13,5.15) g/g降至0.15(0.05,0.33)g/g(P<0.001),隨訪期間尚未觀察到患者進(jìn)展至ESRD。見表2～表6。

表1 30例IgA腎病患者的基線資料

表2 IgA腎病患者基線(n=29)與RTX治療1個(gè)月(n=29)生化指標(biāo)的比較

表4 IgA腎病患者基線(n=27)與RTX治療6個(gè)月(n=27)生化指標(biāo)的比較

表5 IgA腎病患者基線(n=21)與RTX治療9個(gè)月(n=21)生化指標(biāo)的比較

表6 IgA腎病患者基線(n=16)與RTX治療12個(gè)月(n=16)生化指標(biāo)的比較

2.4 緩解情況 30例IgA腎病患者經(jīng)RTX治療后,25例患者病情緩解,其中13例獲得完全緩解,12例獲得部分緩解。首次緩解時(shí)間為60(49,170)d。根據(jù)RTX用藥方案將患者分為2組,四劑治療組16例患者中,14例緩解,兩劑治療組14例中,11例緩解,使用Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn),兩組患者累積緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rank檢驗(yàn),χ2=2.047,P=0.153)。見圖1。

根據(jù)既往是否使用過(guò)免疫抑制劑將患者分為2組,進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析,比較兩組緩解情況是否有差異。結(jié)果顯示,使用過(guò)免疫抑制劑組和未使用免疫抑制劑組患者累積緩解率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rank檢驗(yàn),χ2=0.090,P=0.764),兩組中位緩解時(shí)間分別為95 d及80 d。見圖2。

為進(jìn)一步探討伴或不伴有原發(fā)性腎小球疾病的IgA腎病患者之間緩解率是否有差異,根據(jù)腎活檢病理類型,將30例患者分為IgAN組、IgAN-MCD組(IgAN伴微小病變型腎病組)及IgAN-MN組(IgAN伴膜性腎病組)。IgAN組8例患者中5例緩解,3例未緩解。IgAN-MCD組10例均獲得緩解,IgAN-MN組12例患者中10例緩解。進(jìn)一步使用Kaplan-Meier生存曲線比較三組緩解情況,三組的中位緩解時(shí)間分別為212 d、29 d和95 d。其中IgAN-MCD組與IgAN-MN組累積緩解率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rank檢驗(yàn),χ2=5.767,P=0.016),IgAN組與IgAN-MCD組,IgAN組及IgAN-MN組累積緩解率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rank檢驗(yàn),P>0.05)。見圖3。

圖1 四劑治療組及兩劑治療組累積緩解率的比較(Kaplan-Meier生存分析)

圖2 未使用免疫抑制劑組及使用免疫抑制劑組累積緩解率的比較(Kaplan-Meier生存分析)

圖3 IgAN組、IgAN-MCD組及IgAN-MN組累積緩解率的比較(Kaplan-Meier生存分析)

2.5 復(fù)發(fā)與B細(xì)胞重建 30例患者經(jīng)利妥昔單抗治療后,均達(dá)到B細(xì)胞清除狀態(tài),且達(dá)到B細(xì)胞清除狀態(tài)的中位時(shí)間為22(14.25,30.75)d,其中16例患者發(fā)生B細(xì)胞重建,B細(xì)胞重建的中位時(shí)間為191(137,355)d。隨訪期間9例患者復(fù)發(fā),其中5例在B細(xì)胞重建后復(fù)發(fā),4例在達(dá)到B細(xì)胞清除狀態(tài)后復(fù)發(fā)。根據(jù)RTX用藥方案將患者分為2組,四劑治療組16例患者中,5例復(fù)發(fā),兩劑治療組14例患者中,4例復(fù)發(fā),Fisher確切概率法比較發(fā)現(xiàn),兩組患者復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.315)。RTX治療前30例患者總復(fù)發(fā)率為76.77%(23/30),RTX治療后降至30%(9/30)。其中IgAN組復(fù)發(fā)率由治療前87.5%(7/8)降至治療后37.5%(3/8)、IgAN-MCD組復(fù)發(fā)率由80%(8/10)降至30%(3/10),IgAN-MN組復(fù)發(fā)率由66.7%(8/12)降至25%(3/12)。

2.6 不良事件 接受RTX治療前,4例患者出現(xiàn)類固醇相關(guān)并發(fā)癥(股骨頭壞死2例,類固醇糖尿病2例),5例患者曾患肺部感染。經(jīng)RTX治療后,隨訪期間未見嚴(yán)重不良事件發(fā)生,僅4例患者出現(xiàn)輕度感染,其中3例肺部感染,1例尿路感染,均經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)。與之前的研究相比[3],隨訪期間未觀察到患者出現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染,如卡氏肺孢子蟲、多灶性白質(zhì)腦病等。見表7。

表7 RTX治療前后不良事件發(fā)生情況

3 討論

IgA腎病(IgAN)是全世界最常見的原發(fā)性腎小球腎炎類型。高達(dá)40%的病例最終會(huì)發(fā)展為終末期腎病(ESRD)[4-5]。根據(jù)2021年KDIGO指南[8],IgA腎病患者的治療應(yīng)是多方面的,包括RAS抑制劑的使用、血壓控制、心血管風(fēng)險(xiǎn)最小化、戒煙及體重控制等。對(duì)于蛋白尿在0.75～1 g/d的患者,在支持治療的90 d內(nèi)腎損害風(fēng)險(xiǎn)很高,可以考慮接受為期6個(gè)月的皮質(zhì)類固醇治療。約45%的患者在接受皮質(zhì)類固醇治療6個(gè)月后獲得完全或部分緩解[5]。然而,約12%的患者使用類固醇后出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件,如致死性感染、股骨頭壞死等[5-8]。因此,尋找IgA腎病的其他治療方案十分重要。

近年研究顯示,RTX治療腎病綜合征療效良好[9-10]。但RTX治療IgA腎病的相關(guān)研究較少,且結(jié)論不同。Chancharoenthana等[11]觀察利妥昔單抗治療3例移植后復(fù)發(fā)IgA腎病患者的效果發(fā)現(xiàn),隨訪20個(gè)月后,3例IgA腎病患者尿蛋白量均有所下降。Lundberg等[12]對(duì)RTX治療4例IgA腎病患者進(jìn)行隨訪觀察,發(fā)現(xiàn)RTX治療后,3例患者尿蛋白量均明顯下降,另1例患者接受RTX治療早期尿蛋白量下降,但RTX治療12個(gè)月后,尿蛋白量和SCr均不斷上升。然而,Lafayette等[13]對(duì)34例伴有蛋白尿和腎功能不全的IgA腎病患者進(jìn)行為期1年的研究,發(fā)現(xiàn)RTX治療1年后,未能顯著改善腎功能和蛋白尿。該研究實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組基線資料不平衡,與對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)組基線eGFR 低且尿蛋白水平更高,這可能是兩組療效無(wú)顯著差異的原因。

本研究中,經(jīng)RTX治療后,IgA腎病患者血清白蛋白顯著升高,24hTP及UPCR顯著降低。本研究中IgAN-MCD組與IgAN-MN組累積緩解率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且RTX對(duì)IgAN-MCD組累積誘導(dǎo)緩解率優(yōu)于IgAN-MN組。而IgAN-MCD及IgAN-MN患者臨床及病理表現(xiàn)類似于MCD或MN,而相對(duì)于MN患者,MCD患者腎小球損害較輕,且IgAN-MN患者基線年齡較大,eGFR較低,這可能是導(dǎo)致兩組緩解率差異的原因。

研究表明,RTX可通過(guò)清除B細(xì)胞,從而減少IgA腎病或過(guò)敏性紫癜性腎炎患者蛋白尿[14-15]。RTX治療IgA腎病的機(jī)制除了可能對(duì)B細(xì)胞產(chǎn)生免疫作用外,還可能通過(guò)穩(wěn)定細(xì)胞骨架對(duì)足細(xì)胞產(chǎn)生直接影響[16]。

隨訪期間9例患者復(fù)發(fā),其中5例在B細(xì)胞重建后復(fù)發(fā),4例在B細(xì)胞清除狀態(tài)復(fù)發(fā)。且三組患者接受RTX治療后復(fù)發(fā)率均較治療前顯著降低。盡管文獻(xiàn)報(bào)道,復(fù)發(fā)多見于B細(xì)胞重建后[17-18],但少數(shù)患者復(fù)發(fā)發(fā)生于B細(xì)胞重建之前,這可能與RTX不能清除組織及淋巴器官中的B細(xì)胞有關(guān)[9,19]。有研究表明,不同利妥昔單抗給藥方案或劑量與復(fù)發(fā)之間無(wú)相關(guān)性[20],然而德國(guó)的一項(xiàng)研究顯示,接受1次或2次RTX(375 mg/m2)輸注,患者的緩解期明顯短于接受3次或4次RTX輸注的患者[(10.3±3.5)個(gè)月vs.(23.3±18.7)個(gè)月][21]。本研究使用了2種RTX方案,但兩組間緩解率及復(fù)發(fā)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,因此,利妥昔單抗給藥方案或劑量是否與疾病復(fù)發(fā)相關(guān)仍需后續(xù)大量研究證實(shí)。

本研究隨訪結(jié)束時(shí)未觀察到患者進(jìn)展至ESRD,且30例患者使用RTX治療前后血清肌酐及eGFR水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可認(rèn)為利妥昔單抗在IgA腎病中短期應(yīng)用無(wú)腎損害風(fēng)險(xiǎn)。目前研究顯示,多數(shù)情況下利妥昔單抗安全性較好,不良反應(yīng)較少[21-23]。本研究隨訪期間未見嚴(yán)重不良事件發(fā)生,僅有4例患者出現(xiàn)輕度感染,且均經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)。但由于RTX會(huì)影響機(jī)體免疫功能,因此,用藥期間需密切監(jiān)測(cè)免疫球蛋白、外周血B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等生化指標(biāo),以避免出現(xiàn)嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染[3]。

綜上所述,利妥昔單抗可誘導(dǎo)IgA腎病患者緩解,且對(duì)IgAN伴微小病變型腎病患者累積誘導(dǎo)緩解率較IgAN伴膜性腎病患者佳;可降低復(fù)發(fā)率,且安全性良好。但由于本研究例數(shù)較少,隨訪時(shí)間較短,且缺乏對(duì)照及隨機(jī)設(shè)計(jì),評(píng)估利妥昔單抗治療IgA腎病的長(zhǎng)期療效還需大量工作。