唐平秀,張?jiān)冄?楊 強(qiáng)

0 引言

氟尿嘧啶類藥物在抗腫瘤藥物治療中的應(yīng)用歷史悠久,盡管目前各種靶向、免疫治療藥物層出不窮,但其仍是多種實(shí)體瘤藥物治療的基石。5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)通過在體內(nèi)轉(zhuǎn)換為5-氟尿嘧啶脫氧核苷,與胸腺嘧啶核苷合成酶的活性中心形成共價(jià)結(jié)合,從而導(dǎo)致 DNA 的生物合成受阻;此外,其可轉(zhuǎn)變?yōu)槿姿岱蜞奏ず塑?以偽代謝物形式摻入 RNA 中,干擾 RNA 的正常生理功能,影響蛋白質(zhì)的生物合成[1]。由于劑型、療效、不良反應(yīng)等方面的原因,研究者相繼在5-FU的基礎(chǔ)上開發(fā)了多個(gè)口服劑型的氟尿嘧啶類藥物,包括卡培他濱、替吉奧、TAS-102等。氟尿嘧啶類藥物相關(guān)心臟毒性的報(bào)道最早見于1969年,目前其已經(jīng)成為僅次于蒽環(huán)類的常見引起心臟毒性的化療藥物[2-3]。盡管如此,人們對(duì)于氟尿嘧啶類藥物相關(guān)心臟毒性的發(fā)病機(jī)制和最佳處理方案仍不明確。了解氟尿嘧啶類藥物相關(guān)心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)和特點(diǎn),有助于及早識(shí)別和干預(yù),具有十分重要的臨床意義。本文回顧性分析美國FDA藥品不良事件報(bào)告系統(tǒng)(Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System,FAERS)相關(guān)數(shù)據(jù),系統(tǒng)全面地探索氟尿嘧啶類藥物相關(guān)心臟毒性及其基本特征,以期為臨床安全用藥提供參考。由于替吉奧和TAS-102在FAERS中數(shù)據(jù)較少,本研究僅納入5-FU和卡培他濱進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究利用OpenFDA平臺(tái),檢索5-FU和卡培他濱為首要懷疑藥物的數(shù)據(jù),檢索詞為 “fluorouracil”、“adrucil”、“fluo-roplex”、“capecitabine”或“xeloda”,時(shí)間段為2004 年1月至2022年9月,下載數(shù)據(jù)包括人口統(tǒng)計(jì)信息、藥品使用信息、反應(yīng)術(shù)語、患者結(jié)局、用藥指征,將相關(guān)資料采用Microsoft Excel 2019進(jìn)行匯總分析。

1.2 數(shù)據(jù)分析 采用比例失衡法中的報(bào)告比值比法[4](Reporting odds ratio,ROR)和比例報(bào)告比值比法[5](Proportional reporting ratio,PRR)進(jìn)行聯(lián)合檢驗(yàn),計(jì)算ROR值、PRR值和χ2值,2種方法均基于四格表,具體見表1。計(jì)算公式：ROR=(a/c)/(b/d),ROR 95%CI=eln ROR±1.96(1/a +1/b+1/c+1/d)0.5,PRR=[a/(a+b)]/[c/(c+d)],χ2=(ad-bc)2(a+b+c+d)/[(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)]。信號(hào)檢測(cè)閾值：報(bào)告病例數(shù)≥3,ROR法95%CI下限>1,則提示生成1個(gè)信號(hào);PRR法PRR值≥2;χ2≥4,則提示生成1個(gè)信號(hào);計(jì)算數(shù)值越大,信號(hào)強(qiáng)度越高,即目標(biāo)藥物與目標(biāo)不良事件之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性越強(qiáng),即風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)越強(qiáng)。本研究定義當(dāng)ROR法和PRR法同時(shí)生成信號(hào)時(shí)確定為檢出信號(hào),提示藥物和心臟毒性事件之間存在關(guān)聯(lián)。

表1 比例失衡法四格表

2 結(jié)果

2.1 不良事件報(bào)告情況 經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗,共收集到10 500 309例首選術(shù)語(Preferred term,PT)層級(jí)的不良事件,其中5-FU為首要懷疑藥物的相關(guān)不良事件共8 855例,卡培他濱為首要懷疑藥物的相關(guān)不良事件共38 120例。在5-FU引起的不良事件中,355例為心臟相關(guān)不良事件,構(gòu)成比為4.01%;卡培他濱有804例為心臟相關(guān)不良事件,構(gòu)成比為2.11%。在具有可用數(shù)據(jù)的患者中,使用5-FU和卡培他濱者年齡分別為7～91歲、20～95歲,均為18～45歲年齡段占比最高;兩組性別分布差異較大,5-FU報(bào)告組男性較女性多,約為2∶1,而卡培他濱組男女比例相當(dāng);主要上報(bào)國家為美國、英國、法國、意大利;原患疾病主要包括結(jié)直腸癌、胃食管癌、乳腺癌,兩組排序略有不同;5-FU在2010年以后上報(bào)例數(shù)較以往有所增加,而卡培他濱在2016年以后上報(bào)較多;不良事件結(jié)局方面,出現(xiàn)住院/住院時(shí)間延長的患者5-FU為40%,卡培他濱為28%,兩組出現(xiàn)死亡的比例分別為11%、8%,具體見表2。

2.2 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)分析 對(duì)以5-FU、卡培他濱為首要懷疑藥品報(bào)告的心臟不良事件進(jìn)行信號(hào)分析。在不良事件報(bào)告頻率方面,5-FU報(bào)告次數(shù)排名前五的心臟不良事件主要為心電圖異常(150次)、心肌病(102次)、心功能不全(44次)、心絞痛(43次)、心源性休克(32次);卡培他濱分別為心肌梗死(203次)、心臟驟停(182次)、心力衰竭(168次)、心律失常(140次)、心電圖異常(124次)。在信號(hào)強(qiáng)度方面,ROR和PRR值較為接近,當(dāng)ROR法和PRR法同時(shí)滿足閾值時(shí),提示藥物和該事件之間存在關(guān)聯(lián),具體見表3。與數(shù)據(jù)庫的背景藥物相比,5-FU發(fā)生射血分?jǐn)?shù)降低的ROR (95%CI)為187.14(55.37～632.51),心臟假性動(dòng)脈瘤的ROR (95%CI)為111.11(34.02～362.92),心功能不全的ROR (95%CI)為16.54 (12.64～21.66),心肌病的ROR (95%CI)為10.40 (9.08～11.92),心源性休克的ROR (95%CI)為7.55(5.48～10.39),其他陽性信號(hào)還包括心包炎/積液、心電圖異常、心臟血栓形成、心絞痛、心室疾病、胸痛、二尖瓣關(guān)閉不全?？ㄅ嗨麨I與其他藥物相比,發(fā)生心律失常的ROR (95%CI)為7.30 (6.21～8.59),心肌病的ROR (95%CI)為5.17 (3.85～6.95),心電圖異常的ROR (95%CI)為3.76(3.19～4.43),心功能不全的ROR (95%CI)為2.37(1.57～3.57),心源性休克的ROR (95%CI)為2.19(1.62～2.88),心力衰竭的ROR (95%CI)為2.15(1.30～3.58)。通過比較發(fā)現(xiàn),5-FU和卡培他濱相關(guān)心臟不良事件的發(fā)生類型和風(fēng)險(xiǎn)程度差別較大,5-FU引起的射血分?jǐn)?shù)降低和心臟假性動(dòng)脈瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他藥物,尤其值得關(guān)注。

表2 氟尿嘧啶類藥物相關(guān)心臟不良事件人群的基本信息

表3 氟尿嘧啶類藥物不良反應(yīng)信號(hào)強(qiáng)度排序

3 討論

基于FAERS數(shù)據(jù)庫的分析,在5-FU引起的不良事件中,心臟相關(guān)不良事件構(gòu)成比為4.01%;卡培他濱引起的心臟相關(guān)不良事件構(gòu)成比為2.11%。目前文獻(xiàn)報(bào)道的5-FU引起的心臟相關(guān)不良事件發(fā)生率為1%～19%,且多在8%以下,其發(fā)生率因給藥途徑、給藥劑量、有無心臟基礎(chǔ)疾病、監(jiān)測(cè)強(qiáng)度、不同的聯(lián)合治療方案不同而有所區(qū)別[6-8]?？ㄅ嗨麨I報(bào)道的心臟毒性發(fā)生率為3%～9%[9-10],同時(shí)研究表明,當(dāng)其與奧沙利鉑、貝伐珠單抗聯(lián)用時(shí),發(fā)生率可高達(dá)12%[9]。本文基于數(shù)據(jù)庫分析的心臟不良事件發(fā)生率較低,可能與該數(shù)據(jù)庫為自發(fā)上報(bào)系統(tǒng)有關(guān)。

與數(shù)據(jù)庫中的背景藥物相比,5-FU引起射血分?jǐn)?shù)降低、心臟假性動(dòng)脈瘤、心功能不全、心肌病、心源性休克的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高?？ㄅ嗨麨I發(fā)生心律失常、心肌病、心電圖異常、心功能不全、心源性休克等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較高。使用5-FU的患者發(fā)生射血分?jǐn)?shù)降低的風(fēng)險(xiǎn)增加(ROR=187.14,PRR=187.08)。射血分?jǐn)?shù)是評(píng)估心臟收縮功能的指標(biāo),當(dāng)射血分?jǐn)?shù)降低到一定范圍代表心功能受損,其與不良預(yù)后相關(guān)。因此,針對(duì)使用5-FU的患者定期監(jiān)測(cè)心臟射血分?jǐn)?shù),及時(shí)對(duì)癥處理是非常有必要的。上述不良反應(yīng)大部分與說明書和其他文獻(xiàn)報(bào)道相似[11],但是心臟假性動(dòng)脈瘤、二尖瓣關(guān)閉不全這兩種不良反應(yīng)目前未見報(bào)道,只有少部分個(gè)案報(bào)道提及使用5-FU后出現(xiàn)其他部位的假性動(dòng)脈瘤[12-14]。假性動(dòng)脈瘤是動(dòng)脈壁創(chuàng)傷以及感染等原因?qū)е碌难芫植科瓶?、血液溢至血管外被周圍組織纖維包裹形成的局限性搏動(dòng)性瘤腔。位于心臟的假性動(dòng)脈瘤可能出現(xiàn)血栓、感染、神經(jīng)壓迫等并發(fā)癥,及早發(fā)現(xiàn)與診治十分重要。文獻(xiàn)提及的假性動(dòng)脈瘤主要發(fā)生在股動(dòng)脈、肝動(dòng)脈,其發(fā)生多與動(dòng)脈灌注化療相關(guān)[12-13]。但也有一篇文獻(xiàn)提及在使用含5-FU的方案靜脈化療4周期后,出現(xiàn)腘窩假性動(dòng)脈瘤,該文獻(xiàn)認(rèn)為5-FU可能通過促進(jìn)凋亡通路,從而損害血管壁的完整性,最終引起假性動(dòng)脈瘤的形成[14]。基于FAERS數(shù)據(jù)庫分析的心臟假性動(dòng)脈瘤不良事件涉及的幾位患者其給藥途徑未詳細(xì)記錄,其心臟假性動(dòng)脈瘤的產(chǎn)生是否與動(dòng)脈灌注化療有關(guān)暫未明確,但這也提示臨床工作者在應(yīng)用5-FU時(shí),應(yīng)關(guān)注心臟假性動(dòng)脈瘤不良事件,及早診斷和治療。二尖瓣關(guān)閉不全可能與多種原因相關(guān),急性發(fā)生可能引起顯著的血流動(dòng)力學(xué)異常,引起肺水腫等,需要及時(shí)干預(yù)。關(guān)于5-FU引起二尖瓣關(guān)閉不全的機(jī)制尚不明確,目前報(bào)道的引起心臟瓣膜病的藥物主要包括食欲抑制藥物和麥角衍生物,其可能與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺相關(guān)。有研究表明,體格檢查尤其是心臟聽診和心臟超聲心動(dòng)圖對(duì)于二尖瓣關(guān)閉不全的診斷具有較好的價(jià)值[15],因此,針對(duì)使用5-FU的患者,醫(yī)師應(yīng)注意定期進(jìn)行體格檢查,尤其是心臟聽診和心臟超聲心動(dòng)圖。

目前關(guān)于氟尿嘧啶類引起心臟不良反應(yīng)的機(jī)制尚不明確,可能涉及多個(gè)機(jī)制的綜合作用,包括內(nèi)皮損傷引起的促血栓效應(yīng)、代謝增加引起能量消耗和缺血、氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞損傷、冠脈痙攣導(dǎo)致心肌缺血、紅細(xì)胞攜氧能力下降導(dǎo)致心肌缺血等[16]。針對(duì)使用氟尿嘧啶類藥物出現(xiàn)心臟不良反應(yīng)的患者,主要處理措施包括立即停用氟尿嘧啶類藥物,使用抗心絞痛藥物,如局部用硝酸酯類、鈣通道拮抗劑,進(jìn)行對(duì)癥處理。大部分患者癥狀能夠得到緩解,但是根據(jù)2009年的一篇綜述文獻(xiàn),8%的患者最終死亡[7]。本研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),5-FU、卡培他濱相關(guān)心臟毒性引起死亡的比例分別為11%、8%,與文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)值相近。

對(duì)于使用氟尿嘧啶類藥物出現(xiàn)心臟毒性的患者的后續(xù)治療,已有部分文獻(xiàn)報(bào)道。2017年一篇文獻(xiàn)報(bào)道了含有11個(gè)病例的病例系列研究,對(duì)懷疑由氟尿嘧啶類引起的冠脈痙攣的患者,進(jìn)行原藥再挑戰(zhàn),將原來的持續(xù)靜脈輸注方案改為推注,同時(shí)采用2種鈣阻滯劑和長效口服硝酸鹽進(jìn)行心臟保護(hù)預(yù)處理,最終所有患者都完成了既定的治療周期[17]。但是根據(jù)2009年的一篇綜述文獻(xiàn),即使將靜脈給藥換為卡培他濱或者進(jìn)行減量治療,也有47%再挑戰(zhàn)的患者再次出現(xiàn)心臟不適,再挑戰(zhàn)死亡率達(dá)13%[7]。因此,對(duì)于使用氟尿嘧啶類藥物出現(xiàn)心臟毒性患者的再挑戰(zhàn),目前仍沒有高質(zhì)量的證據(jù)得出統(tǒng)一的結(jié)論,對(duì)于該類患者的再挑戰(zhàn)仍應(yīng)保持謹(jǐn)慎。對(duì)于同類藥物替換,考慮到卡培他濱心臟毒性發(fā)生率也較高,同時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道使用5-FU引起心臟毒性的患者使用卡培他濱可再次出現(xiàn)心臟不良反應(yīng)[18],因此,不建議為改善心臟毒性對(duì)2種藥物進(jìn)行替換。目前替吉奧尚無發(fā)生心臟毒性的報(bào)道,同時(shí)也有文獻(xiàn)報(bào)道其用于5-FU引起心臟毒性患者的后續(xù)治療[19]。TAS-102相關(guān)心臟毒性報(bào)道來自一項(xiàng)meta分析,在接受TAS-102的152例患者中,心血管事件的總體發(fā)生率較低,高血壓最常見(21例),其次是心悸(6例),心肺驟停(2例)和心肌梗死(3例),這些與安慰劑相比,未見有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的風(fēng)險(xiǎn)增加[20]。因此,對(duì)于有發(fā)生心臟毒性危險(xiǎn)因素的患者以及使用5-FU或卡培他濱發(fā)生心臟毒性的患者,同類替換可以考慮替吉奧、TAS-102。

本研究局限性在于,基于FAERS數(shù)據(jù)庫既有信息進(jìn)行分析,對(duì)患者的基線是否患有心血管疾病不明確,可能對(duì)結(jié)果分析產(chǎn)生影響。該系統(tǒng)為自發(fā)上報(bào)系統(tǒng),統(tǒng)計(jì)出來的發(fā)病率、死亡率可能與真實(shí)數(shù)據(jù)存在偏差。

4 結(jié)論

基于FAERS數(shù)據(jù)庫分析,本研究顯示,與數(shù)據(jù)庫背景藥物相比,5-FU引起射血分?jǐn)?shù)降低、心臟假性動(dòng)脈瘤、心功能不全、心肌病、心源性休克的風(fēng)險(xiǎn),卡培他濱發(fā)生心律失常、心肌病、心電圖異常、心功能不全、心源性休克、心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)均明顯升高,這提示臨床在使用這兩個(gè)藥物時(shí),應(yīng)注意對(duì)癥狀、體征、心電圖、超聲心動(dòng)圖等定期進(jìn)行監(jiān)測(cè),及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理心臟不良反應(yīng)。