主筆/ 傅昭儀

在漫長(zhǎng)的歷史歲月中，人類與傳染病的斗爭(zhēng)從未停止過(guò)。無(wú)論是霍亂、天花，還是“黑死病”、西班牙流感，每一次傳染病的大規(guī)模暴發(fā)都會(huì)引起疫區(qū)范圍內(nèi)人口數(shù)量銳減，經(jīng)濟(jì)衰退，甚至政治社會(huì)動(dòng)蕩。面對(duì)傳染病的肆虐，人類也從未停止過(guò)尋找有效對(duì)抗方法的腳步。疫苗的開(kāi)發(fā)和廣泛使用無(wú)疑是最成功、最具成本效益的衛(wèi)生干預(yù)措施之一，對(duì)于降低感染率，尤其是降低兒童死亡率發(fā)揮了重要的作用。

1978 年，我國(guó)開(kāi)始實(shí)施兒童計(jì)劃免疫。2007 年，我國(guó)免疫規(guī)劃范圍從“4 苗防6 病”擴(kuò)大到了“14 苗防15 病”，成為全世界財(cái)政投入最大、納入疫苗最多、預(yù)防病種最全、受益兒童最廣的國(guó)家之一。受近3 年新冠疫情的影響，民眾對(duì)于疫苗的認(rèn)知有了很大的提升。4 月25 日是“全國(guó)預(yù)防接種日”，讓我們一起走近疫苗的“前世今生”，了解這項(xiàng)醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展過(guò)程。

從種痘說(shuō)起

天花是一種古老的病毒性傳染病，在1980 年世界衛(wèi)生組織宣布全球范圍內(nèi)的天花被消滅之前，它困擾人類的時(shí)間有3000 多年。天花的殺傷力也極大，僅在20 世紀(jì)就導(dǎo)致了全球3 億人死亡。所以每當(dāng)回顧傳染病和疫苗的歷史，總是要從天花談起。

天花病毒屬于痘病毒，其病原體具有極強(qiáng)的傳染性和繁殖能力，飛沫傳播、接觸傳播、糞口傳播等都是其可能的傳播方式，而且?guī)缀跛腥藢?duì)天花病毒都是易感人群。一旦被感染，患者可出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)、頭痛等全身中毒癥狀，以及斑疹、丘疹、皰疹等皮膚改變，即出痘。剛開(kāi)始出現(xiàn)天花，人類除了依靠自身免疫力和緩解癥狀的藥物之外，對(duì)該病毒幾乎束手無(wú)策，輕則留下痘疤麻臉，重則死亡。18 世紀(jì)歐洲天花大流行，當(dāng)時(shí)總?cè)丝趦H為4000 萬(wàn)的歐洲，每年死于天花的人高達(dá)44 萬(wàn)。中國(guó)古代民間也有諺語(yǔ)道：“生了孩子只一半，出了天花才算全?！笨梢?jiàn)當(dāng)時(shí)人們對(duì)于天花的恐懼有多深。

但在與天花病毒交手的過(guò)程中，人們發(fā)現(xiàn)了對(duì)手的一個(gè)弱點(diǎn)：一次感染，終身免疫。也就是說(shuō)，如果得了天花后能夠僥幸存活下來(lái)，大概率可以終生不再被感染。于是，人類從中受到啟發(fā)，開(kāi)始嘗試“以毒攻毒”的方法。

根據(jù)資料，最早在10 世紀(jì)，中國(guó)人首先發(fā)明了人痘接種術(shù)，原理就是在未得病之前讓種痘者染上輕微的天花，使人體對(duì)這種病產(chǎn)生免疫能力。方法包括穿沾有天花患者疤漿的衣服的“痘衣法”；把天花患者的痘痂研碎吹入鼻孔的“旱苗法”；用水調(diào)和干燥的痘痂，用棉花蘸取塞進(jìn)鼻孔的“水苗法”等。這些方法甚至傳到歐洲，據(jù)清代學(xué)者俞正燮在《癸巳存稿》記載，清康熙時(shí)期有俄羅斯學(xué)者特意去中國(guó)學(xué)痘醫(yī)。不過(guò)人痘接種術(shù)雖然有效，但接種的天花病毒并不總是溫和的，受種者依然有2%左右的死亡率。

18 世紀(jì)，英國(guó)社會(huì)上流傳著農(nóng)場(chǎng)里的放牛人和擠奶女工不會(huì)得天花的說(shuō)法。這種說(shuō)法引起了醫(yī)生愛(ài)德華·詹納的興趣。經(jīng)過(guò)觀察和反復(fù)的實(shí)驗(yàn)，詹納發(fā)現(xiàn)牛也會(huì)生“天花”，表現(xiàn)為在乳房和乳頭的皮膚上生出痘瘡，并且這種牛痘可以傳染給人，但患者癥狀很輕，幾乎沒(méi)有什么痛苦，最后也能獲得對(duì)天花的免疫力。

1796 年，詹納從一名正患牛痘的擠奶工身上獲取少量膿疤里的膿液，并將其涂抹在一名8 歲男孩胳膊的傷口上完成了接種，之后男孩得了輕微的牛痘癥。一個(gè)半月以后，詹納給男孩接種了從天花患者身上取來(lái)的膿皰材料，男孩并沒(méi)有出現(xiàn)感染癥狀。次年7 月，詹納又重復(fù)給他接種天花材料，結(jié)果仍然沒(méi)有被感染。1798 年，詹納在發(fā)表的文章里詳細(xì)描述了這名男孩和其它22 個(gè)病例，證明接種牛痘預(yù)防天花是可行的，這也宣告了人類歷史上第一支疫苗的誕生，牛痘接種被迅速推廣。為此，后世也將愛(ài)德華·詹納稱為“免疫學(xué)之父”。

電子顯微鏡下的天花病毒

愛(ài)德華·詹納為男孩接種牛痘

尋找致病“兇手”

雖然牛痘疫苗大獲成功，然而當(dāng)時(shí)人們并不明白這種預(yù)防機(jī)制究竟是什么。其實(shí)，牛痘的預(yù)防能力靠的是其與天花病毒相同的抗原性和微弱的毒性，但這種情況在自然界里是非常罕見(jiàn)的，所以，對(duì)于其他傳染病來(lái)說(shuō)，詹納開(kāi)發(fā)牛痘疫苗的方法并沒(méi)有可復(fù)制性。想要找到對(duì)抗更多傳染病的方法，首先還是要找到導(dǎo)致傳染病出現(xiàn)的“兇手”。

法國(guó)微生物學(xué)家巴斯德

隨著顯微鏡等技術(shù)的發(fā)展，人類發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌等微生物的存在，不過(guò)那時(shí)人們還沒(méi)有將它們與傳染病聯(lián)系在一起。直到1870 年，德國(guó)醫(yī)生和細(xì)菌學(xué)家科赫從皮膚炭疽患者的身上分離出導(dǎo)致炭疽病的細(xì)菌——炭疽桿菌，并通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)首度證明了“一種特定的微生物是特定疾病的病原體”。他還提出了大名鼎鼎的“科赫法則”，用以鑒別導(dǎo)致疾病的病菌。根據(jù)這一法則，從1879 年到1889 年，白喉?xiàng)U菌、肺炎球菌、破傷風(fēng)梭菌、鏈球菌、腦膜炎雙球菌等一大批致病菌被發(fā)現(xiàn)。人類也終于找到了傳染病的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

減毒和滅活疫苗

19 世紀(jì)末，法國(guó)微生物學(xué)家巴斯德在研制疫苗時(shí)發(fā)現(xiàn)，病原微生物經(jīng)過(guò)體外長(zhǎng)期培養(yǎng)，或用物理的、化學(xué)的方法進(jìn)行處理后，其致病能力和增殖能力可大大降低，但依然能夠保留抗原性以引起免疫反應(yīng)，巴斯德將這種現(xiàn)象稱為減毒現(xiàn)象。利用這個(gè)原理，巴斯德首先研發(fā)出了雞霍亂疫苗和羊炭疽疫苗，取得了很大的成功。

之后，巴斯德又開(kāi)始研究狂犬病。他發(fā)現(xiàn)狂犬病不是由細(xì)菌引起的，而是由病毒導(dǎo)致的，并且推斷出狂犬病病毒集中于神經(jīng)系統(tǒng)。在長(zhǎng)期的試驗(yàn)和實(shí)踐中，巴斯德發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)反復(fù)傳代和干燥能得到可控的、失去致病性的狂犬病病毒。與以前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不同，研制出的狂犬疫苗能不能用在人身上他也拿不準(zhǔn)。正當(dāng)他準(zhǔn)備拿自己來(lái)做試驗(yàn)時(shí)，一個(gè)被瘋狗剛剛咬傷的小男孩來(lái)到巴斯德的實(shí)驗(yàn)室尋求幫助。大家一致認(rèn)為，只有給孩子注射疫苗，才有可能挽救他的生命。在周密的見(jiàn)證和記錄下，男孩被注射了狂犬病疫苗。從最弱的疫苗到有強(qiáng)致病性的病毒，在兩周內(nèi)，小男孩被循序漸進(jìn)地接種了13 次，最終幸運(yùn)地活了下來(lái)。于是，狂犬疫苗成為第一個(gè)用減毒方法開(kāi)發(fā)的人用疫苗。

在巴斯德的啟發(fā)下，卡介苗、白喉疫苗、破傷風(fēng)類毒素、鼠疫疫苗、傷寒疫苗等30 多種疫苗陸續(xù)研制成功。

與減毒活疫苗原理類似的是滅活疫苗，即在體外培養(yǎng)病毒，然后將其滅活，使其完全失去毒性和復(fù)制能力，但這些病毒的“尸體”仍能刺激人體產(chǎn)生抗體，使免疫細(xì)胞記住病毒的模樣。

1896 年，印度鼠疫流行，當(dāng)?shù)卣?qǐng)猶太科學(xué)家哈夫金研制鼠疫疫苗。哈夫金并沒(méi)有沿用巴斯德擅長(zhǎng)的減毒活疫苗開(kāi)發(fā)路線，而是改為了滅活疫苗。他通過(guò)分離培養(yǎng)得到鼠疫桿菌的純培養(yǎng)物，并將其用70℃加熱滅活了1 小時(shí)，得到了最初的滅活疫苗。在試驗(yàn)證明有效后，他為成千上萬(wàn)的人接種了疫苗，結(jié)果非常理想。

基因工程疫苗

雖然減毒疫苗和滅活疫苗具有明顯的有效性，但對(duì)于那些難以人工培養(yǎng)的病原微生物，如戊型肝炎病毒，便無(wú)法進(jìn)行疫苗研制，而基因工程技術(shù)很好地攻克了這一難題。

20 世紀(jì)70 年代，隨著分子生物技術(shù)、生物化學(xué)、遺傳學(xué)和免疫學(xué)的迅速發(fā)展，疫苗的研究從整體病原體水平進(jìn)階到了分子水平?？茖W(xué)家開(kāi)始利用DNA 重組技術(shù)，將編碼病原微生物保護(hù)性抗原的基因?qū)胩囟ǖ氖荏w（如大腸桿菌、酵母等），合成保護(hù)性抗原（常為蛋白質(zhì)），產(chǎn)生具有免疫原性的疫苗。該技術(shù)的運(yùn)用，為疫苗的研發(fā)提供了一條嶄新的道路。

第一個(gè)成功研發(fā)的是1986 年上市的重組乙肝疫苗，它大大降低了乙肝新發(fā)感染病例。我國(guó)曾是乙肝感染高流行國(guó)家，通過(guò)接種這種乙肝疫苗，實(shí)施國(guó)家免疫規(guī)劃，5 歲以下兒童乙肝攜帶率已從1992 年的9.7%降至2014 年的0.3%。

重組活載體疫苗也在基因工程技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)。從1976 年開(kāi)始，埃博拉病毒就像一個(gè)飄忽不定的死神在非洲肆虐，感染者平均病死率約為50%，沒(méi)有特效藥物，疫苗的研發(fā)成為重中之重。2019 年，在經(jīng)歷了40 多年的曲折艱辛后，人們終于成功利用基因工程技術(shù)研發(fā)出針對(duì)埃博拉病毒的病毒活載體疫苗。這對(duì)于人類抗擊埃博拉病毒的戰(zhàn)爭(zhēng)具有里程碑式的意義，使得致命的埃博拉不再是無(wú)藥可救的生物危機(jī)。

核酸疫苗

20 世紀(jì)90 年代初期，人們嘗試?yán)帽磉_(dá)基因的核酸進(jìn)行基因療法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不經(jīng)任何處理的裸露基因可以在肌肉細(xì)胞內(nèi)表達(dá)蛋白質(zhì)，并引起人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，由此引發(fā)了核酸疫苗的研發(fā)熱潮。

2020 年被稱為mRNA（信使核糖核酸）技術(shù)平臺(tái)的突破元年。2019 年年末，新冠疫情暴發(fā)，中國(guó)科學(xué)家在最短時(shí)間內(nèi)公布了新冠病毒基因序列，次年，針對(duì)該病毒的mRNA 疫苗便被研發(fā)出來(lái)，并在臨床試驗(yàn)中得到很好的效果，進(jìn)而獲得了疫苗的緊急使用權(quán)。這是極不尋常的，因?yàn)橥ǔＧ闆r下，疫苗從研發(fā)到上市需要經(jīng)歷8～10 年，而這次新冠mRNA 疫苗從啟動(dòng)研發(fā)到上市應(yīng)用僅耗時(shí)1 年，且該技術(shù)具有產(chǎn)量高、成本低和更容易實(shí)現(xiàn)多聯(lián)多價(jià)設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)，這為未來(lái)新發(fā)突發(fā)傳染病疫苗的快速上市應(yīng)用帶來(lái)了希望，mRNA 技術(shù)因此被視作一種革命性的疫苗技術(shù)。

目前，已在臨床試驗(yàn)階段的mRNA 疫苗有流感病毒疫苗、埃博拉病毒疫苗、寨卡病毒疫苗等。

治療性疫苗

歷經(jīng)數(shù)百年的研發(fā)和使用，疫苗將無(wú)數(shù)人的生命從傳染病的“屠刀”下拯救下來(lái)，越來(lái)越多的傳染病得以控制。在這期間，科學(xué)家們也開(kāi)發(fā)出了許多新型的疫苗使用方法，疫苗接種的目的也超出預(yù)防的范疇。目前疫苗按使用目的可以分為預(yù)防性和治療性兩大類。

治療性疫苗主要以誘導(dǎo)細(xì)胞免疫為主，通過(guò)特異性CD8+殺傷細(xì)胞（統(tǒng)稱CTL）消除病原體或者癌變細(xì)胞，阻斷疾病的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。2010 年4 月，F(xiàn)DA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)了首個(gè)治療性腫瘤疫苗Provenge，用于治療前列腺癌。目前處于研發(fā)階段的治療性疫苗主要用于治療慢性感染、腫瘤和自身免疫疾病等。

從天花人痘到核酸疫苗，疫苗的開(kāi)發(fā)取得了巨大的進(jìn)步，但是一些傳統(tǒng)傳染病依然存在和流行，新發(fā)傳染病也在不斷出現(xiàn)。此外，有些病毒毒株在傳播的過(guò)程中會(huì)不斷發(fā)生變異致使疫苗失效，甚至不少已有顯效的疫苗依然存在著爭(zhēng)議。人類疫苗研究依舊任重道遠(yuǎn)。但不可否認(rèn)的是，目前疫苗仍舊是許多傳染病最有效的防治手段。