吳 錦 王 盛 李天康 張 易

胃癌是世界范圍內(nèi)癌癥死亡的主要原因之一[1]。近年來,內(nèi)鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection,ESD)逐漸成為應對早期胃癌的重要治療方法。但是,在早期胃癌行ESD治療的患者中,有部分患者存在非治愈性切除的情況,根據(jù)2020 年日本胃腸內(nèi)鏡學會 (JGES)《早期胃癌ESD和EMR指南》[2],內(nèi)鏡可治愈性評估為C級(eCuraC)的患者,尤其是eCuraC-2的患者,需要追加外科手術。Suzuki等[3]研究發(fā)現(xiàn),在接受ESD治療但內(nèi)鏡下切除的標本病理結果顯示未達到治愈標準的早期胃癌患者中,追加外科手術組患者的5年生存率為91.0%,要大于未追加手術組的75.5%。另有國外研究顯示,對于早期胃癌非治愈性ESD患者,追加外科手術可以獲得更好的預后[4]。國內(nèi)也有回顧性研究報道,對于早期胃癌內(nèi)鏡下切除未達到治愈標準的患者,建議追加外科手術,但需根據(jù)患者的具體情況進行個體化評估與治療[5]。本研究通過回顧性分析早期胃癌ESD非治愈性切除追加外科手術患者的臨床病理資料,探究ESD非治愈性切除需要追加外科手術的危險因素,從而進一步了解擁有不同非治愈性因素的患者追加外科手術的必要性。

對象與方法

1．一般資料：選取2014年3月～2018年3月徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院收治的早期胃癌行ESD治療后未達到治愈標準而后追加外科手術的患者,最終納入44例。其中男性23例,女性21例,患者平均年齡為67.8±6.6歲。根據(jù)ESD病理結果分為切緣陽性組(n=10)與切緣陰性組(n=34);根據(jù)追加外科手術后病理結果提示有無淋巴結轉移分為有淋巴結轉移組(n=9)和無淋巴結轉移組(n=35)。本研究已通過徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會審核批準(倫理學審批號：XYFY2020-KL106-02)。

2.納入與排除標準：納入標準：①胃鏡病理確診為早期胃癌(T1)并行ESD治療;②內(nèi)鏡病理提示非治愈性切除,包括病變未整塊切除和(或)切緣陽性、存在淋巴結轉移的相關危險因素等;③追加外科手術治療;④臨床病理、隨訪資料完整。排除標準：①既往有胃部腫瘤病史;②ESD導致的穿孔;③手術探查發(fā)現(xiàn)存在腫瘤遠處轉移未行胃癌根治術;④合并其他惡性腫瘤病史。

3.手術方式：患者行開腹或腹腔鏡下胃癌根治術,根據(jù)腫瘤位置選擇近端胃、遠端胃或全胃切除術并行D1+或D2淋巴結清掃,遠端胃切除后選擇BillrothⅠ式、BillrothⅡ式或Roux-en-Y行消化道重建,近端胃切除選擇雙通道吻合術或者管狀胃吻合術,全胃切除術后選擇Roux-en-Y吻合行消化道重建。

4.觀察指標：(1)一般資料：患者的性別、年齡、病灶的位置等。(2)病理學資料：內(nèi)鏡病理包括病理學類型、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、浸潤深度、水平切緣與垂直切緣是否陽性、有無脈管癌栓。外科手術術后病理指標包括是否有腫瘤殘留、清掃淋巴結的數(shù)量以及是否存在淋巴結轉移。

5.隨訪：術后前2年每3～6個月復查1次,包括消化內(nèi)鏡、血清腫瘤標志物以及全腹增強CT。術后2～5年每年做1次上述檢查。

結 果

1.ESD切除標本病理結果：在本研究納入的44例患者內(nèi)鏡病理中,未分化型癌24例(54.5%)。侵犯黏膜下層的有18例(40.9%),其中pT1b1(SM1)(距黏膜肌層<500μm) 8例(18.2%)。無患者侵犯固有肌層。存在切緣陽性患者10例,其中水平切緣陽性3例(30%),垂直切緣陽性6例(60%),二者皆為陽性1例(10%)。脈管癌栓13例(29.5%),單因素分析結果顯示,切緣陽性與更深的浸潤深度及差分化有關,差異有統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 早期胃癌切緣情況影響因素的單因素分析結果

2.補救外科手術病理結果：外科手術術后常規(guī)病理結果顯示,9例患者淋巴結發(fā)現(xiàn)轉移;單因素分析結果顯示,淋巴結轉移與年齡、浸潤深度、脈管癌栓和分化程度有關(表2)。11例患者存在腫瘤殘留,其中9例為ESD術后病理提示為切緣陽性的患者。同時存在腫瘤殘留和淋巴結轉移2例。腫瘤殘留率和淋巴結轉移率分別為25.0%和20.5%。

表2 早期胃癌淋巴結轉移影響因素的單因素分析結果

3.隨訪情況：隨訪截止時間為2021年4月30日,中位隨訪時間21(6～36)個月。發(fā)生腫瘤復發(fā)轉移2例,1例患者術后10月發(fā)生肝轉移,并于第14月患者死亡;另1例患者術后25月發(fā)現(xiàn)鎖骨上淋巴結轉移,末次隨訪患者存活,上述2例患者病理提示均存在淋巴結轉移。本研究患者3年總生存率為97.5%、3年無病生存率為95.0%。比較兩組復發(fā)轉移情況,發(fā)現(xiàn)有淋巴結轉移組的患者復發(fā)轉移率(22.2%)要高于無淋巴結轉移組(0)的患者,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.038)。用Kaplan-Meier方法分析兩組生存情況,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.056),詳見圖1。

圖1 淋巴結轉移組與無淋巴結轉移組生存率比較

討 論

《早期胃癌ESD和EMR指南》指出,如果病灶被認為是<1%的淋巴結轉移風險且與外科胃切除術有相似的長期預后時,則認為病灶是內(nèi)鏡治療的絕對適應證。然而,就腫瘤浸潤、淋巴管浸潤和組織學類型的評估而言,在治療前很難將病理為T1的早期胃癌診斷為內(nèi)鏡下可治愈和可切除的病變。因此,ESD后的非根治性切除率高達6.6%～28.4%,這些患者需要額外的治療,包括根治性胃切除術[3,6～9]。當早期胃癌病灶在內(nèi)鏡下未能達到整塊切除或未能完全切除,或者ESD術后病理提示存在引起淋巴結轉移的相關危險因素(包括更深的黏膜下浸潤、腫瘤差分化和脈管癌栓)時,即可認為是非治愈性切除[10]。

是否所有的ESD術后被判定為非治愈性切除的患者都需要接受追加外科手術治療目前仍存在爭議。Suzuki等[11]研究發(fā)現(xiàn),追加手術組的患者與單純隨訪組的患者的5年疾病特異性生存率沒有明顯差異,既往幾項類似的研究也得出了與之類似的結果[9.12.13]。本研究通過比較追加外科手術后病理提示有淋巴結轉移組及無淋巴結轉移組生存情況,發(fā)現(xiàn)兩組生存情況比較差異無統(tǒng)計學意義,并且與追加外科手術比較,單純行內(nèi)鏡下治療具有住院時間短、并發(fā)癥少、保留胃功能等優(yōu)勢,這為非治愈性切除后采取單純隨訪提供了論據(jù)。但是,也有研究認為追加外科手術可以提高這類患者的總生存率和疾病特異性生存率[14]。Hatta等[16]研究認為,淋巴結轉移風險為低危組患者ESD術后可以行單純隨訪觀察,而高危組患者建議行胃切除聯(lián)合淋巴結清掃術。日本胃腸內(nèi)鏡協(xié)會基于局部因素和淋巴結轉移的危險因素給出了早期胃癌內(nèi)鏡下的內(nèi)鏡根治度(eCura)并指出,eCuraC分為eCuraC-1和eCuraC-2,eCuraC-1可予以外科或重復ESD等治療,根據(jù)患者意愿也可以選擇隨訪;eCuraC-2則推薦外科手術切除。

一項納入多個研究的Meta分析表明,淋巴結轉移的風險與腫瘤類型,腫瘤直徑(>3cm)、黏膜下浸潤深度(>500μm)、淋巴管侵犯及垂直切緣陽性有關。同時該研究還指出腫瘤殘留與未分化型癌、腫瘤直徑>3cm、水平切緣陽性關系密切[15]。Hatta等[16]對早期胃癌非治愈性切除是否需要追加外科手術進行研究,建立了淋巴結轉移風險評分系統(tǒng),評分5～7分為高風險,2～4分為中風險,0～1分為低風險,高風險患者建議追加外科手術治療。在本研究中存在淋巴結轉移的9例患者中,應用上述評分系統(tǒng),中高風險7例,占77.8%。結合多個應用此評分系統(tǒng)的研究,證實了該評分系統(tǒng)具有值得信賴的應用價值。吳耐等[17]曾對311例符合納入標準的早期胃癌患者進行研究,并嘗試建立了早期胃癌淋巴結轉移的風險預測模型,研究結果顯示,較低的年齡、脈管侵犯、較深的浸潤深度及差分化為早期胃癌淋巴結轉移的危險因素。將本研究中患者的臨床病理資料代入該回歸方程,預測結果較好。

Huang等[18]研究發(fā)現(xiàn),低分化、印戒細胞癌和Lauren彌漫型是較年輕患者的病理組織特征,并且年輕胃癌患者腹膜轉移率較高,總體預后比較年長胃癌患者的預后差。Wei等[19]研究同樣發(fā)現(xiàn),分化較差的組織學類型更容易發(fā)生在青年患者中,并且年齡是影響預后的獨立指標。本研究也提示是否存在淋巴結轉移在年齡上具有差異。另一方面,Sunagawa等[6]研究表明,大多數(shù)病例在追加手術后并未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移,也不存在腫瘤殘留。結合上述研究,筆者認為如果患者的年紀較輕,并且存在淋巴結轉移的危險因素,應當積極追加外科手術治療[3,9,12,13]。而對于較為年長的患者,首先因為總的淋巴結轉移率并不高,其次哪怕不追加外科手術也可以獲得較好的5年生存率,這與患者的自然生存時間可能并無二致,而且可以保留胃的功能和規(guī)避外科手術帶來的并發(fā)癥和其他風險,因此筆者認為對于年齡較大的患者,密切隨訪或許不失為一種可選擇的處置方式。

綜上所述,較低的年齡、更深的浸潤深度、脈管癌栓和差分化是早期胃癌淋巴結轉移的危險因素,對于具備危險因素的年輕患者建議早期行追加外科手術治療,而對于年齡較高的患者可根據(jù)實際情況選擇密切隨訪。