朱 慶 馬慶功 孫 建 顧玉明

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)報(bào)告稱,晚期肺癌患者的5年生存率僅為17.7%,預(yù)后極差[1]。非小細(xì)胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)約占所有肺癌的80%～85%[2]。隨著免疫腫瘤學(xué)的發(fā)展,以程序性死亡受體-1(programmed death receptor-1,PD-1)/程序性死亡受體-配體1(programmed death receptor-ligand 1,PD-L1)抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在晚期NSCLC的治療方面取得突破性進(jìn)展[3]。在晚期NSCLC患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)中,ICIs已被證明在延緩疾病進(jìn)展和延長(zhǎng)患者生存期方面有顯著效果[4～9]。然而,由于RCT非常嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn),入組患者并不能反映真實(shí)的臨床情況,其結(jié)果不一定能完全推廣到臨床實(shí)踐[10～12]。目前大多數(shù)臨床研究并未關(guān)注到老年患者、肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等特殊人群。在實(shí)際臨床工作中,這類特殊人群并不少見。因此有必要對(duì)真實(shí)世界尤其是其中特殊人群的免疫治療,開展療效和安全性方面的研究。真實(shí)世界研究(real-world study,RWS)以臨床實(shí)踐為基礎(chǔ),進(jìn)一步驗(yàn)證晚期NSCLC患者免疫治療的可行性。本研究對(duì)接受PD-1/PD-L1抑制劑的晚期NSCLC患者進(jìn)行回顧性分析,旨在探討PD-1/PD-L1抑制劑在真實(shí)世界中治療晚期NSCLC患者的臨床療效、潛在的預(yù)后因素及安全性。

資料與方法

1.臨床資料收集：收集2018年9月～2020年7月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的112例ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者的臨床資料,包括年齡、性別、組織病理類型、吸煙史、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體力狀況(performance status,PS)評(píng)分、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、是否伴有腦轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移、治療線數(shù)、胸部放療史、系統(tǒng)性治療史(包括化療和抗血管生成治療)等。收集患者用藥前1周內(nèi)外周靜脈血結(jié)果,記錄中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、血清白蛋白濃度等指標(biāo),計(jì)算中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)、晚期肺癌炎癥指數(shù)(advanced lung cancer inflammatory index,ALI)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)診斷為NSCLC患者,至少有1個(gè)可測(cè)量病灶;②TNM分期為ⅢB～Ⅳ期患者(按照第8版國(guó)際肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn));③重要臟器功能可耐受PD-1/PD-L1抑制劑治療;④同意接受免疫治療,并簽署相關(guān)治療知情同意書;⑤驅(qū)動(dòng)基因陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無明確病理診斷信息;②同時(shí)患有其他腫瘤者或5年內(nèi)曾患有其他腫瘤;③需要長(zhǎng)期服用皮質(zhì)類激素的患者;④有系統(tǒng)性免疫疾病或嚴(yán)重精神障礙者;⑤臨床資料缺失及失訪者。

2.療效評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：根據(jù)實(shí)體瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2017年版(immune response evaluation criteria in solid tumor,iRECIST)進(jìn)行評(píng)價(jià),療效評(píng)價(jià)指標(biāo)包括完全緩解(immune complete response,iCR)、部分緩解(immune partial response,iPR)、疾病穩(wěn)定(immune stable disease,iSD)、未確定疾病進(jìn)展(immune unconfirmed progressive disease,iUPD)以及確定疾病進(jìn)展(immune confirmed progressive disease,iCPD)。以治療前1周內(nèi)的影像學(xué)資料為基線,治療周期為21天,治療至少3個(gè)周期后評(píng)價(jià)近期療效,隨后每3～4周期接受1次影像學(xué)評(píng)估。初次評(píng)價(jià)為iUPD的患者,需最少4周后再次評(píng)價(jià)是否為iCPD。持續(xù)用藥至病情進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重毒性不良反應(yīng)。客觀緩解率(%)(objective response rate,ORR)=[(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)]×100%,疾病控制率(%)(disease control rate,DCR)=[(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse reactions,irAEs)的評(píng)判以美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)第5.0版(NCI-CTCAE 5.0)為依據(jù)。

3.隨訪：通過采用查閱病歷、電話等方式進(jìn)行隨訪,隨訪截止日期為2021年9月。以月為單位,記錄患者無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)、總生存期(overall survival,OS)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 26.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,對(duì)于呈非正態(tài)分布的計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。生存分析采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析并繪制生存曲線圖,組間差異使用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較,采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行預(yù)后的單因素和多因素分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.納入研究人群的基本臨床特征：共納入112例符合標(biāo)準(zhǔn)的NSCLC患者,中位年齡為65(39～80)歲,其中8例接受納武利尤單抗治療,31例接受帕博利珠單抗治療,31例接受卡瑞利珠單抗治療,11例接受特瑞普利單抗治療,21例接受信迪利單抗治療,7例接受阿替利珠單抗治療,3例接受替雷利珠單抗治療。所有患者均接受至少3個(gè)周期的PD-1/PD-L1抑制劑治療,中位治療周期數(shù)為7個(gè)周期(3～31個(gè)周期),其中以PD-1/PD-L1抑制劑為一線、二線、三線及以上治療的患者分別有42、43和27例。41例接受免疫單藥治療,46例與化療聯(lián)用,8例與抗血管生成藥物聯(lián)用,17例與化療和抗血管生成藥物聯(lián)用。35例患者有肺部放療史。本研究納入患者的基線資料詳見表1。

表1 接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的NSCLC患者的臨床特征及療效評(píng)價(jià)(n)

2.近期療效評(píng)價(jià)：112例患者在治療至少3個(gè)周期后均可進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià),全組iCR 0例,iPR 15例(13.4%),iSD 28例(25.0%),iCPD 69例(61.6%),ORR為13.4%,DCR為38.4%。對(duì)患者的近期療效與臨床特征進(jìn)行相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)Ⅲ期、聯(lián)合化療的患者的近期療效優(yōu)于Ⅳ期、未聯(lián)合化療的患者(P<0.05)。

3.生存分析：至隨訪截止時(shí)間,70例(62.5%)患者發(fā)生疾病進(jìn)展,41例(36.6%)患者死亡。全組患者中位無進(jìn)展生存期(median progression free survival,mPFS)為5個(gè)月(95%CI：4.037～5.963個(gè)月),中位總生存期(median overall survival,mOS)為17個(gè)月(95%CI：14.513～19.487個(gè)月)。

單因素分析結(jié)果顯示PS評(píng)分、BMI、有無腦轉(zhuǎn)移、有無肝轉(zhuǎn)移、LDH水平、治療線數(shù)(一線 vs 二線：P=0.038;一線 vs ≥三線：P=0.003)及是否聯(lián)合胸部放療與患者PFS顯著相關(guān)(P<0.05)。PS評(píng)分、NLR、LDH、ALI水平、治療線數(shù)(一線 vs 二線：P=0.001;一線 vs ≥三線：P=0.002)、BMI、及有無腦轉(zhuǎn)移與患者OS相關(guān)(P<0.05),詳見表2、圖1。

圖1 全組NSCLC患者不同治療線數(shù)之間的生存曲線圖

表2 接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的NSCLC患者PFS和OS的單因素分析

COX多因素分析結(jié)果顯示,PS評(píng)分、BMI、肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、TNM分期為患者PFS的獨(dú)立影響因素(表3)。PS評(píng)分、治療線數(shù)及LDH水平是影響患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素。

表3 接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的NSCLC患者PFS和OS的多因素分析

治療線數(shù)與患者預(yù)后的關(guān)系：全組患者以PD-1/PD-L1抑制劑為一線、二線、三線及以上治療的患者分別有42例、43例和27例,其中位OS分別為22個(gè)月、15個(gè)月和13個(gè)月,中位PFS分別為6.2、4.0、4.0個(gè)月,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示一線治療的中位OS及中位PFS優(yōu)于二線和三線,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,圖1)。

治療線數(shù)與不同分期的晚期NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系的亞組分析：(1)在Ⅲ期NSCLC患者中,接受不同線數(shù)免疫治療的患者的PFS和OS均未顯示明顯差異(P均>0.05),詳見圖2。(2)在Ⅳ期NSCLC患者中,一線、二線及三線治療組的中位OS分別為26、15和13個(gè)月,一線治療的中位OS優(yōu)于二線和三線,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);中位PFS分別為6.0、4.0和3.6個(gè)月,一線治療的中位PFS優(yōu)于三線,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),兩組的Kaplan-Meier生存曲線詳見圖3。

圖2 Ⅲ期患者不同治療線數(shù)之間的生存曲線圖A.Ⅲ期患者治療線數(shù)與總生存率的關(guān)系;B.Ⅲ期患者治療線數(shù)與無進(jìn)展生存率的關(guān)系

圖3 Ⅳ期患者不同治療線數(shù)之間的生存曲線圖A.Ⅳ期患者治療線數(shù)與總生存率的關(guān)系;B.Ⅳ期患者治療線數(shù)與無進(jìn)展生存率的關(guān)系

4.免疫相關(guān)不良反應(yīng)：47例患者出現(xiàn)irAEs。共有38例患者為1～2級(jí)不良反應(yīng),癥狀較輕,大多數(shù)患者未接受藥物干預(yù)。皮疹32例(28.6%),甲狀腺功能降低4例(3.5%)、垂體功能降低2例(1.8%)。共有9例患者出現(xiàn)3～4級(jí)irAEs,其中免疫相關(guān)肺炎6例(5.4%),免疫相關(guān)心肌炎3例(2.7%),在停用免疫治療藥物、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等處理后均癥狀好轉(zhuǎn)。

討 論

近年來,以ICIs為代表的免疫治療改變了晚期NSCLC的治療模式。與傳統(tǒng)化療比較,ICIs可在腫瘤微環(huán)境內(nèi)恢復(fù)腫瘤特異性T細(xì)胞的功效,從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答,改善晚期NSCLC患者的預(yù)后[13～15]。

既往研究表明,ICIs作為晚期NSCLC一線治療方案的中位PFS和OS為4.2～11.3個(gè)月和14.4～27.9個(gè)月,二線治療方案為2.3～5.3個(gè)月和9.2～16.9個(gè)月[16]。本研究結(jié)果顯示,治療線數(shù)與NSCLC患者的預(yù)后有關(guān),一線接受免疫治療患者的中位PFS和OS分別為6.2個(gè)月和22.0個(gè)月,較二線接受免疫治療患者的中位PFS和OS(4個(gè)月和15個(gè)月)和三線及以上接受免疫治療患者的中位PFS和OS(4個(gè)月和13個(gè)月)有延長(zhǎng)趨勢(shì),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),COX多因素分析進(jìn)一步驗(yàn)證了一線使用免疫治療有益于患者預(yù)后。

免疫治療與化療、抗血管生成治療聯(lián)用具有協(xié)同增效的作用。KEYNOTE-189、IMpower150等研究表明,免疫治療聯(lián)合化療、抗血管生成治療,顯著改善了患者的預(yù)后[17,18]。本研究中聯(lián)合化療組的近期療效優(yōu)于未聯(lián)合化療組。而在生存分析中,盡管聯(lián)合治療組的mPFS均有延長(zhǎng)趨勢(shì),但組間的mPFS、mOS比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析可能的原因,與RCT入組患者比較,實(shí)際臨床工作中,患者身體條件普遍較差,多藥聯(lián)合在療效提高的同時(shí),不良反應(yīng)同樣增加。復(fù)雜的后線治療也是影響患者預(yù)后的重要因素,且本項(xiàng)研究存在隨訪時(shí)間較短、病例數(shù)較少以及混雜因素等的影響,聯(lián)合化療、聯(lián)合抗血管生成治療對(duì)接受ICIs治療的晚期NSCLC患者預(yù)后的具體關(guān)系,仍需進(jìn)一步研究。

CheckMate153和CheckMate171指出高齡組與總體人群的OS相近,而PS評(píng)為2分的OS顯著降低,在真實(shí)世界中,PS≥2分的患者比例遠(yuǎn)高于臨床試驗(yàn)[19]。一項(xiàng)關(guān)于一線和二線使用ICIs治療Ⅳ期NSCLC患者的真實(shí)世界研究結(jié)果表明,PS≥2分是不良的預(yù)后因素[20]。另有研究顯示PS評(píng)分越高,ICIs治療的療效越差[21]。本研究中PS=2分的NSCLC患者的中位PFS(3個(gè)月vs 6個(gè)月)和OS(10.3個(gè)月vs 18.0個(gè)月)均劣于PS<2分組(P<0.05),COX多因素分析結(jié)果進(jìn)一步顯示PS評(píng)分是影響患者PFS和OS獨(dú)立預(yù)后因素,與前期臨床研究結(jié)果相符。目前認(rèn)為免疫治療相較化療具有更低的毒性不良反應(yīng),免疫治療在一般狀況較差患者中的應(yīng)用也被認(rèn)為是可以耐受的。但是,ECOG狀況較差的患者通常免疫功能低下,預(yù)期壽命短。而接受中位時(shí)間為2個(gè)月的免疫治療才能獲得益處,并且較差的免疫功能可能會(huì)妨礙治療效果[22]。結(jié)合本研究分析結(jié)果,ICIs不建議在ECOG PS=2分的晚期NSCLC患者中使用。

多項(xiàng)研究表明,高BMI與接受ICIs治療后腫瘤患者的OS獨(dú)立相關(guān)[23]。本研究中,BMI≥24kg/m2組的患者中位PFS(6.2個(gè)月vs 4.0個(gè)月,P=0.026)和中位OS(18.0個(gè)月vs 14.2個(gè)月,P=0.038)均優(yōu)于BMI<24kg/m2組,COX多因素分析顯示BMI是患者PFS的獨(dú)立影響因素,這意味著超重(BMI≥24kg/m2)患者的預(yù)后可能更好,然而結(jié)果同時(shí)也表明BMI并不獨(dú)立影響患者的OS。因此ICIs治療晚期NSCLC患者時(shí),其預(yù)后和BMI之間的確切關(guān)系仍需更多的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

免疫治療前患者低LDH水平與更好的預(yù)后相關(guān)。本研究中低LDH組晚期NSCLC患者在PFS(6個(gè)月vs 4個(gè)月,P=0.003)和OS(18個(gè)月vs 14個(gè)月,P=0.001)均優(yōu)于高LDH組,COX多因素分析結(jié)果示LDH水平可作為影響患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素,這有助于篩選免疫治療的潛在獲益人群。

在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面,一項(xiàng)關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC的Meta亞組分析結(jié)果顯示,未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者較發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了29%,OS明顯改善。本研究中COX多因素分析結(jié)果顯示,有無肝、腦轉(zhuǎn)移是影響PFS的獨(dú)立因素,但并不獨(dú)立影響患者OS。

綜上所述,PD-1/PD-L1抑制劑同樣能為真實(shí)世界中的晚期NSCLC患者帶來生存獲益,且安全性良好,一線早期使用免疫治療、PS評(píng)分0～1分、低LDH水平的患者預(yù)后可能更好。本研究提供了實(shí)際臨床工作中應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑的患者的療效和安全性相關(guān)數(shù)據(jù),將為臨床決策提供參考。但由于本研究為單中心回顧性研究,樣本量較小,可能導(dǎo)致結(jié)果存在一定程度的偏倚。仍需多中心、大樣本量的前瞻性研究予以進(jìn)一步驗(yàn)證。