劉援援 王豪升 胡 帥 袁 俊 王玉海 董吉榮 時忠華 周勁旭

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最具侵襲性和致死性的實體腫瘤,約占所有顱內(nèi)惡性腫瘤的80%[1]。現(xiàn)膠質(zhì)瘤患者的治療方式仍以標準化手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后放化療的綜合治療方案,但由于腫瘤細胞的異質(zhì)性、高侵襲性和血腦屏障的存在,膠質(zhì)瘤患者總生存期尚未得到顯著延長,預后情況不容樂觀[2]。膠質(zhì)瘤患者5年生存率總體不到10%,其中惡性程度最高的膠質(zhì)母細胞瘤5年生存率<5%[3]。

近年來,臨床常用血清指標在評估多種腫瘤進展和預后的研究不斷取得新進展,其中LAR作為全身炎性指標之一,可能在促進腫瘤進展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。據(jù)報道,術(shù)前LAR與肺癌、胃癌、肝細胞癌、食管癌、結(jié)腸癌、鼻咽癌等在內(nèi)的惡性腫瘤的預后具有相關(guān)性[4～9]。因此,本研究回顧性分析101例膠質(zhì)瘤患者的臨床資料,旨在探討術(shù)前血清LAR水平對膠質(zhì)瘤患者預后評估的臨床價值。

資料與方法

1.一般資料：回顧性分析2014年1月～2020年12月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第904醫(yī)院神經(jīng)外科行手術(shù)治療的101例膠質(zhì)瘤患者的臨床資料,其中男性59例(58.4%),女性42例(41.6%);患者年齡10～79(53.2±15.5)歲。按照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)分類標準：Ⅱ級者26例、Ⅲ級31例、Ⅳ級44例。納入標準：①首次確診膠質(zhì)瘤,并在筆者醫(yī)院行手術(shù)切除治療;②術(shù)后病理證實為膠質(zhì)瘤;③無嚴重的心臟、肝臟、腦、腎臟嚴重功能障礙及血液系統(tǒng)疾病;④有完整的實驗室及影像學檢查結(jié)果。排除標準：①合并有其他惡性腫瘤;②存在任何形式的急性、慢性炎癥或感染性疾病;③術(shù)前接受放化療及其他方法治療;④患者臨床或隨訪數(shù)據(jù)不完整。

2.數(shù)據(jù)收集：收集患者的基本信息：性別、年齡、KPS評分;術(shù)前1周內(nèi)的血液學指標：乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、白蛋白(albumin,ALB);影像學檢查;疾病信息：腫瘤直徑、腫瘤病理分級、腫瘤切除程度、術(shù)后放療、術(shù)后化療;隨訪信息：生存、死亡、腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移。

3.隨訪情況：采用住院或門診就診、電話等方式進行隨訪,了解患者的術(shù)后生存、腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移情況,隨訪時間截至2021年12月31日,終點為死亡或末次隨訪時間?？偵嫫?overnall survival,OS)是從患者術(shù)后第1日開始至末次隨訪或死亡的時間;無進展生存期(progression free survival,PFS)是從患者術(shù)后第1日開始至觀察到疾病進展或者發(fā)生因為任何原因死亡的時間。

4.統(tǒng)計學方法：應用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。運用ROC曲線判斷LAR的最佳臨界值。計數(shù)資料采用例數(shù)(百分比)[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法進行生存分析,應用Log-rank檢驗。應用COX回歸風險模型進行單因素、多因素分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.LAR的最佳臨界值：根據(jù)患者的OS,繪制ROC曲線(圖1),計算約登指數(shù)(敏感度+特異性-1),約登指數(shù)最大值為0.555,最佳臨界值為4.043,特異性為70.4%,敏感度為85.1%。ROC曲線下面積為0.792,95% CI：0.688～0.897,P<0.001。分為高LAR組(≥4.043)和低LAR組(<4.043)。

圖1 101例膠質(zhì)瘤患者術(shù)前乳酸脫氫酶與白蛋白比值的最佳臨界值

2.術(shù)前LAR水平與臨床資料相關(guān)性分析：101例膠質(zhì)瘤患者的中位隨訪時間為13.8個月。截至末次隨訪時間,101例患者中74例患者死亡,27例患者存活;72例患者出現(xiàn)疾病進展,4例患者因其他原因死亡,25例患者未出現(xiàn)腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移。1年、3年的PFS率為52.5%、13.9%。1年、3年的OS率分別為59.4%、15.8%。χ2檢驗顯示,以LAR最佳臨界值分層,手術(shù)前高LAR組與低LAR組的患者在性別、年齡、KPS評分、腫瘤直徑、切除程度、放療等多方面比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0．05),病理級別與LAR(χ2=6.574,P=0.037)相關(guān),化療與LAR(χ2=7.105,P=0.008)相關(guān),疾病進展與LAR(χ2=18.716,P<0.001)相關(guān),死亡與LAR(χ2=29.188,P<0.001)相關(guān),詳見表1。

表1 膠質(zhì)瘤患者的臨床資料與LAR相關(guān)性分析[n(%)]

3.LAR與膠質(zhì)瘤預后相關(guān)性分析：高LAR組(LAR≥4.043,n=71),低LAR組(LAR<4.043,n=30)。單因素分析及Log-rank檢驗顯示高LAR組患者的PFS及OS均較低LAR組縮短(P<0.05),差異有統(tǒng)計學意義,這說明患者術(shù)前血清LAR水平較高(LAR≥4.043)提示患者預后不良,Kaplan-Meier生存曲線,詳見圖2。

圖2 不同LAR水平與OS和PFS的生存曲線A.LAR與PFS的關(guān)系;B.LAR與OS的關(guān)系

4.影響膠質(zhì)瘤患者術(shù)后PFS和OS的COX單、多因素回歸分析：按照LAR最佳臨界值患者被分為高LAR組(LAR≥4.043,n=71)和低LAR組(LAR<4.043,n=30)。將膠質(zhì)瘤患者性別、年齡、KPS評分、腫瘤直徑、病理級別、切除程度、放療、化療、LAR等因素納入COX單因素回歸分析,結(jié)果表明,腫瘤病理級別、切除程度、放療、化療、LAR與PFS、OS相關(guān)(P<0.05)。將單因素分析中有臨床意義的變量納入多因素回歸分析,結(jié)果顯示高病理級別、腫瘤全切、放療、化療和高LAR是膠質(zhì)瘤患者PFS和OS的獨立危險因素(P<0.05),詳見表2。

表2 膠質(zhì)瘤患者OS和PFS的COX單、多因素回歸分析

討 論

由于膠質(zhì)瘤具有復雜的生物學行為,臨床上使用的WHO病理分級評估膠質(zhì)瘤患者預后的方法,常因個體化差異,導致相同病理級別患者的臨床結(jié)局不同。因此本研究通過單因素及多因素分析,評估術(shù)前血清LDH和ALB比值與膠質(zhì)瘤患者預后的相關(guān)性,為進一步預測膠質(zhì)瘤患者整體生存水平提供參考依據(jù)。LAR結(jié)合了兩個重要指標,即LDH和ALB。高LAR預示著高LDH或者低ALB又或者兩者均存在,相比于單個指標,可以從更多角度反映腫瘤和患者狀態(tài),提供更準確的預后信息。

LDH是一種重要的糖酵解酶,其廣泛存在于大腦、腎臟、肝臟、心肌和肺等多種器官中,可以反映全身炎癥和監(jiān)測腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[10,11]。在生理狀態(tài)下,血清LDH含量較低,但在腫瘤等病理狀態(tài)下,LDH將釋放入血導致血清中LDH水平顯著增高,因此LDH可反映腫瘤負荷大小,對腫瘤治療后的療效評估和預后評價具有重要意義。其次,在腫瘤細胞無氧代謝過程中,LDH是丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸所必需的關(guān)鍵酶。腫瘤細胞的異常增殖,需要依賴無氧糖酵解提供能量維持其生存和增殖,因此,LDH也可反映腫瘤乏氧和增殖情況[12]。此外,LDH可以將丙酮酸與乳酸相互轉(zhuǎn)化,通過生成的乳酸改變腫瘤微環(huán)境,從而抑制和逃避免疫系統(tǒng)[13]。

ALB是反映患者全身營養(yǎng)狀況的有效指標,低ALB水平提示膠質(zhì)瘤患者營養(yǎng)風險重,機體抵抗力低,對手術(shù)和放化療的耐受力下降,通常預示著腫瘤患者預后不佳[14,15]。其次,血清ALB水平也可以反映全身炎癥,而全身炎性反應參與膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展,膠質(zhì)瘤進展又會引起ALB分解加速,減少ALB合成,產(chǎn)生惡性循環(huán),進一步降低患者預后生存水平。

因此,LAR可以綜合反映膠質(zhì)瘤患者的腫瘤負荷、腫瘤乏氧、腫瘤增殖、抑制和逃避免疫、營養(yǎng)狀況、全身炎癥等情況。在相關(guān)研究報告中,LAR被發(fā)現(xiàn)與肺癌、胃癌、肝細胞癌、食管癌、結(jié)腸癌、鼻咽癌和其他腫瘤患者的預后生存有關(guān),并可作為獨立的預后不良因素。然而,LAR在膠質(zhì)瘤中的預后價值尚未得到證實。

根據(jù)ROC曲線,本研究確定術(shù)前LAR的最佳臨界值為4.043,分為高LAR組(≥4.043)和低LAR組(<4.043)。生存曲線及Log-rank檢驗均顯示高LAR組的PFS和OS均顯著低于低LAR組。在COX回歸多因素分析中,LAR是影響PFS和OS的主要因素之一。高LAR水平的膠質(zhì)瘤患者,出現(xiàn)疾病進展的風險是低LAR組的1.972倍,總體死亡風險是低LAR組的2.363倍。通過分析術(shù)前血清LDH與ALB比值預測膠質(zhì)瘤患者的預后,可以得知術(shù)前高LAR的患者,預后情況不容樂觀。

本研究發(fā)現(xiàn)血清LAR與膠質(zhì)瘤患者的PFS、OS兩者均相關(guān),LAR越高,預示著更差的PFS、OS。同時,進一步表明膠質(zhì)瘤患者手術(shù)前血清LAR可能是預測預后的生物學標志物之一。LAR在臨床上重復性好,適用性強,且價格低廉,易于獲得,可在臨床上推廣使用。此外,本研究證實腫瘤病理級別、切除程度、放療、化療和術(shù)前LAR水平均可作為評估膠質(zhì)瘤患者預后的獨立因素,但術(shù)前LAR是否可聯(lián)合術(shù)后基因分型等因素,更加全面、準確、系統(tǒng)地評估膠質(zhì)瘤患者預后,仍需要進一步的研究證實。

本研究也存在一些固有的局限性：①作為單中心、回顧性、觀察性研究,樣本量的不足可能會導致選擇偏倚,并對研究造成一定的干擾;②作為非特異性的炎癥生物學標志物,機體內(nèi)其他未查明的生理和病理改變可能導致血清LDH和ALB水平異常升高;③只分析術(shù)前一次的LDH和ALB水平,可能會增加潛在的偏移,LAR的動態(tài)變化可更加準確評估膠質(zhì)瘤患者的預后。因此,血清LAR水平對膠質(zhì)瘤患者預后的預測價值有待于今后開展多中心、大樣本量的前瞻性研究,進一步了解影響膠質(zhì)瘤預后的危險因素,提高對膠質(zhì)瘤預后判斷的準確性,及時干預治療,延長PFS和OS,從而提高患者生活質(zhì)量。