牟 洋 王 彪 馬媛媛 翟 虹

肝癌(hepatic carcinoma,HC)預(yù)計成為全球第6大最常見的癌癥類型和第4大癌癥相關(guān)死亡原因[1]。隨著以射頻消融為主的局部熱消融技術(shù)迅速發(fā)展,因其具有創(chuàng)傷小并可獲得與手術(shù)切除類似的局部治療效果的優(yōu)勢,現(xiàn)被寫入諸多原發(fā)性肝癌治療國際指南[2～6]。該技術(shù)創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少,可對同一病灶進(jìn)行多次、多點(diǎn)消融治療。消融毀損區(qū)是否涵蓋腫瘤及其旁肝組織獲得有效的“消融安全邊界”,決定著消融治療的有效性和安全性,并直接影響患者的預(yù)后[7]。但是由于大部分腫瘤周邊都毗鄰大血管、膽管等結(jié)構(gòu),“熱沉效應(yīng)”會直接影響局部治療效果,增加腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險[8]。隨著介入超聲輔助技術(shù)的應(yīng)用,對于臨近血管及膽管等重要結(jié)構(gòu)的腫瘤,應(yīng)用乙醇注射輔助消融治療已有研究報道,但均為回顧性研究,且隨訪周期較短[9,10]。本研究采用傾向性匹配評分法回顧性分析了本中心射頻消融病例長期隨訪數(shù)據(jù),為臨床治療提供依據(jù)。

資料與方法

1.一般資料：本回顧性研究已獲得筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審批。根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)篩選出2016年10月～2022年1月181例行射頻消融的HCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)節(jié)單發(fā);②Child-Pugh A級或B級;③初次發(fā)病;④凝血狀態(tài)符合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)有血管和(或)膽管侵犯;②術(shù)前行化療和(或)TACE者;③肝移植;④肝外轉(zhuǎn)移;⑤既往或現(xiàn)在合并其他臟器惡性腫瘤;⑥相關(guān)資料不全者。當(dāng)腫瘤邊緣距離肝內(nèi)大血管或膽管的最短距離<5mm時定義為危險部位腫瘤,此類患者在消融時輔助無水乙醇注射。根據(jù)有無注射無水乙醇分為干預(yù)組(n=46)和對照組(n=135),按1∶1比例進(jìn)行傾向性評分匹配(propensity score matching,PSM),匹配成功32對患者,HCC的診斷依據(jù)穿刺活檢(n=48)/典型的影像學(xué)結(jié)果(n=16,圖1)。

圖1 流程圖

2.射頻消融及設(shè)備：采用射頻治療儀(LDRFT-50,綿陽立德電子股份有限公司)和配有C1-6探頭(3.5MHz)的Logiq E9超聲儀器行射頻消融治療。所有的治療均由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲介入醫(yī)生按照術(shù)前規(guī)劃進(jìn)行,在治療過程中,通過常規(guī)灰階超聲實(shí)時監(jiān)測消融的高回聲區(qū)域,所有病灶均計劃消融邊界至少≥5mm。對于臨近血管、膽管等危險部位不能充分消融的,可以輔助無水乙醇注射治療,即在靠近血管、膽管的腫瘤邊緣經(jīng)PTC針(21G,日本八光)小劑量、多次注入無水乙醇。當(dāng)超聲射頻消融產(chǎn)生的回聲區(qū)足夠大,足以覆蓋整個腫瘤及周圍肝臟時,可以結(jié)束本次消融,并在退針過程中,常規(guī)消融針道從而避免出血和腫瘤細(xì)胞沿針道種植。在手術(shù)當(dāng)日和次日進(jìn)行抗生素治療,對發(fā)熱的患者繼續(xù)治療。術(shù)后3天,所有患者均行超聲造影或增強(qiáng)MRI觀察消融區(qū)域,評估技術(shù)成功率及并發(fā)癥[11]。

3.隨訪：在消融治療后3天進(jìn)行增強(qiáng)MRI或超聲造影以評估技術(shù)成功率及并發(fā)癥?；颊咝g(shù)后1個月、前2年內(nèi)每3個月和之后每4～6個月行胸部X線攝影、增強(qiáng)MRI和實(shí)驗(yàn)室檢查。根據(jù)臨床癥狀、影像結(jié)果和治療后的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果來評估并發(fā)癥情況,手術(shù)后1個月內(nèi)所有并發(fā)癥均被記錄,腫瘤種植轉(zhuǎn)移記錄為延遲事件。對隨訪過程中發(fā)現(xiàn)的復(fù)發(fā)腫瘤進(jìn)行治療,如射頻消融、經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞、手術(shù)切除、放射治療、靶向治療和肝移植等。

4.結(jié)局評估：研究的主要結(jié)果是LTP和PFS;次要結(jié)果是OS和嚴(yán)重并發(fā)癥。OS計算從初次射頻消融治療至結(jié)局事件發(fā)生或2022年1月20日前末次門診就診之間的間隔時間。PFS定義為從射頻消融治療到腫瘤進(jìn)展或死亡。肝內(nèi)復(fù)發(fā)分為遠(yuǎn)離原發(fā)腫瘤或鄰近治療部位的腫瘤復(fù)發(fā)(局部腫瘤進(jìn)展)。LTP被定義為消融區(qū)域內(nèi)或臨近肝實(shí)質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)新的腫瘤。嚴(yán)重并發(fā)癥被定義為導(dǎo)致額外治療干預(yù)或與射頻消融術(shù)相關(guān)的住院時間延長的臨床事件。嚴(yán)重并發(fā)癥分為即刻或延遲并發(fā)癥[12]。

5.傾向性匹配評分：對符合納排標(biāo)準(zhǔn)的干預(yù)組和對照組進(jìn)行PSM以減少干擾因素對生存分析的影響。傾向評分模型包括年齡、性別、年齡-合并癥評分、病因、肝硬化與否、腫瘤直徑、腫瘤位置、血清甲胎蛋白、丙氨酸、天冬氨酸、血清白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、血小板計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值。將這些變量應(yīng)用于Logistic回歸模型計算傾向性得分,并計算C-統(tǒng)計量來評估擬合優(yōu)度。設(shè)定匹配容差<0.1進(jìn)行1∶1 PSM。

結(jié) 果

1.PSM隊列的基線特征：對照組與干預(yù)組具有相似的基線特征,包括年齡、肝病原因、腫瘤直徑及肝功能等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(P>0.05),詳見表1。

表1 患者基線特征

2.PSM隊列的圍術(shù)期參數(shù)：對照組與干預(yù)組的局部療效及嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對照組與干預(yù)組的技術(shù)成功率、術(shù)后住院天數(shù)、并發(fā)癥/嚴(yán)重并發(fā)癥、技術(shù)有效率及LTP比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),詳見表2。

表2 圍術(shù)期參數(shù)

3.PSM隊列的隨訪結(jié)果：對照組和干預(yù)組1年(100% vs 94%)、3年(92% vs 78%)和5年(87% vs 66%)的OS比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.180)。對照組和干預(yù)組1年(88% vs 94%)、3年(44% vs 52%)和5年(44% vs 38%)的PFS比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.512),詳見圖2、圖3。

圖2 對照組和干預(yù)組1年、3年和5年OS的Kaplan-Meier曲線

圖3 對照組和干預(yù)組1年、3年和5年P(guān)FS的Kaplan-Meier曲線

4.PSM隊列復(fù)發(fā)及二次治療情況：對照組在隨訪期間有17例患者復(fù)發(fā),其中7例接受了射頻消融、5例接受了外科手術(shù)切除、5例進(jìn)行了經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞聯(lián)合靶向藥物治療;干預(yù)組在隨訪期間有15例患者復(fù)發(fā),其中5例接受了射頻消融(3例輔助以無水乙醇注射),7例接受了外科手術(shù)切除,2例接受了經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞聯(lián)合靶向藥物治療,1例接受了靶向藥物治療后射頻消融治療。

討 論

隨著熱消融技術(shù)的不斷發(fā)展,其在HCC治療中的地位和療效都在不斷提升。腫瘤及其周圍5～10mm肝實(shí)質(zhì)的能否充分消融決定了HCC的消融療效;安全邊界的不足與腫瘤局部復(fù)發(fā)呈正相關(guān)[13,14]。位于肝內(nèi)大血管或膽管旁的腫瘤,由于受“熱沉效應(yīng)”影響,容易導(dǎo)致腫瘤消融范圍不足,或由于膽管等重要結(jié)構(gòu)損傷后造成術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥。然而,隨著消融設(shè)備、引導(dǎo)方法、輔助技術(shù)(如水隔離、影像學(xué)圖像融合、三維可視化)的發(fā)展,以及消融醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)的提高,消融醫(yī)生在治療危險部位的HCC也能夠獲得滿意的治療效果和長期預(yù)后[15～17]。最近的研究報道了無水乙醇注射在危險部位HCC治療中取得了良好的效果。本研究表明,在對照組與干預(yù)組間,無水乙醇注射輔助射頻消融治療HCC的長期療效(OS、PFS、技術(shù)有效率及嚴(yán)重并發(fā)癥率)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

既往有研究者認(rèn)為位于危險部位的HCC是熱消融后影響預(yù)后的獨(dú)立危險因素。然而,這些研究并沒有均衡對照組與干預(yù)組患者之間的基本臨床特征[18,19]。所以本研究對兩組進(jìn)行了傾向性匹配評分后進(jìn)行療效的對比分析。在研究中,對照組與干預(yù)組間的LTP發(fā)生率(P=0.302)、PFS(P=0.512)及OS(P=0.180)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義;雖然干預(yù)組的技術(shù)成功率和技術(shù)有效率略低于對照組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,這也與李文東等[20]、盧玉菡等[21]的研究結(jié)果相似。

在既往研究中,研究者報道射頻消融治療危險部位HCC的嚴(yán)重并發(fā)癥為LTP、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、膽漏、肝膿腫等[22,23]。相反,本研究結(jié)果顯示,干預(yù)組出現(xiàn)了3例嚴(yán)重并發(fā)癥,其中下腔靜脈血栓、膽漏、門靜脈左內(nèi)葉支血栓各1例,對照組出現(xiàn)了2例嚴(yán)重并發(fā)癥,其中肝膿腫、氣胸各1例,兩組之間的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。可能是因?yàn)樵诒狙芯扛深A(yù)組中,通過使用無水乙醇注射,降低了鄰近結(jié)構(gòu)嚴(yán)重?zé)釗p傷風(fēng)險的同時又提高了對危險部位腫瘤的消融損毀范圍,并且在消融結(jié)束后,為了減少出血及種植轉(zhuǎn)移風(fēng)險,術(shù)后退針過程中消融針道[24]。

本研究也存在一定的局限性：①雖然進(jìn)行PSM,仍然不可避免回顧性研究的選擇性偏倚;②本研究為單中心數(shù)據(jù),且PSM后樣本量較小,研究結(jié)果需要經(jīng)過多中心大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述,無水乙醇注射輔助經(jīng)皮射頻消融術(shù)作為危險部位HCC一線治療的LTP、PFS、OS和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率與非危險部位的HCC的治療效果比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,具有較高的療效與安全性。