尚旭東,宋秋環(huán),王偉偉

乙肝肝硬化為臨床常見慢性進(jìn)行性肝病,據(jù)調(diào)查,全球肝硬化患者中,超60%由乙型肝炎病毒(HBV)誘發(fā),且肝硬化轉(zhuǎn)變?yōu)楦伟?年發(fā)生率高達(dá)30%,嚴(yán)重危及患者生命安全[1]。相關(guān)研究[2]指出,肝纖維化是其轉(zhuǎn)變過程的中心環(huán)節(jié),是肝臟受損后一種愈合反應(yīng),因此抗肝纖維化在延緩疾病轉(zhuǎn)變過程中起著至關(guān)重要作用?，F(xiàn)階段,臨床尚無治療乙肝肝硬化特效藥,主要以護(hù)肝、抗病毒為主,恩替卡韋被廣泛用于臨床,雖可一定程度延緩病情進(jìn)展,但隨著耐藥性增加,部分患者療效不佳[3]。另有研究[4]顯示,隨著肝功能減退,內(nèi)毒素呈異常表達(dá),加重肝損害及促發(fā)各種并發(fā)癥。乳果糖是半合成雙糖,可促進(jìn)人體內(nèi)有益菌大量繁殖,抑制有害菌繁殖,進(jìn)而減少氨產(chǎn)生,滅活內(nèi)毒素。本研究選取136例乙肝肝硬化患者,旨在探討恩替卡韋聯(lián)合乳果糖對其療效?，F(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2020年3月—2022年4月我院收治的乙肝肝硬化患者136例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):符合乙肝肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],且經(jīng)CT、超聲檢查確診;處于代償期;患者及家屬簽署知情同意書,并積極配合治療;乙肝表面抗原呈陽性。排除標(biāo)準(zhǔn):患有嚴(yán)重精神疾病;急慢性腸炎或胃潰瘍;其他急、慢性肝臟疾病病史;未完成治療,主動要求轉(zhuǎn)院,無法完成療效評定者;合并心、腎、肺等重要臟器功能障礙。采用隨機數(shù)字表法分為對照組和聯(lián)合組,每組68例。其中對照組男38例,女30例;年齡33～67(56.74±6.72)歲;病程2～12(7.31±1.65)年;肝功能Child-Pugh分級:A級24例,B級44例。聯(lián)合組男40例,女28例;年齡34～68(57.74±7.26)歲;病程2～13(7.65±1.73)年;肝功能Child-Pugh分級:A級20例,B級48例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 2組均給予生活方式干預(yù)、維持水電解質(zhì)平衡、補充維生素及對癥支持等基礎(chǔ)治療。對照組給予恩替卡韋(蘇州東瑞制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20153021,規(guī)格:1 毫克/片)治療,每日1片,睡前口服。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上給予乳果糖(湖南科倫制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20093523,規(guī)格:66.7 g/100 mL),每日30 mL,分成2～3次口服。2組均連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)臨床療效。顯效:臨床癥狀基本消失,肝功能恢復(fù)正常,肝纖維化標(biāo)志物≥2項恢復(fù)正常;有效:臨床癥狀明顯改善,肝功能基本恢復(fù)正常,肝纖維化標(biāo)志物≥2項水平下降超50%;無效:未達(dá)上述有效標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)肝纖維化指標(biāo)。比較2組血清層黏連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸酶(HA)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)水平。采集清晨空腹靜脈血10 mL,3 000 r/min,離心10 min,取上清液,置于低溫環(huán)境待檢,以全自動生化分析儀測定。(3)腸黏膜屏障功能指標(biāo)。比較2組血清D-乳酸、二胺氧化酶(DAO)及內(nèi)毒素水平。取上述血清標(biāo)本,以比色法測定D-乳酸水平,以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定DAO、內(nèi)毒素水平。(4)病情相關(guān)因子。比較2組轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、高爾基體蛋白73(GP73)、小分子熱休克蛋白25(sHSP25)水平。取上述血清標(biāo)本,以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定。(5)不良反應(yīng)發(fā)生率。包括頭暈惡心、腹脹、疲勞。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 聯(lián)合組治療總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較

2.2 2組肝纖維化指標(biāo)水平比較 治療前,2組肝纖維化指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組血清LN、HA、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平均低于治療前,且聯(lián)合組均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組肝纖維化指標(biāo)水平比較

2.3 2組腸黏膜屏障功能指標(biāo)水平比較 治療前,2組腸黏膜屏障功能指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組血清D-乳酸、內(nèi)毒素、DAO水平均低于治療前,且聯(lián)合組均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組腸黏膜屏障功能指標(biāo)水平比較

2.4 2組病情相關(guān)因子水平比較 治療前,2組病情相關(guān)因子水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組血清TGF-β1、TNF-α、GP73、sHSP25水平均低于治療前,且聯(lián)合組均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組病情相關(guān)因子水平比較

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

乙肝肝硬化是誘發(fā)肝癌主要危險因素,被視為人類健康主要“殺手”,據(jù)調(diào)查,約80%原發(fā)性肝癌源于肝硬化[6]。HBV慢性感染是肝臟炎癥壞死、纖維化的病原學(xué)基礎(chǔ),其通過持續(xù)刺激免疫系統(tǒng),損傷肝細(xì)胞,同時生成大量纖維因子,促進(jìn)肝內(nèi)纖維組織增生,發(fā)展為不可逆性肝硬化。因此,積極抗病毒治療對延緩疾病進(jìn)程及改善預(yù)后意義重大。

恩替卡韋為抗病毒治療一線藥物,其通過選擇性結(jié)合HBV多聚酶底物,降低HBV活性,具有持續(xù)抑制病毒復(fù)制、保護(hù)機體免疫功能等作用[7]。有研究[8]證實,肝纖維化、炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)等均與肝炎發(fā)展至肝硬化進(jìn)程有關(guān),炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激貫穿其全程,起著關(guān)鍵性作用。乳果糖為促活菌生長制劑,具有改善腸道功能、抑制炎癥遞質(zhì)表達(dá)及抗氧化等作用,能一定程度上調(diào)節(jié)免疫功能,保護(hù)肝細(xì)胞。本研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合組治療總有效率高于對照組,治療后血清LN、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平低于對照組,與王洪貴等[9]研究結(jié)果一致,提示恩替卡韋聯(lián)合乳果糖具有協(xié)同作用,可進(jìn)一步增強療效,抑制肝纖維化。趙寶生等[10]報道,乙肝肝硬化可減弱腸動力,增加腸道黏膜通透性,促進(jìn)內(nèi)毒素吸收,進(jìn)一步加重肝臟損傷。D-乳酸、DAO、內(nèi)毒素是評價腸黏膜屏障的指標(biāo),與健康人群相比,乙肝肝硬化患者以上指標(biāo)明顯增加[11]。本研究結(jié)果顯示,治療后聯(lián)合組D-乳酸、內(nèi)毒素、DAO水平低于對照組,產(chǎn)生此結(jié)果的原因可能與乳果糖增加胃腸蠕動,促進(jìn)腸道內(nèi)腐敗物質(zhì)排出,抑制內(nèi)毒素生成、吸收有關(guān)。

肝臟為免疫系統(tǒng)重要組成部分,含有多種免疫細(xì)胞,TGF-β1為免疫調(diào)節(jié)因子,可抑制內(nèi)皮、肝臟細(xì)胞增生,誘導(dǎo)細(xì)胞基質(zhì)生成;TNF-α為促炎因子,其水平升高及在肝組織中表達(dá)與肝臟損害程度成正比,二者均為炎癥反應(yīng)重要介質(zhì)和判斷肝臟損傷的指標(biāo)[12-13]。受到胃腸道過度繁殖菌群刺激,乙肝肝硬化患者體內(nèi)sHSP25呈明顯升高趨勢[14]。另有研究[15]發(fā)現(xiàn),肝細(xì)胞受到感染時,GP73表達(dá)顯著升高,且其水平隨著Child-Pugh分級升高而升高,說明肝纖維化是慢性肝病中GP73過度釋放的推動力量。研究[16-17]證實,GP73表達(dá)途徑存在兩種調(diào)節(jié)機制,一方面與慢性肝臟組織纖維化、重構(gòu)有關(guān),另一方面是由急性肝細(xì)胞損傷觸發(fā),提示GP73在乙肝肝硬化發(fā)生發(fā)展中有重要作用。鑒于此,本研究分析恩替卡韋聯(lián)合乳果糖對乙肝肝硬化患者體內(nèi)GP73、sHSP25水平的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),聯(lián)合組治療后血清TGF-β1、TNF-α、GP73、sHSP25水平均低于對照組,可見聯(lián)合治療能進(jìn)一步減輕炎癥反應(yīng)、抑制肝臟纖維化,促進(jìn)肝功能恢復(fù)。分析原因,乳果糖可抑制內(nèi)毒素生成、吸收,進(jìn)而下調(diào)內(nèi)毒素促進(jìn)分泌的各種肝臟促炎因子,減輕肝內(nèi)炎癥反應(yīng),調(diào)節(jié)血液微循環(huán)狀態(tài),抑制血管生成,從而改善肝功能。

綜上可知,恩替卡韋聯(lián)合乳果糖治療乙肝肝硬化患者,可有效改善患者腸黏膜屏障功能、免疫功能,抑制肝纖維化,緩解病情,增強療效。但本研究選取的病例較少,恩替卡韋聯(lián)合乳果糖的遠(yuǎn)期療效及預(yù)后仍需進(jìn)一步研究探討。