張 巍,吳 穎,黨宗彥,肖 烽,何再明

上海市普陀區(qū)利群醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科,上海 200333

膿毒癥是一種機(jī)體由于微生物感染而導(dǎo)致的、威脅生命或?qū)е缕鞴俟δ懿蝗乃拗鞣磻?yīng)[1]。由于膿毒癥患者常伴有器官功能不全、休克,所以其病死率高[2],特別對(duì)于老年患者,其致死率較年輕患者更高。早期的診斷、準(zhǔn)確的病情分層、適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施都在減少膿毒癥患者死亡中起到了關(guān)鍵性的作用[3]。目前,臨床上仍沒(méi)有精準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)或理想的生物標(biāo)志物來(lái)診斷、評(píng)估機(jī)體感染嚴(yán)重程度,并提示患者預(yù)后,這對(duì)于及早提醒醫(yī)師做出臨床決策不利[4]。血漿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)是一種相對(duì)分子質(zhì)量為25×103的糖蛋白,屬脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族。有研究顯示:NGAL不僅具有參與免疫應(yīng)答、促進(jìn)腎臟細(xì)胞修復(fù)的功能,還可以提示人體中性粒細(xì)胞的活力,在急性炎癥時(shí)NGAL 可明顯升高[5]。有研究提示:血漿NGAL不僅來(lái)自受損的腎臟管狀系統(tǒng),也可來(lái)自腎外器官,與尿NGAL不同,該指標(biāo)可能有助于膿毒癥的診斷,并且隨著膿毒癥嚴(yán)重程度升高,持續(xù)高水平NGAL的膿毒癥患者發(fā)生休克的可能性更高。因此,本研究擬探討血漿NGAL水平對(duì)老年膿毒癥患者死亡的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年1月至2021年12月本院急診醫(yī)學(xué)科診治的符合膿毒癥診斷的老年患者112例作為研究對(duì)象,根據(jù)28 d后患者是否存活分為存活組74例和死亡組38例。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)膿毒癥診斷符合2016年相關(guān)膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[1];(2)年齡>60歲;(3)發(fā)病至進(jìn)入ICU時(shí)間<6 h,且ICU停留時(shí)間≥24 h。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)進(jìn)入急診前已經(jīng)開(kāi)始接受液體復(fù)蘇患者;(2)妊娠期或哺乳期女性;(3)伴有外周動(dòng)脈閉塞性疾病、雷諾綜合征者、大面積肺栓塞、嚴(yán)重低溫和高位截癱患者;(4)伴有慢性器官衰竭、惡性腫瘤終末期患者;(5)長(zhǎng)期使用免疫抑制類藥物的患者;(6)臨床資料不完整、隨訪失訪、放棄治療者。本研究所有納入患者均自愿參加本研究,并簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1血漿NGAL、乳酸、血肌酐、降鈣素原(PCT)、血尿素氮檢測(cè) 留取膿毒癥患者靜脈血,以3 000 r/min離心,移取上層血漿液2 mL貯存于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管,并保存在-80 ℃超低溫冰箱直至檢測(cè);使用免疫增強(qiáng)比濁法檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)(試劑盒購(gòu)自邁克生物股份有限公司),嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作,均經(jīng)復(fù)孔后取均值。其中NGAL檢測(cè)入院時(shí)、入院24 h、入院48 h水平,其他指標(biāo)檢測(cè)入院時(shí)水平。

1.2.2收集資料 收集患者入院時(shí)的年齡、性別、合并癥、原發(fā)感染灶、血生化指標(biāo)、全身性感染相關(guān)性器官功能衰竭(SOFA)評(píng)分等資料。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者基線資料比較 死亡組與存活組間年齡及入院時(shí)PCT、乳酸、SOFA評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。死亡組入院時(shí)、入院24 h、入院48 h的血漿NGAL水平均高于存活組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 膿毒癥28 d存活與死亡患者基線資料或n/n或n(%)]

2.2膿毒癥患者28 d死亡的影響因素分析 將可能預(yù)測(cè)膿毒癥患者死亡的年齡、性別,入院時(shí)血PCT、乳酸、CRP、SOFA評(píng)分,以及入院時(shí)、入院24 h、入院48 h血漿NGAL進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,首先進(jìn)行普通多因素Logistic回歸分析,發(fā)現(xiàn)入院時(shí)、入院24 h、入院48 h血漿NGAL水平及入院時(shí)乳酸水平影響患者膿毒癥患者28 d臨床結(jié)局(P<0.05);但入院時(shí)、入院24 h、入院48 h血漿NGAL水平VIF>10,提示3項(xiàng)指標(biāo)具有較高的共線性,因此進(jìn)一步使用漸進(jìn)的Logistic回歸分析,將入院時(shí)、入院24 h、入院48 h血漿NGAL水平逐一代入模型,進(jìn)行共線性檢驗(yàn),發(fā)現(xiàn)納入入院時(shí)血漿NGAL的效果最好,各指標(biāo)VIF最低,因此以入院時(shí)血漿NGAL水平、PCT水平、乳酸水平、SOFA評(píng)分、年齡5項(xiàng)因素最終建立模型,結(jié)果顯示入院時(shí)血漿NGAL、乳酸水平是膿毒癥患者28 d死亡的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。Logistic模型各項(xiàng)參數(shù)情況見(jiàn)表2。

表2 多因素Logistic回歸分析

2.3入院時(shí)血漿NGAL及乳酸預(yù)測(cè)膿毒癥患者28 d死亡的效能 以存活患者為對(duì)照,分析入院時(shí)血漿NGAL及乳酸水平預(yù)測(cè)膿毒癥患者28 d死亡的效能。以最終獲得的漸進(jìn)的Logistic回歸方程Logit(P)=0.040×X入院時(shí)血漿NGAL水平+0.369×X乳酸水平+20.147作為2項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)模型。ROC曲線分析顯示:老年膿毒癥患者入院時(shí)乳酸、血漿NGAL單項(xiàng)及2項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)膿毒癥患者28 d死亡的曲線下面積(AUC)分別為0.875(95%CI:0.803～0.947)、0.863(95%CI:0.789～0.937)、0.898(95%CI:0.833～0.962),聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)老年膿毒癥患者死亡的靈敏度和特異度則分別為0.875和0.863。見(jiàn)表3和圖1。

圖1 入院時(shí)血漿NGAL、乳酸單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)膿毒癥患者28 d死亡的ROC曲線

表3 入院時(shí)血漿NGAL及乳酸預(yù)測(cè)膿毒癥患者28 d死亡的效能

3 討 論

膿毒癥患者常由于感染后機(jī)體存在攝入不足、體液丟失增加、血管滲漏、血管舒張等因素導(dǎo)致有效循環(huán)血量不足、多器官功能障礙、休克。乳酸來(lái)自紅細(xì)胞(缺乏線粒體)以及進(jìn)行高糖酵解的組織,在肝臟經(jīng)回收、氧化分解為葡萄糖。在患者發(fā)生膿毒癥時(shí),由于獲得性線粒體功能障礙,導(dǎo)致受傷組織的葡萄糖代謝的增加超過(guò)了線粒體的氧化能力,從而誘發(fā)無(wú)氧糖酵解增加,乳酸水平上升。因此,目前血乳酸水平常常被用來(lái)評(píng)估膿毒癥的病情等。大多數(shù)研究將乳酸對(duì)膿毒癥患者預(yù)測(cè)死亡的最佳截?cái)嘀刀?.0 mmol/L(正常<2.0 mmol/L),但有研究顯示,對(duì)比乳酸水平小于2.0 mmol/L,乳酸水平在2.0～4.0 mmol/L且血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的膿毒癥患者存在高死亡風(fēng)險(xiǎn)[2,6];甚至在具有“正常高值”的乳酸水平(1.5～2.3 mmol/L)的膿毒癥患者同樣具有高病死率。因此,單獨(dú)使用乳酸水平指標(biāo)預(yù)測(cè)膿毒癥患者28 d死亡仍存在爭(zhēng)議[7]。

NGAL與先天性宿主防御功能有關(guān)。一些研究結(jié)果提示NGAL是嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者死亡及發(fā)生多器官功能障礙綜合征(MODS)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,這提示NGAL可作為急診科膿毒癥患者病情評(píng)估與預(yù)后預(yù)測(cè)的有效生物標(biāo)志物[2]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):膿毒癥死亡患者具有較高的血漿NGAL、肌酐、PCT、乳酸水平以及更高的SOFA評(píng)分(P<0.05),說(shuō)明膿毒癥患者病死率上升可能與患者年齡、腎功能水平等有關(guān)。此外,合并慢性肝病的膿毒癥患者死亡構(gòu)成比升高的原因可能與肝病患者低蛋白血癥有關(guān)[8]。漸進(jìn)的多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示:入院時(shí)血漿NGAL、乳酸水平均是老年膿毒癥患者28 d死亡的獨(dú)立影響因素(P<0.05),這與YANG等[5]的研究存在相似性,同時(shí)也初步驗(yàn)證了本研究的初始假設(shè),為建立聯(lián)合預(yù)測(cè)模型提供了依據(jù)。

ROC曲線分析顯示:入院時(shí)乳酸、血漿NGAL單項(xiàng)及2項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)診斷膿毒癥患者28 d死亡的AUC分別為0.875、0.863、0.898,2項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)老年膿毒癥患者死亡的靈敏度和特異度則分別為0.875和0.863,說(shuō)明血漿NGAL與乳酸均對(duì)膿毒癥患者28 d死亡具有一定預(yù)測(cè)的價(jià)值,聯(lián)合檢測(cè)的AUC最大,這提示NGAL聯(lián)合乳酸檢測(cè)能提高對(duì)膿毒癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)判斷的準(zhǔn)確性,特別是能夠在一定程度上提高單純?nèi)樗釞z測(cè)的靈敏度。雖然聯(lián)合檢測(cè)降低了乳酸單獨(dú)檢測(cè)的特異度,但由于膿毒癥為臨床典型的危急重癥,建立靈敏的指標(biāo)更為重要[9-10],因此本研究仍建議采用入院血漿NGAL水平、乳酸作為聯(lián)合指標(biāo)對(duì)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估,有助于臨床醫(yī)師重視和及早確定臨床救治策略[11-13]。

綜上所述,本研究提示血漿NGAL對(duì)老年膿毒癥患者預(yù)后,特別是28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值,入院時(shí)血漿NGAL與乳酸聯(lián)合檢測(cè)有助于幫助臨床醫(yī)生提高對(duì)老年膿毒癥患者死亡的評(píng)估價(jià)值。但本研究為單中心研究,樣本量較小,并且由于本院就診患者以中老年人為主,研究結(jié)果代表老年患者的情況,對(duì)其他年齡層患者的預(yù)測(cè)價(jià)值仍有待論證,在下一步研究中應(yīng)聯(lián)合更多醫(yī)學(xué)中心共同進(jìn)行更多的前瞻性臨床研究,從而進(jìn)一步論證血漿NGAL對(duì)于膿毒癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)作用。