張巧云,林發(fā)全

1.廣西高校臨床檢驗診斷學(xué)重點實驗室/廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科,廣西南寧 530021;2.廣西壯族自治區(qū)柳州市工人醫(yī)院檢驗科,廣西柳州 545005

近年來,由于生活方式的改變和人口老齡化趨勢,子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率不斷上升,目前在我國女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中排第2位[1]。子宮內(nèi)膜癌的診斷高度依賴子宮內(nèi)膜活體組織的病理學(xué)檢查[2],目前沒有理想的生物標(biāo)志物,臨床期待特異度高的診斷指標(biāo)。大量研究已經(jīng)證實在腫瘤細胞增殖和侵襲的過程中,伴隨著機體自身凝血和纖溶的激活,而體內(nèi)的高凝狀態(tài)也有助于腫瘤轉(zhuǎn)移[3-4];另外,越來越多的研究發(fā)現(xiàn)機體長期的炎癥反應(yīng)與腫瘤的發(fā)展存在密切關(guān)系[5-6]。纖維蛋白原(FIB)是反映機體凝血狀況的成熟標(biāo)志物,FIB與清蛋白(ALB)的比值(FAR)和多種惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān);糖類抗原(CA)125和CA199是公認的腫瘤標(biāo)志物,臨床上已經(jīng)廣泛用于惡性腫瘤的早期篩查。本研究旨在分析子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)前FIB、FAR、CA125、CA199水平及臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性選取2020年1月至2021年12月在柳州市工人醫(yī)院就診的171例子宮內(nèi)膜病變患者作為研究對象,其中74例子宮內(nèi)膜息肉患者作為對照組,97例子宮內(nèi)膜癌患者作為觀察組。對照組患者年齡41～76歲,平均(49.5±7.8)歲。觀察組患者年齡31～71歲,平均(53.6±7.42)歲;無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移79例,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例;國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(FIGO)分期:Ⅰ期67例,Ⅱ期8例,Ⅲ期21例,Ⅳ期1例;腫瘤細胞分化程度分級:Ⅰ級(高分化)17例,Ⅱ級(中分化)53例,Ⅲ級(低分化)27例;腫瘤最大徑<2 cm 46例,≥2 cm 51例;肌層浸潤深度<1/2肌層64例,≥1/2肌層33例。本研究經(jīng)柳州市工人醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

納入標(biāo)準:(1)所有病例均為首次確診且均經(jīng)過組織病理學(xué)確診;(2)手術(shù)前均未進行放化療和其他藥物治療;(3)無其他腫瘤及腫瘤史。排除標(biāo)準:(1)合并感染、妊娠、肝病、結(jié)核、腎病;(2)合并血液系統(tǒng)疾病;(3)病歷資料不全或檢測指標(biāo)不完整。

1.2方法 通過LIS系統(tǒng)收集171例患者手術(shù)治療前血液標(biāo)本的檢測結(jié)果,包括FIB、ALB、CA125、CA199,其中FAR=FIB/ALB×100%。FIB通過希森美康CS-5100全自動凝血分析儀及配套試劑檢測;ALB通過羅氏Cobas-702全自動生化分析儀及配套試劑檢測;CA125和CA199通過羅氏Cobas-e-601電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀及配套試劑檢測。

2 結(jié) 果

2.1兩組FIB、ALB、FAR、CA125、CA199水平比較 觀察組FIB、FAR、CA125、CA199水平均高于對照組,ALB水平低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組FIB、ALB、FAR、CA125、CA199水平比較[M(P25,P75)]

2.2FIB、FAR、CA125、CA199診斷子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線分析 FIB、FAR、CA125、CA199單項診斷子宮內(nèi)膜癌的AUC分別是0.736、0.796、0.752、0.683,FIB+FAR+CA125+CA199診斷子宮內(nèi)膜癌的AUC是0.902,4項聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的效能高于單項指標(biāo)。見表2和圖1。

圖1 FIB、FAR、CA125、CA199單項及4項聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線

表2 FIB、FAR、CA125、CA199單項及4項聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜的效能分析

2.3不同臨床病理特征子宮內(nèi)膜癌患者FIB、FAR、CA125、CA199的水平比較 FIB、FAR、CA125水平在有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、不同肌層浸潤深度的子宮內(nèi)膜癌患者中差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);CA125和CA199水平在FIGO分期Ⅲ期+Ⅳ期與Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌患者中差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);FIB、FAR水平在腫瘤細胞分化程度Ⅲ級與Ⅰ級、Ⅲ級與Ⅱ級子宮內(nèi)膜癌患者中差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);CA125水平在不同腫瘤最大徑子宮內(nèi)膜癌患者中差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同臨床病理特征子宮內(nèi)膜癌患者的FIB、FAR、CA125、CA199水平比較[M(P25,P75)]

2.4FIB、FAR、CA125、CA199與子宮內(nèi)膜癌臨床病理特征的相關(guān)性分析 FIB與子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤細胞分化程度分級、肌層浸潤深度呈正相關(guān)(r=0.370、0.333、0.394,P<0.05);FAR與子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、FIGO分期、腫瘤細胞分化程度分級、肌層浸潤深度呈正相關(guān)(r=0.422、0.240、0.358、0.441,P<0.05);CA125與子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、FIGO分期、腫瘤最大徑、肌層浸潤深度呈正相關(guān)(r=0.467、0.347、0.242、0.301,P<0.05);CA199與子宮內(nèi)膜癌FIGO分期呈負相關(guān)(r=-0.290,P<0.05)。見表4。

表4 FIB、FAR、CA125、CA199與子宮內(nèi)膜癌臨床病理特征的相關(guān)性分析

3 討 論

子宮內(nèi)膜癌是一種常見的婦科惡性腫瘤,越早發(fā)現(xiàn)病變,越早手術(shù),治療效果越好,但是目前沒有理想的可以早期檢測子宮內(nèi)膜癌的生物標(biāo)志物[7],診斷性刮宮仍然是確診子宮內(nèi)膜癌的主要手段,但其屬于有創(chuàng)檢查,患者接受度低。血液標(biāo)志物具有簡單、快速、穩(wěn)定的特點,但是單獨應(yīng)用效果不佳,本研究嘗試結(jié)合多項血液標(biāo)志物的檢測,以提高其診斷效率。

機體內(nèi)的高凝狀態(tài)和慢性炎癥有助于癌細胞的增殖、浸潤和遷徙,FIB在其中發(fā)揮作用[6]。FIB在凝血酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白,一方面纖維蛋白直接為腫瘤細胞提供營養(yǎng)和氣體交換[7],另一方面可以和血小板共同作用顯著改變實體瘤的微環(huán)境[8],最終促進腫瘤細胞增殖和遷徙。另外,FIB和血小板相互作用黏附到腫瘤細胞上,從而聚集在腫瘤細胞周圍,作為腫瘤細胞的保護屏障而使其免受自然殺傷細胞的細胞毒性作用[9],有利于腫瘤細胞向遠處轉(zhuǎn)移。血漿中高水平的FIB提示體內(nèi)存在高凝狀態(tài),也提示體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)。有研究證明,FIB檢測在惡性腫瘤診斷和預(yù)后評估中具有一定價值[10],但是FIB檢測結(jié)果容易受其他因素干擾,需要結(jié)合其他指標(biāo)才能提高診斷和預(yù)后評估的靈敏度和特異度。ALB是體內(nèi)重要的營養(yǎng)蛋白,血清ALB水平可以反映機體的營養(yǎng)狀況和免疫功能,低水平ALB則可促進腫瘤的進展;另外,腫瘤作為一種慢性消耗性疾病會引起血清ALB水平降低。FAR將FIB、ALB聯(lián)系起來,可更好地反映患者的凝血、炎癥和營養(yǎng)狀況,近年來被應(yīng)用于多種腫瘤的診斷及預(yù)后評估[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)單獨應(yīng)用FIB診斷子宮內(nèi)膜癌的AUC是0.736,靈敏度是54.6%,特異度是86.5%;FAR診斷子宮內(nèi)膜癌的AUC是0.796,靈敏度是60.8%,特異度是93.2%,均優(yōu)于FIB;另外,相關(guān)分析顯示,FAR與子宮內(nèi)膜癌的腫瘤細胞分化程度分級、肌層浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的r均高于FIB,并且與子宮內(nèi)膜癌FIGO分期呈正相關(guān)。

隨著檢測方法不斷發(fā)展,腫瘤標(biāo)志物在腫瘤早期篩查和診療中的應(yīng)用越來越廣泛,聯(lián)合多項腫瘤標(biāo)記物可以提高其檢測的靈敏度和特異度,目前尚無特異度高的腫瘤標(biāo)志物用于子宮內(nèi)膜癌的診斷及隨訪[5]。CA125存在于女性生殖系統(tǒng)的間皮細胞和內(nèi)皮細胞中,當(dāng)炎癥刺激或腫瘤細胞浸潤導(dǎo)致細胞基底膜損傷時,CA125可從間皮細胞和內(nèi)皮細胞中釋放入血。有多項研究表明子宮內(nèi)膜癌患者血清CA125水平顯著升高[13-14],但是其特異度低,子宮內(nèi)膜良性病變及女性生殖系統(tǒng)其他腫瘤均可引起CA125水平升高,因此不推薦CA125單獨用于診斷子宮內(nèi)膜癌。本研究發(fā)現(xiàn)CA125和CA199診斷子宮內(nèi)膜癌的AUC分別是0.752、0.683,靈敏度分別是83.5%、55.7%,特異度分別是55.4%、78.4%。FIB、FAR、CA125、CA199聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的AUC是0.902,靈敏度是76.3%,特異度是94.6%,具有較好的診斷效能。另外,CA125與子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、FIGO分期、腫瘤最大徑、肌層浸潤深度呈正相關(guān);CA199與子宮內(nèi)膜癌FIGO分期呈負相關(guān)。

綜上所述,FIB、FAR、CA125、CA199聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌具有較好的診斷效能,FIB、FAR、CA125與子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤深度呈正相關(guān),在術(shù)前評估子宮內(nèi)膜癌患者病情、指導(dǎo)個體化治療方面有一定作用。本研究基于單一醫(yī)療機構(gòu)數(shù)據(jù),且屬于回顧性分析,結(jié)論仍需通過多中心、大樣本、前瞻性的研究來進一步證實。