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        膿毒癥急性肺損傷中利多卡因的作用機(jī)制及相關(guān)臨床應(yīng)用

        2023-06-28 15:12:09陳雪瑩徐桂萍
        中國現(xiàn)代醫(yī)生 2023年12期

        陳雪瑩 徐桂萍

        [摘要] 膿毒癥屬全身炎癥反應(yīng)綜合征,常導(dǎo)致多器官功能障礙。在人體各組織器官中,肺最為脆弱,在膿毒癥早期患者便會(huì)出現(xiàn)急性肺損傷(acute lung injury,ALI)。膿毒癥急性肺損傷的主要特征包括肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加、彌漫性肺水腫、氣體交換障礙以及低氧血癥。隨著日間手術(shù)的興起,酰胺類局部麻醉藥利多卡因的應(yīng)用也得到進(jìn)一步探討,研究證實(shí)利多卡因?qū)毙苑螕p傷具有保護(hù)作用,其圍手術(shù)期用藥方式也備受關(guān)注。本文對(duì)利多卡因在治療膿毒癥急性肺損傷中的作用機(jī)制以及圍手術(shù)期靜脈注射利多卡因的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

        [關(guān)鍵詞] 膿毒癥;急性肺損傷;利多卡因;靜脈注射

        [中圖分類號(hào)] R614? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.030

        膿毒癥屬全身炎癥綜合征,如不及時(shí)接受適當(dāng)治療,很可能導(dǎo)致并發(fā)癥的出現(xiàn),最常見的并發(fā)癥為急性肺損傷(acute lung injury,ALI)。ALI 是一種以肺內(nèi)皮屏障損傷和血管通透性增加為典型特征的炎癥性疾病,可導(dǎo)致肺組織受損和肺功能障礙[1],臨床表現(xiàn)為呼吸困難和進(jìn)行性低氧血癥,急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)死亡患者數(shù)約占膿毒癥患者總數(shù)的40%[2]。隨著“日間手術(shù)”概念的興起,患者對(duì)術(shù)后恢復(fù)的期望值越來越高,酰胺類局部麻醉藥利多卡因在圍手術(shù)期的應(yīng)用得到進(jìn)一步探討,利多卡因具有抗炎、抑菌、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等作用。研究證實(shí),利多卡因?qū)LI 具有保護(hù)作用,臨床上也使用利多卡因輔助治療新型冠狀病毒肺炎患者的肺部疾病[3]。本文對(duì)利多卡因在治療膿毒癥急性肺損傷中的作用機(jī)制以及圍手術(shù)期靜脈注射利多卡因的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

        1 利多卡因?qū)δ摱景Y患者肺的保護(hù)機(jī)制

        1.1 針對(duì)抗炎作用的相關(guān)信號(hào)通路

        1.1.1 TLR4-MAPK/NF-κB 信號(hào)通路 Toll 樣受體(Toll-like receptor,TLR)是一種跨膜受體[4],其中TLR4 是識(shí)別脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)及炎癥信號(hào)最重要的模式識(shí)別受體,TLR4 失活可顯著減弱ALI/ARDS[5]。TLR4 與配體結(jié)合后,可激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)和絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號(hào)通路,加重炎癥[6]。LPS 可顯著增加活化巨噬細(xì)胞中TLR4、NF-κB 和MAPK 濃度,利多卡因可抑制活化巨噬細(xì)胞中TLR-4、NF-κB 以及MAPK 的活化[7]。Chen 等[8]研究表明,p38 MAPK 信號(hào)通路在LPS 誘導(dǎo)的肺損傷中被激活;利多卡因可顯著抑制p38 的磷酸化,通過阻斷p38 MAPK 和NF-κB 信號(hào)通路,達(dá)到減輕患者肺部炎癥的目的。高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1,HMGB1)作為一種胞核內(nèi)DNA 結(jié)合蛋白,在人體各器官中廣泛存在[9],其3 個(gè)結(jié)構(gòu)域中的B-box 具有炎癥活性。在病理?xiàng)l件下,HMGB1 可由細(xì)胞核轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞外[10],與TLR 結(jié)合,激活下游信號(hào)通路,產(chǎn)生一系列免疫炎癥反應(yīng)。Wang 等[11-12]率先通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明了利多卡因可通過抑制HMGB1信使核糖核酸的表達(dá)且將HMGB1 和NF-κB 從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)來發(fā)揮抗炎作用。隨后又通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明利多卡因既可以抑制NF-κB 信號(hào)通路,也可抑制全身性HMGB1 的釋放。以上研究證明,利多卡因可通過TLR4-MAPK/NF-κB 信號(hào)通路,減輕肺損傷。

        1.1.2 RAGE-MAPK/NF-κB 信號(hào)通路 晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor of advanced glycation endproduct,RAGE)是一種多配體模式識(shí)別受體,與炎癥密切相關(guān)。有研究表明,在盲腸結(jié)扎穿刺法(cecumligation and puncture,CLP)誘導(dǎo)的ALI 中,RAGE基因的敲除減輕了大鼠肺部的炎癥[13]。當(dāng)ALI 發(fā)生后,RAGE 過表達(dá),進(jìn)一步介導(dǎo)NF-κB、MAPK 等下游信號(hào)通路,產(chǎn)生炎癥和氧化應(yīng)激[14]。RAGE-MAPK信號(hào)通路的抑制可減少氧化應(yīng)激,抑制自噬,降低炎癥反應(yīng),改善LPS 誘導(dǎo)的ALI[15]。Zhang 等[16]使用利多卡因干預(yù)后,CLP 誘導(dǎo)的HMGB1 和RAGE 表達(dá)上調(diào)以及NF-κB 和MAPK 信號(hào)通路的激活得到顯著抑制。綜上,利多卡因可通過抑制RAGE-NF-κB/MAPK信號(hào)通路,緩解ALI。

        1.2 針對(duì)抗凝途徑

        凝血途徑異常也是膿毒癥ALI 的發(fā)病機(jī)制之一,其中外源性凝血途徑較為常見。外源性凝血途徑可被內(nèi)毒素和各種細(xì)胞因子誘發(fā)釋放的組織因子(tissue factor,TF)激活,從而釋放凝血酶。炎癥細(xì)胞釋放大量炎癥因子,促進(jìn)纖溶酶原激活物抑制物的釋放,導(dǎo)致凝血水平升高,抑制纖溶[17]。炎癥反應(yīng)與凝血異常往往“相輔相成”地推動(dòng)疾病惡化,主要是因?yàn)門F 介導(dǎo)凝血酶的生成。凝血還可使纖維蛋白溶解并刺激纖維細(xì)胞聚集,導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化,加劇肺損傷[18]。氧化應(yīng)激和炎癥可激活凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1 ( apoptosis signal regulating kinase-1 ,ASK1),被激活的ASK1 促使TF 表達(dá),參與調(diào)節(jié)止血和血栓形成[19]。TLR4 是ASK1 的上游信號(hào)分子,可通過p38/NF-κB 信號(hào)通路誘導(dǎo)炎癥因子和TF 的產(chǎn)生[20-21]。細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白3(suppressor ofcytokine signaling 3,SOCS3)是細(xì)胞因子信號(hào)通路抑制劑,SOCS3 的過表達(dá)可抑制TLR4-p38 信號(hào)通路的激活[22];體內(nèi)和體外研究證實(shí),利多卡因可促進(jìn)SOCS3 的表達(dá),一直ASK1、p38、TF 的表達(dá),表明利多卡因抑制TLR4/ASK1/TF 信號(hào)通路,通過激活A(yù)MPK-SOCS3 軸,減少血栓的形成,緩解膿毒癥誘導(dǎo)的ALI[23]。

        1.3 針對(duì)物理屏障

        在膿毒癥ALI 中,血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性的改變以及毛細(xì)血管流體靜力壓的升高是肺水腫的主要原因。血管內(nèi)皮糖萼改變是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志,粘附分子整合素跨膜粘結(jié)蛋白家族成員syndecan-1 和乙酰肝素酶(heparanase,HPA)是糖萼脫落標(biāo)志物,可保持糖萼結(jié)構(gòu)功能的完整性[24]。徐桂萍等[25]研究表明,利多卡因可通過降低syndecan-1 濃度,減少糖萼的脫落,保留糖萼結(jié)構(gòu)的完整性。也有研究表明,ALI 中水的異常跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和障礙清除也扮演重要角色;肺組織通過水的運(yùn)動(dòng)進(jìn)行氣道防御,吸收多余肺泡液,水通道蛋白(water channel protein,AQP)發(fā)揮轉(zhuǎn)運(yùn)以及肺損傷“警示鈴”的雙重作用,一旦肺損傷產(chǎn)生,AQP 便出現(xiàn)表達(dá)下調(diào)或活性降低[26]。研究顯示,AQP1 或AQP5 基因缺失小鼠的肺泡毛細(xì)血管間的水通透性可下降90%[27]。研究表明,在利多卡因預(yù)處理后的LPS 損傷原代肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞(alveolar epithelial typeⅡcells,AECⅡ)中,AQP5表達(dá)上調(diào)[28]。Clara 細(xì)胞分泌蛋白(clara cell secretory16-kD protein,CC16)是細(xì)胞損傷和肺泡-毛細(xì)血管通透性損傷的特異性生物標(biāo)志物,由肺上皮細(xì)胞合成和分泌,可反映亞臨床肺損傷引起的早期肺泡上皮通透性變化[29],肺損傷時(shí),CC16 可從受損的肺上皮屏障滲漏到血液中[30]。綜上,利多卡因可通過保護(hù)血管內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)完整性,改善肺泡-毛細(xì)血管通透性,減輕肺損傷,保護(hù)肺功能。

        1.4 其他

        自噬參與ALI 的發(fā)生發(fā)展過程[31]。有研究發(fā)現(xiàn),在CLP 誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠模型中,自噬蛋白LC3 過表達(dá)能增加自噬功能,有效抑制小鼠ALI,提高小鼠存活率[32]。近期研究也表明,利多卡因可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)性自噬[33],并通過自噬誘導(dǎo)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡[34]。現(xiàn)階段,國內(nèi)外研究多停留在細(xì)胞層面,與ALI 相關(guān)的較少,但也證實(shí)了利多卡因?qū)ψ允傻淖饔?,利多卡因?qū)δ摱景YALI 自噬的影響是一個(gè)值得探索的研究方向。

        2 圍手術(shù)期靜脈注射利多卡因

        利多卡因?yàn)閲中g(shù)期常用藥物,廣泛應(yīng)用于手術(shù)室、麻醉術(shù)后恢復(fù)室、重癥監(jiān)護(hù)室、外科病房等。因利多卡因的治療量與致毒量接近,故有關(guān)利多卡因的靜脈使用一直存在爭(zhēng)議。既往關(guān)于利多卡因劑量與安全性的研究多集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,隨著靜脈注射使用利多卡因的逐步普及,越來越多的麻醉醫(yī)生開始使用利多卡因,并取得良好效果[35]。在靜脈注射利多卡因毒性的相關(guān)因素中,劑量、速度、輸注時(shí)間扮演重要角色。根據(jù)利多卡因藥代動(dòng)力學(xué)特性,血漿濃度在1.4μg/ml 和6.0μg/ml 間是安全和有效的[36];但目前大多數(shù)研究認(rèn)為,將血漿濃度控制在5.0μg/ml 以下較為安全[37]。在無負(fù)荷劑量的情況下,達(dá)到治療性穩(wěn)定的血漿濃度需超過60min。國外研究建議,以“負(fù)荷量+維持量”的形式給予,以維持穩(wěn)定血藥濃度;在切皮前靜脈緩慢給予負(fù)荷量(1.0~1.5mg/kg),隨后第1 小時(shí)以3mg/(kg·h)速度輸注,第2 小時(shí)以1.5mg/(kg·h)速度輸注,接下來22h 以0.7mg/(kg·h)速度輸注,輸液過程不可頻繁改變速率[38]。在胸科手術(shù)中,1.5mg/kg 負(fù)荷量+2mg/(kg·h)維持量是使用頻率最高的方案。王磊等[39]研究表明,麻醉誘導(dǎo)前給予利多卡因1.5mg/kg的負(fù)荷量、隨后以2mg/(kg·h)的速度維持至手術(shù)結(jié)束,可提高胸腔鏡下肺癌根治術(shù)患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)__量,具有一定的肺保護(hù)作用及良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛作用。

        Wang 等[40]研究證明,患者在麻醉誘導(dǎo)前接受負(fù)荷劑量利多卡因1.5mg/kg、隨后以2mg/(kg·h)速度靜脈連續(xù)注入至手術(shù)結(jié)束,可抑制患者的全身炎癥、疼痛,減少阿片類藥物消耗,降低術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率。圍手術(shù)期利多卡因輸注的毒性極為罕見,但利多卡因輸注不建議超過24h,注入量不應(yīng)超過120mg/h。輸注期間應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)患者的心電圖和脈搏血氧飽和度和無創(chuàng)血壓,常規(guī)備有20%脂質(zhì)乳劑,在有條件的情況下可監(jiān)測(cè)血漿濃度。

        綜上所述,利多卡因減輕膿毒癥ALI 的作用機(jī)制已被深入研究,但仍需進(jìn)一步探索,自噬途徑可能是較好的切入點(diǎn)。利多卡因是一種成本效益高、易于獲得且具備良好應(yīng)用前景的藥物。本文就圍手術(shù)期靜脈注射利多卡因的安全劑量予以綜述,主要為臨床肺保護(hù)的相關(guān)應(yīng)用提供參考。值得一提的是,靜脈注射利多卡因雖已較為成熟,但在使用時(shí)仍需密切監(jiān)護(hù)患者,嚴(yán)格控制劑量、濃度及速度,備好相應(yīng)搶救物品,避免不良事件的發(fā)生。

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        (收稿日期:2022–12–02)

        (修回日期:2023–03–21)

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