張晶晶 王瑞 金帥捷 童培建

[摘要] 血友病為一種遺傳性出血性疾病，因凝血因子活性不足，導致關節(jié)、肌肉反復出血，慢慢形成血友病性骨關節(jié)病。本文從急性疼痛、慢性疼痛兩方面綜述血友病性骨關節(jié)病患者的疼痛治療策略。[關鍵詞] 血友??；血友病性滑膜炎；血友病性關節(jié)炎；疼痛[中圖分類號] R552；R68；R681 [文獻標識碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.029血友病是一種罕見的先天性出血性疾病，包括血友病A 和血友病B。血友病患者的凝血因子基因發(fā)生變異，缺乏凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ[1]。血友病流行率年度調(diào)查結(jié)果顯示，全球血友病預期病例數(shù)為1 125 000 例，其中約有418 000 例患者為嚴重血友病病例[2]。血友病患者反復出現(xiàn)關節(jié)內(nèi)積血、含鐵血黃素堆積、血管翳形成以及慢性炎癥細胞浸潤，促使關節(jié)滑膜炎和軟骨的破壞[3]，最終發(fā)展為慢性血友病性關節(jié)炎。

隨著凝血因子的普及，血友病治療效果得到顯著提高，但目前仍沒有可有效遏止血友病性關節(jié)炎發(fā)展的治療方法。血友病患者晚期常出現(xiàn)關節(jié)疼痛、畸形、功能障礙等，嚴重影響患者生活質(zhì)量，給社會帶來巨大經(jīng)濟負擔[4-5]。本文筆者根據(jù)相關文獻和自身經(jīng)驗，介紹成人血友病性骨關節(jié)病患者的疼痛管理策略。

1 血友病患者的疼痛

國際疼痛研究協(xié)會對疼痛的定義：與實際或潛在組織損傷相關或類似的不愉快的感官和情感體驗[6]。疼痛分為慢性疼痛分為傷害性疼痛、疼痛性疼痛和神經(jīng)性疼痛3 種。傷害性疼痛由神經(jīng)通路活動引起，繼發(fā)于實際刺激或可能損害組織的刺激，為局部疼痛。疼痛性疼痛是由疼痛信號異常處理引起的疼痛，其特征不是明顯的傷害感受器或神經(jīng)病變的激活，“但臨床和心理物理學發(fā)現(xiàn)表明傷害性功能改變”。疼痛性疼痛可單獨發(fā)生，也可作為傷害性疼痛或神經(jīng)性疼痛的個體合并癥[7]。神經(jīng)性疼痛為軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病引起的疼痛。與傷害性疼痛比較，神經(jīng)性疼痛通常與感覺異常相關，如異常性疼痛、更突出的疼痛發(fā)作。

血友病患者的疼痛分為急性疼痛和慢性疼痛。血友病患者急性疼痛一般是關節(jié)、肌肉出血或深層組織出血所致，表現(xiàn)為關節(jié)內(nèi)異常刺痛感、疼痛、腫脹以及關節(jié)皮膚發(fā)熱、活動范圍減小或完全喪失功能[8]。血友病患者慢性疼痛一般由慢性關節(jié)病變所致，每周發(fā)生1 次以上，持續(xù)3 個月或更長時間[9]。最常見的類型是傷害性疼痛，少部分與神經(jīng)性疼痛有關，還有的與中樞敏化導致的疼痛性疼痛有關[10]。血友病性骨關節(jié)病患者的疼痛治療按照多模式、多專業(yè)策略進行[11]。血友病患者疼痛管理應以凝血因子替代治療為主，視患者實際情況選擇鎮(zhèn)痛藥物、手術(shù)治療、心理治療等手段。

2 出血管理

2.1 急性出血

血友病患者關節(jié)內(nèi)急性出血進展迅速，通常表現(xiàn)為關節(jié)腫脹、刺痛，并伴有皮膚溫度升高、關節(jié)活動受限等癥狀。關節(jié)內(nèi)出血會誘導產(chǎn)生關節(jié)內(nèi)炎性物質(zhì)，進而增加出血風險，形成“出血-關節(jié)炎性環(huán)境-再出血”惡性循環(huán)。急性關節(jié)出血的推薦治療方法是凝血因子替代，以控制急性出血。血友病A患者的首選治療方案是基因重組因子Ⅷ制劑或血漿源性因子Ⅷ濃縮物，次之治療方案為冷沉淀或新鮮冰凍血漿；血友病B 患者首選基因重組因子Ⅸ制劑，次之治療方案為凝血酶原復合物濃縮物或新鮮冰凍血漿[12]。凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ半衰期不同，分別需每8～12h 輸注1 次凝血因子Ⅷ，或每天輸注1次凝血因子Ⅸ。低滴度抑制劑患者的出血通常可通過增加凝血因子Ⅷ/凝血因子Ⅸ劑量予以控制。對于高滴度抑制劑患者，旁路藥物可用于出血管理[13]。在血友病患者關節(jié)急性出血的研究中，與使用推薦劑量（10U/kg）比較，小劑量治療（5U/kg）在疼痛和出血控制方面的總體效果和差異無統(tǒng)計學意義。除凝血因子替代療法外，使用陣痛藥，制動、關節(jié)保護、冰敷、加壓包扎、抬高患肢等常規(guī)手段也是可行的[14]。冰敷在血友病患者中的止血作用存在爭議。一方面，有研究表明冰敷可減輕關節(jié)炎癥，控制關節(jié)腫脹；另一方面，有研究指出，冰敷可能會影響凝血酶活性，與血小板功能受損有關，可能會導致進一步出血[15]。關節(jié)穿刺術(shù)適用于急性期關節(jié)內(nèi)大量出血患者，可改善關節(jié)功能。De 等[16]研究表明，與常規(guī)治療方法比較，將穿刺和血液學治療方法應用于急性關節(jié)積血的早期階段，可能會促進血友病患者急性關節(jié)積血后的康復。

2.2 反復性出血

長期反復出血血友病患者多數(shù)會發(fā)展為血友病性慢性滑膜炎。動脈栓塞以超選擇性方式對目標關節(jié)所有患病動脈去血管化，可作為血友病性假瘤切除的輔助手段，但由于其侵入性強，且動脈穿刺危險性大，需在補充凝血因子和無菌條件下進行[17]。另外，也可選擇滑膜切除術(shù)治療反復性出血?；で谐g(shù)包括放射性滑膜切除術(shù)（radioactive synovectomy，RS），化學性滑膜切除術(shù)（chemical synovectomy，CS），是通過切除病變滑膜，達到改善癥狀和降低出血頻率的目的，臨床上根據(jù)患者實際情況選擇合適的術(shù)式[18]。

3 血友病性慢性關節(jié)病的處理

3.1 血友病性滑膜炎

血友病性滑膜炎的治療通過抑制滑膜活化，減少炎癥，達到保持關節(jié)結(jié)構(gòu)和功能完整性的目的。對于患有慢性滑膜炎的血友病患者，建議先行非手術(shù)治療，包括補充凝血因子、藥物控制疼痛、減少炎癥及個體化的康復治療。如慢性滑膜炎持續(xù)存在且頻繁出現(xiàn)復發(fā)性出血，則應考慮行滑膜切除術(shù)。非手術(shù)滑膜切除術(shù)， 包括放射性滑膜切除術(shù)（radioactive synovectomy，RS）或化學性滑膜切除術(shù)（chemical synovectomy，CS）。RS 具有創(chuàng)傷小、操作簡單、療效明顯、性價比高、并發(fā)癥少的優(yōu)點。90Y、186Re、169Er、32P 是常見的放射性同位素[19]，國內(nèi)在RS 手術(shù)中使用最多的是32P。在RS 中，高能量β 粒子進入滑膜最內(nèi)層細胞層，使滑膜纖維化和硬化，減少關節(jié)內(nèi)炎癥活動，緩解肢體疼痛[20]。需要注意的是，經(jīng)RS 治療后的關節(jié)應使用夾板固定，48h 后拆除。

皮膚灼燒是常見并發(fā)癥，術(shù)者應仔細操作。另外，核素存在影響青少年骨骼發(fā)育的潛在風險，推薦12 歲以上人群使用。當核素不可獲取或RS 治療效果不佳時，可選用利福平或土霉素行CS。CS 可能會引起疼痛，應與關節(jié)內(nèi)局部麻醉劑聯(lián)合使用，并根據(jù)需要口服鎮(zhèn)痛藥。開放式滑膜切除術(shù)因費用高昂、手術(shù)創(chuàng)口大、術(shù)后活動度降低、并發(fā)癥多等缺點，已逐漸被淘汰。隨著關節(jié)鏡手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，關節(jié)鏡滑膜切除術(shù)（arthroscopic synovectomy，AS）逐步取代開放式滑膜切除術(shù)。單關節(jié)受累的亞急性或慢性滑膜炎患者最適合行AS。AS 的成功與否與多種因素相關，包括關節(jié)鏡手術(shù)經(jīng)驗豐富的醫(yī)師、熟知血友病知識的血液科醫(yī)生以及患者的良好依從性等[21]。

3.2 血友病性關節(jié)炎

血友病性關節(jié)炎患者發(fā)展至關節(jié)畸形期，伴隨無法忍受的劇痛，關節(jié)置換術(shù)是首選治療方案[22]。關節(jié)置換術(shù)后存在感染或關節(jié)置換療效不佳的情況，可選擇關節(jié)融合術(shù)。現(xiàn)已被證明，踝關節(jié)融合術(shù)可有效緩解成人疼痛，并提供良好的功能，是血友病性踝關節(jié)病變首推治療方案[23]。關節(jié)周圍截骨術(shù)可糾正關節(jié)的解剖力線，對于年齡相對較小、關節(jié)病變較輕的血友病患者，也是一種可行的治療方法[24]。Cho 等[25]研究表明，利用脛骨平臺高位截骨術(shù)可有效糾正年輕血友病患者的內(nèi)翻畸形，推遲關節(jié)置換手術(shù)時間。關節(jié)置換術(shù)可最大限度改善患者關節(jié)功能，提高生活質(zhì)量，但需重點關注骨科手術(shù)相關并發(fā)癥[26]。

4 藥物干預

血友病患者的疼痛通常需要藥物的聯(lián)合控制。目前，關于血友病患者藥物疼痛管理的循證研究證據(jù)較少，多數(shù)來源于專家共識、病例報道和觀察性研究。世界血友病聯(lián)盟指南[27]指出，應首選對乙酰氨基酚/撲熱息痛控制疼痛。

4.1 對乙酰氨基酚

目前，對乙酰氨基酚是血友病患者輕中度急性或慢性關節(jié)疼痛的一線藥物。對乙酰氨基酚通過抑制環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）-1 抑制劑的作用，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。對乙酰氨基酚在細胞色素P450酶的參與下，在肝臟中進行N-羥基化，形成有毒代謝物N-乙酰對苯醌亞胺。因此，在減肥、酗酒、藥物合用（利福平、苯巴比妥類、卡馬西平）或艾滋病、肝炎感染等情況下，對乙酰氨基酚的過度使用可能會導致嚴重的肝損傷或肝衰竭[28]。長期使用也可能導致腎功能紊亂、血壓升高、心臟梗死發(fā)病率增加[29-30]。

4.2 選擇性環(huán)氧化酶抑制劑

非甾體抗炎藥物具有鎮(zhèn)痛、解熱和抗炎作用，廣泛用于骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎引起的關節(jié)疼痛治療中。它通過非選擇性抑制體內(nèi)環(huán)氧化酶活性，減少局部前列腺素的生物合成。COX-1 對血小板聚集起重要作用，具有減少胃黏液分泌的不良作用，增加胃腸道出血風險[31]?？紤]到血友病患者出血風險大，選擇性COX-2 抑制劑胃腸道出血風險較低，因此推薦其作為二線治療方案。

關于血友病患者使用選擇性COX-2 抑制劑的相關文獻較少。塞來昔布可顯著降低胃腸道風險，不會干擾血小板血栓素合成，對血友病患者來說是一種有效的抗炎鎮(zhèn)痛藥物。此外，在使用COX-2 抑制劑治療期間需定期監(jiān)測患者血壓和腎功能。對于輕度或中度肝功能障礙患者，應監(jiān)測肝功能，并降低最大劑量。

4.3 阿片類藥物

長期使用阿片類藥物存在藥物成癮風險，應避免將其作為陣痛藥物長期使用[32]。如非阿片類藥物未能達到預期鎮(zhèn)痛效果，或疼痛強度很高，建議在急性期盡快使用阿片類藥物補充治療。阿片類藥物根據(jù)其鎮(zhèn)痛作用分為弱阿片類和強阿片類藥物。使用阿片類藥物的首要原則是低劑量開始、慢劑量進行。同時，還要注意阿片類藥物可能發(fā)生的不良反應，包括胃腸運動減弱、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、焦慮、耐受和藥物成癮[33]。

4.4 其他藥物

長期、反復疼痛均會影響血友病患者的心理狀態(tài)，出現(xiàn)神經(jīng)性疼痛，可選擇抗驚厥和抗抑郁藥物。加巴噴丁和普瑞巴林等抗驚厥藥物是治療神經(jīng)性疼痛的一線藥物，其不良反應包括鎮(zhèn)靜、惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、共濟失調(diào)等[34]?？挂钟羲幬镞x擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可抑制血小板聚集，出血風險增加，須謹慎使用。糖皮質(zhì)激素因其具有較強的抗炎、鎮(zhèn)痛作用，也被用于緩解血友病患者的疼痛。與糖皮質(zhì)激素類似，關節(jié)內(nèi)注射玻璃酸鈉也顯示出良好的治療效果[35]。

富集血小板血漿由外周血經(jīng)梯度離心所得，含豐富的生長因子，在促進軟骨修復、基質(zhì)重塑和血管生成中發(fā)揮關鍵作用。Liou 等[36]研究證實，關節(jié)內(nèi)玻璃酸鈉聯(lián)合富集血小板血漿注射能有效改善血友病性關節(jié)炎的疼痛癥狀，改善關節(jié)功能。

綜上，疼痛嚴重影響血友病患者的生活質(zhì)量，血友病患者疼痛的管理需多學科、多模式合作。凝血因子替代治療是基礎，在此基礎上應聯(lián)合藥物、康復、心理治療等手段。

[參考文獻]

[1] 中華醫(yī)學會骨科學分會關節(jié)外科學組， 中國血友病協(xié)作組， 童培建， 等. 中國血友病性骨關節(jié)病髖膝關節(jié)置換圍手術(shù)期管理指南[J]. 中華骨與關節(jié)外科雜志，2022， 15（7）： 481–490.

[2] IORIO A， STONEBRAKER J S， CHAMBOST H， et al.Establishing the prevalence and prevalence at birth ofhemophilia in males： A Meta-analytic approach usingnational registries[J]. Ann Intern Med， 2019， 171（8）：540–546.

[3] 鄭劉杰. 血友病性關節(jié)炎發(fā)病機制的研究進展[J]. 中國骨與關節(jié)雜志， 2019， 8（7）： 520–524.

[4] MAHLANGU J， OLDENBURG J， CALLAGHAN MU， et al. Health-related quality of life and health statusin persons with haemophilia a with inhibitors： Aprospective， multicentre， non-interventional study（NIS）[J]. Haemophilia， 2019， 25（3）： 382–391.

[5] O'HARA J， WALSH S， CAMP C， et al. The impact ofsevere haemophilia and the presence of target joints onhealth-related quality-of-life[J]. Health Qual LifeOutcomes， 2018， 16（1）： 84.

[6] RAJA S N， CARR D B， COHEN M， et al. The revisedinternational association for the study of pain definitionof pain： Concepts， challenges， and compromises[J]. Pain，2020， 161（9）： 1976–1982.

[7] FITZCHARLES M A， COHEN S P， CLAUW D J， et al.Nociplastic pain： Towards an understanding of prevalentpain conditions[J]. Lancet， 2021， 397（10289）： 2098–2110.

[8] BLANCHETTE V S， KEY N S， LJUNG L R， et al.Definitions in hemophilia： Communication from theSSC of the ISTH[J]. J Thromb Haemost， 2014， 12（11）：1935–1939.

[9] TAGLIAFERRI A， FRANCHINI M， RIVOLTA G F， et al.Pain assessment and management in haemophilia： Asurvey among Italian patients and specialist physicians[J].Haemophilia， 2018， 24（5）： 766–773.

[10] COHEN S P， VASE L， HOOTEN W M. Chronic pain：An update on burden， best practices， and newadvances[J]. Lancet， 2021， 397（10289）： 2082–2097.

[11] ST-LOUIS J， CHOWDARY P， DOLAN G， et al.Multidisciplinary team care of patients with hemophilicarthropathy： A qualitative assessment of contemporarypractice in the UK and Canada： Canada/UK： MDTpractices for hemophilia[J]. Clin Appl Thromb Hemost，2022， 28： 10760296211070002.

[12] 中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組， 中國血友病協(xié)作組. 血友病治療中國指南（2020 年版）[J]. 中華血液學雜志， 2020， 41（4）： 265–271.

[13] LJUNG R， AUERSWALD G， BENSON G， et al. Inhibitorsin haemophilia A and B： Management of bleeds，inhibitor eradication and strategies for difficult-to-treatpatients[J]. Eur J Haematol， 2019， 102（2）： 111–122.

[14] RODRIGUEZ-MERCHAN E C. Treatment of musculoskeletalpain in haemophilia[J]. Blood Rev， 2018， 32（2）：116–121.

[15] JAVORAC D， STAJER V， RATGEBER L， et al.Hydrotherapy with hydrogen-rich water compared withRICE protocol following acute ankle sprain inprofessional athletes： A randomized non-inferiority pilottrial[J]. Res Sports Med， 2021， 29（6）： 517–525.

[16] DE LA CORTE-RODRIGUEZ H， RODRIGUEZMERCHANE C， ALVAREZ-ROMAN M T， et al.Accelerating recovery from acute hemarthrosis inpatients with hemophilia： The role of joint aspiration[J].Blood Coagul Fibrinolysis， 2019， 30（3）： 111–119.

[17] DOYLE A J， BACK D L， AUSTIN S. Characteristics andmanagement of the haemophilia-associated pseudotumours[J].Haemophilia， 2020， 26（1）： 33–40.

[18] DI MINNO M N D， NAPOLITANO M， GIUFFRIDA AC， et al. Diagnosis and treatment of chronic synovitis inpatients with haemophilia： Consensus statements fromthe Italian Association of Haemophilia Centres[J]. Br JHaematol， 2022， 196（4）： 871–883.

[19] KAMPEN W U， BODDENBERG-P?TZOLD B，F(xiàn)ISCHER M， et al. The EANM guideline for radiosynoviorthesis[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging， 2022，49（2）： 681–708.

[20] 孫利. 32P 膠體放射性滑膜切除術(shù)治療血友病性滑膜炎療效分析[D]. 天津： 天津醫(yī)科大學， 2018.

[21] VAN VULPEN L F D， THOMAS S， KENY S A， et al.Synovitis and synovectomy in haemophilia[J]. Haemophilia，2021， 27 Suppl 3（Suppl 3）： 96–102.

[22] LI Z， FENG B， DU Y， et al. Complications of total kneearthroplasty in patients with haemophilia compared withosteoarthritis and rheumatoid arthritis： A 20-yearsingle-surgeon cohort[J]. Haemophilia， 2020， 26（5）：861–866.

[23] AHN J， YOO M C， SEO J， et al. Comparison of totalankle arthroplasty and ankle arthrodesis in end-stagehemophilic arthropathy[J]. Foot Ankle Int， 2020， 41（8）：937–944.

[24] OSMA RUEDA J L， OLIVEROS VARGAS A， SOSA CD. Supracondylar femoral osteotomy and knee jointreplacement during the same surgical procedure in atype a haemophiliac patient with knee flexion deformityand ankylosis[J]. Knee， 2017， 24（2）： 477–081.

[25] CHO Y J， SONG S J， RHYU K H， et al. Clinical andradiologic results after open-wedge high tibial osteotomy inhaemophilic knee arthropathy with varus deformity[J].Haemophilia， 2018， 24（5）： 792–799.

[26] 翁習生， 韓暢. 血友病性骨關節(jié)病的外科治療策略[J].中華骨與關節(jié)外科雜志， 2021， 14（5）： 376–383.

[27] SRIVASTAVA A， SANTAGOSTINO E， DOUGALL A，et al. WFH guidelines for the management of hemophilia，3rd edition[J]. Haemophilia， 2020， 26（Suppl 6）： 1–158.

[28] LEE W M. Acetaminophen （APAP） hepatotoxicity-Isn'tit time for APAP to go away？[J]. J Hepatol， 2017， 67（6）：1324–1331.

[29] CONAGHAN P G， ARDEN N， AVOUAC B， et al.Safety of paracetamol in osteoarthritis： What does theliterature say？[J]. Drugs Aging， 2019， 36（Suppl 1）：7–14.

[30] HAMURTEKIN Y， NOUILATI A， DEMIRBATIR C， etal. The contribution of serotonergic receptors and nitricoxide systems in the analgesic effect of acetaminophen：An overview of the last decade[J]. Turk J Pharm Sci，2020， 17（1）： 119–126.

[31] BINDU S， MAZUMDER S， BANDYOPADHYAY U.Non-steroidal anti-inflammatory drugs （NSAIDs） andorgan damage： A current perspective[J]. BiochemPharmacol， 2020， 180： 114147.

[32] PELTIER S J， MAZEPA M A， FREESE R L， et al.Opioid exposure in haemophilia patients is common andunderreported[J]. Haemophilia， 2020， 26（2）： 251–256.

[33] VEARRIER D， GRUNDMANN O. Clinical pharmacology，toxicity， and abuse potential of opioids[J]. J ClinPharmacol， 2021， 61 Suppl 2： S70–S88.

[34] MATHIESON S， LIN C C， UNDERWOOD M， et al.Pregabalin and gabapentin for pain[J]. BMJ， 2020， 369：m1315.

[35] BUCCHERI E， AVOLA M， VITALE N， et al. Haemophilicarthropathy： A narrative review on the use of intraarticulardrugs for arthritis[J]. Haemophilia， 2019， 25（6）：919–927.

[36] LIOU I H， LU L Y， LIN K Y， et al. Combined intraarticularinjections of hyaluronic acid and platelet-richplasma for the treatment of haemophilic arthropathy： Acase series study[J]. Haemophilia， 2021， 27（2）： e291–e294.

（收稿日期：2022–10–05）

（修回日期：2023–02–08）