趙靈峰 吳美君 趙嗣鈺

[摘要] 目的 使用腫瘤負荷評分（tumor burden score，TBS）結(jié)合巴塞羅那臨床肝癌（barcelona clinic liver cancer，BCL-C）分期識別適合手術(shù)的BALC-b 期肝細胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者。方法 回顧性分析2000 年1 月至2016年12 月臺州市腫瘤醫(yī)院接受肝切除術(shù)的1053 例HCC 患者的資料。TBS≥9 分為高風(fēng)險（n=109），TBS≥3 分且<9 分為中風(fēng)險（n=675），TBS<3 分為低風(fēng)險（n=269），比較不同TBS 風(fēng)險分層患者生存率的差異。結(jié)果 低危、中危和高危TBS患者的5 年總生存率分別為77.9%、61.0%和39.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。BCL-C 分期a 期患者中，低危、中危和高危TBS 的5 年OS 分別為78.0%、61.6%和45.0%，log rankP<0.001；BCL-C-b 期患者中，中危和高危TBS 的5 年OS分別為13.0%和58.9%，log rankP<0.001。具有相同TBS 的患者術(shù)后OS 較為相近：BCL-C-a/中危TBS 與BCL-C-b/中危TBS 患者5 年OS 分別為61.6%和58.9%，P=0.930；BCL-C-a/高危TBS 與BCL-C-b/高危TBS 為45.0%和13.0%，P=0.175）。BCL-C-b 期/中危TBS 的患者比BCL-C-a 期/高危TBS 的患者具有更好的5 年OS（58.9%vs. 45.0%，P=0.005）。多因素COX回歸分析結(jié)果顯示，BCL-C-a 患者中，以低危TBS 為參照，中危TBS 患者HR=2.07，95%CI：1.42～3.02，P<0.001；高危TBS 患者的HR=4.05，95%CI：2.40～6.82。BCL-C-b 患者中，以中危TBS 為參照，高危TBS 患者HR=3.42，95%CI：1.84～6.36。結(jié)論 BCL-C 分期系統(tǒng)中結(jié)合TBS 進行亞分類，可以進一步篩選適合手術(shù)的BCL-C-b 期患者。

[關(guān)鍵詞] 腫瘤負荷評分；肝細胞性肝癌；巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)；預(yù)后分析

[中圖分類號] R735.7? ?[文獻標識碼] A? ?[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.012

肝細胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原發(fā)性肝癌的主要病理類型，約占所有類型肝癌的85%～90%[1]。巴塞羅那臨床肝癌（Barcelonaclinic liver cancer，BCL-C）分期系統(tǒng)被認為是較好的肝癌分期系統(tǒng)且在大量的臨床研究中得到證實。然而，該分期系統(tǒng)對腫瘤數(shù)量、腫瘤大小的分期標準不精確，導(dǎo)致同一分期的HCC 切除后的結(jié)局具有異質(zhì)性。當前主流的肝癌診療指南推薦僅對BCL-C-0 和BCL-C-a 期HCC 患者予切除，而認為病情中晚期（BCL-C-b 和BCL-C-c）的患者術(shù)后預(yù)后較差，建議進行包括經(jīng)動脈化療栓塞和索拉非尼（sorafenib）等非手術(shù)療法[2-3]。然而，近期有很多學(xué)者認為BCL-C 分期標準在腫瘤直徑和數(shù)量方面的定義太過模糊[4-5]，有研究顯示同一分期肝癌切除術(shù)后的預(yù)后結(jié)局差異較大[6]。一些最近的研究主張應(yīng)擴大手術(shù)切除的標準，認為BCL-C-b HCC 患者經(jīng)手術(shù)治療可能比非手術(shù)療法獲得更好的生存預(yù)后[7-8]，認為需要對該系統(tǒng)進行細化和進一步的亞分類，以便識別哪些亞型BCL-C-b 分級的HCC 患者適合手術(shù)[9]，但針對此建議，當前并沒有準確的分類方法。Sasaki等[10]將腫瘤數(shù)量和腫瘤直徑作為連續(xù)變量計算的腫瘤負荷評分（tumor burden score，TBS）對接受結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)患者的預(yù)后具有較好的預(yù)測價值。TBS 的計算方法簡單，僅需要最大腫瘤的直徑和腫瘤結(jié)節(jié)的數(shù)量。因此，TBS 恰好彌補了BCL-C分期標準在腫瘤的大小和數(shù)量方面的定義太過模糊的缺陷，從理論上推斷，將TBS 與BCL-C 相結(jié)合，能夠更為準確地篩選BCL-C-b HCC 患者中適合手術(shù)的患者。目前評估TBS 預(yù)測HCC 切除術(shù)患者結(jié)局效能的研究較少，本研究旨在評價TBS 對接受手術(shù)治療的HCC 患者的預(yù)后意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2000 年1 月至2016 年12 月臺州市腫瘤醫(yī)院接受肝切除術(shù)的1053 例HCC 患者的病歷資料，納入標準：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[10]的診斷標準；②年齡≥18 歲；③BCL-C分期為0 期、a 期和b 期；④接受肝癌根治性切除術(shù)；⑤病歷和隨訪資料完整。根據(jù)隨訪記錄、醫(yī)?？ㄐ畔⒑碗娫掚S訪的方式確實患者的生存時間，隨訪日期截止至2022 年6 月，排除合并其他惡性腫瘤的患者。本研究經(jīng)臺州市腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審批號：2022-08-03）。

1.2 數(shù)據(jù)資料

從維護的數(shù)據(jù)庫中采集患者人口學(xué)和臨床數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（AmericanSociety of Anesthesiologists，ASA）、肝硬化史、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、甲胎蛋白水平、Child-Pugh 分級[11]、手術(shù)類型、腫瘤直徑和數(shù)量、病理性淋巴血管浸潤，肝包膜受累情況、BCL-C分期等[12]。

1.3 定義

從影像學(xué)資料中獲取最大腫瘤直徑和腫瘤數(shù)量數(shù)據(jù)，根據(jù)公式[10]計算TBS。TBS≥9 分為高風(fēng)險，TBS≥3 分且<9 分為中風(fēng)險，TBS<3 分為低風(fēng)險[10]。

1.4 觀察指標

主要結(jié)局為總生存期（overall survival，OS），為根治性切除術(shù)日期與死亡日期之間的時間間隔。次要結(jié)局為無病生存期（disease-free survival，DFS），為根治性切除術(shù)日期與癌癥復(fù)發(fā)或死亡（以先發(fā)生為準）之間的時間間隔。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SAS 9.4 統(tǒng)計學(xué)軟件進行對數(shù)據(jù)進行處理分析。不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（Q1，Q3）]表示，分類變量以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示。采用Kruskal-wallis 檢驗或χ2檢驗比較3 組患者的一般資料和TBS 得分及其分布情況組間差異。其中Kruskal-wallis 檢驗是比較3 個及以上非正態(tài)分布樣本的非參數(shù)檢驗方法。采用Kaplan-Meier 曲線和Log rank 檢驗比較TBS 及其與BCL-C 分期相結(jié)合的亞組之間生存率的差異。其中Kaplan-Meier 曲線通過可視化曲線形象展示不同組間患者的生存率，Log-rank 檢驗用于比較生存曲線之間的統(tǒng)計學(xué)差異。采用單因素COX 風(fēng)險比例模型考察影響患者術(shù)后總生存率的可能影響因素，單因素分析中P<0.05 的危險因素采用逐步后進的方法進入多因素COX 風(fēng)險比例模型，考察生存率的獨立影響因素。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況

共有1053 例HCC 患者符合入排標準?；颊咧形荒挲g為67 歲，75.0%（790 例）患者為男性。677例（64.3%）患者的ASA 分級為2 級及以下。24.6%的患者（259 例）接受微創(chuàng)手術(shù)，多數(shù)患者（850 例，80.7%）腫瘤分化程度為良好或中等，最終病理結(jié)果顯示，367 例患者（34.9%）有淋巴血管浸潤，其他人口學(xué)和臨床資料見表1。

2.2 TBS 得分及其分布情況

TBS 得分中位數(shù)為3.9（2.5，7.3）分，根據(jù)TBS將患者分為3 組：高危TBS 患者109 例（10.4%），中危TBS 患者675 例（64.1%）和低危TBS 患者269例（25.5%）。63 例BCL-C-0 期HCC 患者的TBS 均屬低危。BCL-C-a 期低危TBS 患者206 例（24.9%）、中危535 例（64.8%）、高危85 例（10.3%），而BCL-C-b期僅包含TBS 中?；颊?40 例（85.4%）和高危24例（14.6%），見表2。

2.3 TBS 與患者的生存率的關(guān)系

中位隨訪時間27（12.6～2.4）個月，整個隊列術(shù)后5 年OS 和DFS 分別為62.9%和36.0%。低危、中危和高危TBS 患者的5 年OS 分別為77.9%、61.0%和39.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（log rankP<0.001）（圖1A），DFS 分別為40.7%、35.4%和28.5%）（圖1B），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（log rankP<0.001）。

2.4 不同BCL-C 分期患者的TBS 與生存率的關(guān)系

BCL-C-a 期患者中，低危、中危和高危TBS 的5 年OS 分別為78.0%、61.6%和45.0%，log rankP<0.001（圖2A）；BCL-C-b 期患者中，中危和高危TBS 的5 年OS 分別為13.0%和58.9%，log rankP<0.001（圖2B）。

BCL-C-a 期患者中，低危、中危和高危TBS 的3 年DFS 分別為57.4%、49.4%和38.0%，log rankP=0.008（圖2C），BCL-C-b 期患者中，中危和高危TBS 的3 年DFS 分別為31.4%和15.0%，log rankP=0.043（圖2D）。

2.5 不同TBS 分層和BCL-C 分期組合的OS 分析

為了鑒別BCL-C-b 期患者經(jīng)手術(shù)治療可能產(chǎn)生良好結(jié)局的亞組，對不同BCL-C 分期和TBS 危險分層的患者進行重新組合，結(jié)果顯示，具有相同TBS的患者術(shù)后OS 較為相近：BCL-C-a/中危TBS 與BCL-C-b/中危TBS 患者5 年OS 分別為61.6%和58.9%，P=0.930；BCL-C-a/高危TBS 與BCL-C-b/高危 TBS 為45.0%和13.0%，P=0.175。BCL-C-b 期/中危TBS 的患者比BCL-C-a 期/高危TBS 的患者具有更好的5 年OS（58.9%vs. 45.0%，P=0.005）。相反，BCL-C-a 期/低危TBS 患者的5 年OS 優(yōu)于BCL-C-b 期/中危TBS 患者（78.0%vs. 58.9%，P=0.007）和BCL-C-b 期/高危TBS（78.0%vs. 13.0%，P<0.001）的患者。

2.6 BCL-C-a 和BCL-C-b 患者術(shù)后總生存率的相關(guān)因素分析

BCL-C-a 患者中，在多因素分析校正競爭因素后，TBS 評分是患者OS 的獨立預(yù)測因子，以低危TBS 為參照，中危TBS 患者HR=2.07，95%CI：1.42～3.02，高危TBS 患者的HR=4.05，95%CI：2.40～6.82。其他獨立影響B(tài)CL-C-a 患者OS 的因素有年齡超過65 歲（HR=1.48，95%CI：1.13～1.93），肝硬化（HR=2.07，95%CI：1.56～2.75，P<0.001），AFP 水平超過400ng/ml（HR=1.65，95%CI：1.23～2.22，P=0.001），淋巴血管浸潤（HR=1.86，95%CI：1.41～2.46，P<0.001）和R1 切除（HR=1.61，95%CI：1.07～2.42，P=0.020）。見表3。

BCL-C-b 患者中，在多因素分析校正競爭因素后，TBS 評分是患者OS 的獨立預(yù)測因子，以中危TBS為參照，高危TBS 患者HR=3.42，95%CI：1.84～6.36，P<0.001。其他獨立影響B(tài)CL-C-b 患者OS的因素有ASA分級>2 級（HR=2.05，95%CI：1.17～3.60），低/未分化腫瘤分級（HR=2.80，95%CI：1.57～5.02，P=0.001），見表3。

3 討論

腫瘤直徑和腫瘤數(shù)量作為評估肝癌患者預(yù)后的重要指標，在實體瘤形態(tài)學(xué)上具有重要的地位。二者是HCC 常規(guī)分期系統(tǒng)如TNM 分期和BCL-c 分期系統(tǒng)的重要組成部分[13]。TBS 利用勾股定理原理，綜合考慮了腫瘤數(shù)量和腫瘤直徑的共同影響，形成了一種新的科學(xué)的腫瘤負荷評估方式。計算TBS 的數(shù)據(jù)易于獲得，方法簡便，其結(jié)果可以作為一個連續(xù)變量，更能反映腫瘤累及肝臟的程度，可對結(jié)局進行更為具體的預(yù)測[14]。研究顯示，與現(xiàn)行的米蘭標準或up-to-seven標準[15]比較，TBS的對預(yù)后具有較好的鑒別能力，TBS每增加1 分，死亡風(fēng)險增加6%[14]。同時，TBS 又可以按照臨界值轉(zhuǎn)換為等級變量，有利于對患者的預(yù)后進行預(yù)測分層。自2018 年經(jīng)由Sasaki 等[10]提出以來，TBS 受到了較為廣泛的關(guān)注[16]。有研究顯示TBS 對經(jīng)動脈化療栓塞和肝移植的HCC 患者的預(yù)后具有較好的預(yù)測能力[10，16]。

當前肝癌診療指南僅推薦對BCL-C-0 和BCL-C-a 期HCC 患者給予切除，而對BCL-C-b 和BCL-C-c 的患者非手術(shù)療法[2-3]。但是BCL-C 分期系統(tǒng)標準在腫瘤直徑和數(shù)量方面的定義太過模糊[4-5]，導(dǎo)致同一分期肝癌切除術(shù)后的預(yù)后存在加大的差異[6]。故有學(xué)者認為BCL-C-b HCC 患者中可能有的患者經(jīng)手術(shù)治療可能也會產(chǎn)生較好的預(yù)后[7-8]，但如何識別這些患者仍存在困難[9]。本研究納入經(jīng)肝切除術(shù)治療的BCL-0 期、a 期和b 期的HCC 患者，結(jié)果顯示，無論BCL-C 分期如何，同一TBS 危險分層的患者具有相似的結(jié)局，即使是BCL-C-b 期的HCC 患者，其術(shù)后生存獲益也是不一樣的，TBS 是識別BCL-C-b 期術(shù)后生存獲益的有效工具。

雖然本研究中BCL-C-0 期患者TBS 全部為低危，但BCL-C-a 期患者的TBS 評分從低危到高危均有分布。而BCL-C-a HCC 切除術(shù)后的結(jié)局在很大程度上依賴于TBS，低TBS 患者的5 年OS率高達78%，而高TBS 患者的5 年OS 率僅為45%。同樣，TBS能夠?qū)CL-C-b 期患者的預(yù)后進行分層。BCL-C-b期患者5 年OS 率為52.8%。本研究中BCL-C-b/中危TBS 的患者比BCL-C-a/高危TBS 的患者結(jié)局更好，說明BCL-C-b 期患者如果TBS 分級較好，仍可通過手術(shù)中取得較好的生存獲益。即使調(diào)整了競爭因素后，TBS 仍是BCL-C-a 和BCL-C-b 期患者OS 的獨立預(yù)測因素。TBS 還可以預(yù)測整個隊列以及不同BCL-C 分期的DFS。本研究結(jié)果提示，TBS 可作為一種輔助工具，對HCC 切除術(shù)患者的預(yù)后進行分層，并提示BAL-C-a 和BAL-C-b 期患者均可從手術(shù)中獲益，尤其是對于BCL-C-b 期患者，可結(jié)合TBS 評估手術(shù)切除可能獲得生存益處，判斷患者是否可以作為手術(shù)治療的候選人群。

首先在術(shù)前患者咨詢方面，不應(yīng)單純依據(jù)BCL-C分期對患者分析預(yù)后。尤其是不同TBS 危險分級的BCL-C-b 期患者術(shù)后生存結(jié)局存在著很大區(qū)別，應(yīng)結(jié)合TBS 為患者提供更為精確的預(yù)后信息，以利于患者做出更為科學(xué)的治療決策。其次，應(yīng)避免患者僅依據(jù)BCL-C 分期對自己的術(shù)后結(jié)局存在過于樂觀/悲觀的心理。即使是BCL-C-a 期患者，假如TBS 分級為高危，其術(shù)后結(jié)局也會不如TBS 低危患者，應(yīng)及早對患者表現(xiàn)出的不適合臨床實際的樂觀或悲觀心理進行合理的教育和心理干預(yù)。第三，有利于術(shù)前根據(jù)TBS制定更為準確的、前瞻性的圍手術(shù)期管理計劃。

總之，在BCL-C 分期系統(tǒng)中結(jié)合TBS 進行亞分類，可以進一步篩選適合手術(shù)的BCL-C-b 期患者。

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（收稿日期：2022–09–30）

（修回日期：2023–01–18）