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        網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對接視角下探討國醫(yī)大師張震疏調(diào)解郁湯核心藥對治療抑郁癥的作用機制

        2023-06-26 00:00:27卿越雷王秋余嬌代瓊花秦竹
        云南中醫(yī)中藥雜志 2023年3期
        關(guān)鍵詞:分子對接信號通路網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

        卿越雷 王秋 余嬌 代瓊花 秦竹

        摘要:目的 探討疏調(diào)解郁湯核心藥對治療MMD可能的機制。方法 利用TCMSP平臺對藥物的活性成分及作用靶點進行篩選,利用GeneCard、OMIM、PharmGkb、TTD、DurgBank數(shù)據(jù)庫對MMD疾病靶點進行篩選。將藥物成分與疾病靶點取交集,采用string數(shù)據(jù)庫、及Cytoscape3.8.2軟件繪制蛋白質(zhì)交互網(wǎng)絡(luò),篩選核心靶點。利用R(V4.1.2)軟件引用Bioconducter數(shù)據(jù)庫對交集基因進行GO分析和KEGG分析,并對篩選出的核心靶點和排名靠前的藥物關(guān)鍵成分進行分子對接驗證。結(jié)果 共篩選獲得藥物有效化合物成分 88個,作用靶點233個。MMD相關(guān)基因靶點1744個。將藥物作用靶點與疾病基因靶點取交集后,得到105個靶點。構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò),經(jīng)拓撲分析后得到MAPK1、FOS、JUN、AKT1、ESR1、STAT3共6個核心靶點。GO分析顯示疏調(diào)解郁湯核心藥對作用于MMD涉及了多個生物過程及分子功能,其中生物過程主要涉及對異物刺激的反應(yīng)、對金屬離子的反應(yīng)、對脂多糖的反應(yīng)等。細胞成分主要涉及膜筏、膜微域、突觸膜、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子等。分子功能主要涉及DNA的結(jié)合轉(zhuǎn)錄、RNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄等。KEGG分析顯示MMD的發(fā)病與多個通路,多種疾病均有關(guān)系。除與MMD相關(guān)通路外還與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的AGE-RAGE信號通路、脂質(zhì)和動脈粥樣硬化通路、卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染通路、化學(xué)致癌受體激活通路、人巨細胞病毒感染、內(nèi)分泌抵抗相關(guān)通路等有關(guān)。分子驗證顯示其中MAPK1、FOS、JUN、AKT1、ESR1、STAT3共6個關(guān)鍵靶點與藥物關(guān)鍵成分槲皮素、木樨草素進行分子對接驗證,結(jié)合能均≤-5.0 kJ/mol,表明關(guān)節(jié)化合物與核心靶點結(jié)合較好。結(jié)論 疏調(diào)解郁湯核心藥對MMD的治療作用可能與MAPK1、FOS、JUN、AKT1、ESR1、STAT3共6個關(guān)鍵靶點及PI3K-AKT信號通路、MAPK 信號通路、Ras信號通路、Rap1信號通路、血管平滑肌收縮、膽堿能突觸、MTOR信號通路、MAPK信號通路、多巴胺神經(jīng)能突觸、甲狀腺激素信號通路、AMPK信號通路有關(guān)。

        關(guān)鍵詞:抑郁癥;疏調(diào)解郁湯;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);分子對接;信號通路

        中圖分類號:R749.4+1 文獻標(biāo)志碼:A 文章編號:1007-2349(2023)03-0054-10

        抑郁癥(major depressive disorder,MDD)是以顯著而持久的心境低落、思維遲鈍、認知功能障礙、興趣活動減退為主要表現(xiàn)的心境障礙類疾病[1。據(jù)WHO統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,全球約3.5億人患有抑郁癥,每年自殺行為的發(fā)生率約為28.5%~63.7%。我國抑郁癥患者占總?cè)丝诘?%~8%,目前其患病人數(shù)已超過2600萬,已成為危害人類健康的第四大疾患[2。根據(jù)相關(guān)文獻顯示抑郁癥在近些年的發(fā)病中表現(xiàn)出了患病及復(fù)發(fā)率高、同時致殘率高的特點3,預(yù)計到2030年我國抑郁癥的疾病造成的社會經(jīng)濟負擔(dān)將位于首位[4。抑郁癥是一個由多種機制及多種因素共同參與而導(dǎo)致的疾病,被認為與遺傳、神經(jīng)生物學(xué)、社會文化心理因素及單胺遞質(zhì)等作用機制均相關(guān)5-9。抑郁癥屬中醫(yī)“郁證、臟躁癥、百合病”范疇,相關(guān)研究顯示中醫(yī)學(xué)對郁證具有較為系統(tǒng)的理論認識和豐富的診治經(jīng)驗,在抑郁癥防治中發(fā)揮積極作用,尤其是對輕中度抑郁及抑郁癥鞏固治療、維持治療階段可發(fā)揮重要作用[10。疏調(diào)解郁湯由云南首位國醫(yī)大師張震研究員創(chuàng)立,張老強調(diào)在疾病的治療過程中,須注意氣機的疏達和調(diào)暢,方可取得較好的臨床療效,同時疏調(diào)人體氣機需將疏利肝氣與調(diào)護脾腎相結(jié)合。疏調(diào)解郁湯由疏調(diào)氣機湯加刺蒺藜、佛手、石菖蒲、玫瑰花、素馨花、厚樸花化裁而來。張老認為疏調(diào)解郁湯中之核心成份柴胡、白芍、枳實具有四逆散之意可助氣機之條暢與敷布,有緩解抑郁之作用;刺蒺藜可疏肝氣之郁積,平抑肝陽之上亢,解心經(jīng)之郁火;石菖蒲能開宣心竅腎竅,寧神益智;佛手疏調(diào)肝氣,甘松解郁暢中;玫瑰花氣味甘香,芳香襲人,能柔肝散郁,行氣活血[11。本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討疏調(diào)解郁湯中核心藥對(柴胡、白芍、枳實、刺蒺藜、石菖蒲、甘松、佛手、玫瑰花)治療MMD的生物學(xué)機制,并利用分子對接技術(shù)對其進行驗證。擬為闡明疏調(diào)解郁湯核心藥對治療MMD的作用機制和后續(xù)的實驗研究提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支撐。

        1 材料與方法

        1.1 藥物成分篩選與靶點預(yù)測 疏調(diào)解郁湯核心藥對,主要由柴胡、白芍、枳實、刺蒺藜、石菖蒲、甘松、佛手、玫瑰花8味藥物組成。利用TCMSP數(shù)據(jù)庫(http://tcmspw.com/tcmsp.php)[12,以藥物名稱“柴胡”、“白芍”、“枳實”、“刺蒺藜”、“石菖蒲”、“甘松”、“佛手”、“玫瑰花”作為關(guān)鍵詞,對藥物主要化學(xué)成分進行檢索。設(shè)置口服生物利用度(OB)≥30%,類藥性(DL)≥0.18作為篩選條件,將篩選出的有效成分利用TCMSP的有數(shù)據(jù)庫進行靶點蛋白預(yù)測。并將預(yù)測的有效靶點蛋白利用Uniport(https://www.uniprot.org/)數(shù)據(jù)庫查詢對應(yīng)基因名,將靶點蛋白與基因信息對應(yīng)。

        1.2 MMD疾病靶點篩選 以“major depressive disorder”作為關(guān)鍵詞,在GeneCard數(shù)據(jù)庫(https://www.genecards.org/)[13、OMIM數(shù)據(jù)庫(https://omim.org/)[14、PharmGkb數(shù)據(jù)庫(https://www.pharmgkb.org/)[15、TTD數(shù)據(jù)庫(http://db.idrblab.net/ttd/)[16、DurgBank數(shù)據(jù)庫(https://www.drugbank.ca/)17檢索,物種條件設(shè)置為智人(homo sapiens)其中將GeneCard數(shù)據(jù)庫中的Relevance score設(shè)定為≥10分,以篩選出與疾病相關(guān)度更高的基因。將篩選出的基因取并集,并去除重復(fù)基因,獲得與MMD疾病相關(guān)基因。

        1.3 疏調(diào)解郁湯核心藥對治療MMD靶點預(yù)測 利用venny(V2.1)軟件對篩選出的藥物作用基因與疾病相關(guān)基因取交集,并繪制韋恩圖,將交集中的基因作為疏調(diào)解郁湯核心藥對作用于MMD的預(yù)測基因靶點。

        1.4 構(gòu)建藥材-化合物-靶點作用網(wǎng)絡(luò)、蛋白相互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò)及篩選關(guān)鍵靶點 (1)將藥物名稱、藥物成分、與疾病基因靶點名稱對應(yīng),利用Excel輸出為network(網(wǎng)絡(luò))文件。并將藥物名稱、藥物成分、疾病基因靶點利用Excel輸出為type(類型)文件。將兩個文件導(dǎo)入Cytoscape 3.8.2軟件中作圖。(2)將篩選出的藥物及疾病共有的基因,寫入Excel文件中,并導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫(https://string-db.org)構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)。將作圖條件設(shè)定如下:物種為智人(“homo sapiens”),可信度≥0.9。如有游離節(jié)點,可設(shè)置為隱藏。(3)將圖導(dǎo)出為tsv文件,并用Cytoscape 3.8.2軟件打開進,利用軟件中的Network Analyzer工具進行拓撲分析,以Closeness、degree、LAC、Eigenvector 4個參數(shù)作為參考標(biāo)準(zhǔn),按degree值排序,重復(fù)2次,篩選關(guān)鍵基因靶點。

        1.5 GO富集分析與KEGG富集分析及可視化處理 將1.3中篩選出的疾病和藥物作用的共有基因,做生物學(xué)過程GO分析和KEGG通路分析。利用R(V4.1.2)軟件,引用colorspace、stringi、ggplot2、BiocManager數(shù)據(jù)包、并導(dǎo)入DOSE、clusterProfiler、enrichplot插件。對共有基因的生物過程、分子功能、細胞組分進行富集分析,篩選矯正P值<0.05的項目。對共有基因進行KEGG通路富集分析,設(shè)定P值<0.05,并對相關(guān)通路進行排序。最后利用R軟件對GO分析及KEGG分析的結(jié)果作圖對其進行可視化處理。

        1.6 成分和靶點分子對接驗證 利用RSCB PDB數(shù)據(jù)庫(https://www.rcsb.org/),下載關(guān)鍵基因靶點的3D結(jié)構(gòu)的PDB文件,并使用PyMol(V2.4.0)軟件刪除文件中的水分子和小分子配體。利用PubChem 數(shù)據(jù)庫(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)下載有效成分2D 結(jié)構(gòu)的SDF 格式文件,并用ChemOffice轉(zhuǎn)換為3D結(jié)構(gòu),并用Mgitools(V1.5.6)軟件使其能量最小化保存為pdbqt格式文件。最后用AutoDockVina(V1.1.2)軟件進行分子對接驗證。

        2 結(jié)果

        2.1 藥物成分篩選與靶點預(yù)測結(jié)果 使用TCMSP數(shù)據(jù)庫搜索藥物有效成分,共獲得有效化合物成分 88個。其中柴胡17個,枳實22個,白芍13個,刺蒺藜12個,石菖蒲4個,佛手5個,甘松5個,玫瑰花10個。運用Uniport數(shù)據(jù)庫對TCMSP數(shù)據(jù)庫中篩選出的基因名稱進行規(guī)范化處理,經(jīng)匯總后共得到1344個基因靶點,其中柴胡342個,枳實305個,白芍123個,刺蒺藜122個,石菖蒲103個,佛手48個,甘松68個,玫瑰花233個。經(jīng)去重后共有233個靶點。

        2.2 MMD疾病靶點篩選結(jié)果 在GeneCards數(shù)據(jù)庫中檢索共獲得1038個基因,Durgbank數(shù)據(jù)庫中共獲得109個基因,OMIM數(shù)據(jù)庫中共獲得4個基因,PharmGkb數(shù)據(jù)庫中共獲得701個基因,TTD數(shù)據(jù)庫中共獲得67個基因。經(jīng)去重并取并集后,獲得與MMD相關(guān)基因靶點共1744個。(如圖1所示)

        2.3 疏調(diào)解郁湯核心藥對治療MMD靶點預(yù)測結(jié)果 利用venny(V2.1)軟件,對篩選出的藥物作用靶點和疾病基因靶點取交集。共得到105個靶點,作為疏調(diào)解郁湯作用于MMD的預(yù)測靶點。(如圖2所示)

        2.4 藥材-化合物-疾病靶點作用網(wǎng)絡(luò)、蛋白相互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò)及篩選關(guān)鍵靶點結(jié)果 (1)圖3為得到的藥材-化合物-疾病靶點作用網(wǎng)絡(luò)圖。圓圈為藥物成分,其大小以degree值排列與圓圈越大疾病相關(guān)性越大。其中圓形中的不同顏色代表不同藥物的有效成分。綠色為佛手,淡黃色為柴胡,紫色為刺蒺藜,紅色為玫瑰花,淡藍色為白芍,橘黃色為枳實,粉紅色為甘松,深藍色為石菖蒲。一個圓形有多種顏色代表該成分為多個藥物共有。圓圈的大小按degree值排列,藥物作用的靶點越多,則圓圈越大。中間的方形圖標(biāo)為藥物作用于疾病相關(guān)靶點,相關(guān)性degree值排列,與疾病相關(guān)性越高,作用于該靶點的藥物越多,圖形越大,顏色越深。

        (2)圖4為得到的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖。其中蛋白質(zhì)之間作用相互度越高,基因越處于圖中間,且基因之間的連線越多。將由string數(shù)據(jù)庫得到的PPI網(wǎng)絡(luò)圖,保存為tsv文件,用Cytoscape 3.8.2軟件打開,使用Analyzer軟件進行拓撲分析后,選取degree值超過中位數(shù)的基因,作為核心靶點。第一次degree值為5,黃色圖標(biāo)為首次篩選的核心靶點(圖5所示)。將上述過程重復(fù)一次,第二次degree值為11,得,最終篩選出的核心靶點分別為MAPK1、FOS、JUN、AKT1、ESR1、STAT3。(圖6所示)

        2.5 關(guān)鍵成分篩選結(jié)果 根據(jù)藥材-化合物-疾病靶點作用網(wǎng)絡(luò)中,藥物成分的degree值篩選出關(guān)鍵藥物成分。選取degree大于平均值的成分作為關(guān)鍵成分。前20味的成分信息見表1。

        2.6 生物學(xué)過程GO分析結(jié)果 共富集到2052條生物過程相關(guān)條目,113條分子功能相關(guān)條目,155條細胞成分相關(guān)條目。使用R用R(V4.1.2)軟件,引用colorspace、stringi、ggplot2、BiocManager數(shù)據(jù)包、并導(dǎo)入DOSE、clusterProfiler、enrichplot插件。選取分子數(shù)量參與程度高的前10位繪制生物過程,細胞成分,分子功能的氣泡圖(如圖7、8、9所示)。由圖可見,生物過程主要涉及對異物刺激的反應(yīng)、對金屬離子的反應(yīng)、對脂多糖的反應(yīng)、對氧氣水平的反應(yīng)、對細菌的反應(yīng)等。細胞成分主要涉及膜筏、膜微域、突觸膜、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子、RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子等。分子功能主要涉及DNA的結(jié)合轉(zhuǎn)錄、RNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄、G蛋白偶聯(lián)受體激酶活動、神經(jīng)遞質(zhì)受體活動、蛋白酶結(jié)合等。

        2.7 KEGG通路富集分析結(jié)果 利用R用R(V4.1.2)軟件,安裝Bioconductor數(shù)據(jù)庫并引用“clusterProfiler”、“org.Hs.eg.db”、“enrichplot”、“ggplot2”、“pathview”對篩選出的基因進行KEGG通路富集分析。設(shè)定篩選條件為校正P值≤0.05,共富集到168條通路。由此可見,疏調(diào)解郁湯治療MMD可能是通過多條通路,多個靶點起到治療作用,這也體現(xiàn)了中藥復(fù)方對疾病多靶點治療的特點。同時篩選排名前20名的通路做通路圖(圖10)。其中涉及多條通路,如與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的AGE-RAGE信號通路、脂質(zhì)和動脈粥樣硬化通路、卡波西肉瘤相關(guān)。

        皰疹病毒感染通路、化學(xué)致癌受體激活通路、人巨細胞病毒感染、內(nèi)分泌抵抗相關(guān)通路等。在168條通路中與MMD相關(guān)的主要通路為PI3K-AKT信號通路(基因占比21%)、MAPK 信號通路(基因占比17%)、Ras信號通路(基因占比10%)、Rap1信號通路(基因占比7%))、血管平滑肌收縮(基因占比8%)、膽堿能突觸(基因占比12%)、MTOR信號通路(基因占比6%)、MAPK信號通路(基因占比17%)、多巴胺神經(jīng)能突觸(基因占比11%)、甲狀腺激素信號通路(基因占比13%)、AMPK信號通路(基因占比5%)。

        2.8 分子對接驗證 使用篩選出的6個關(guān)鍵靶點(MAPK1、FOS、JUN、AKT1、ESR1、STAT3)與化合物中篩選出的排名前2的關(guān)鍵成分(槲皮素、木樨草素)進行分子對接驗證。一般來說,結(jié)合能<0 kJ/mol,則說明受體和配體可以自由結(jié)合。目前對于結(jié)合能尚無統(tǒng)一篩選標(biāo)準(zhǔn),通過閱讀相關(guān)文獻,采用結(jié)合能≤-5.0 kJ/mol,作為標(biāo)準(zhǔn)[18。(結(jié)果如表2所示)所有成分與關(guān)鍵靶點的分子結(jié)合能均小于上述標(biāo)準(zhǔn),表明成分與靶點結(jié)合較好。

        3 討論

        據(jù)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示,隨著經(jīng)濟社會的不斷發(fā)展,人們面臨的壓力也日益增大,MMD發(fā)病率在我國呈現(xiàn)逐年上升趨勢。MMD自發(fā)現(xiàn)以來就被認為是多因素導(dǎo)致的疾病。西醫(yī)認為其發(fā)病機制主要與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體表達異常、神經(jīng)細胞可塑性及相關(guān)信號通路改變、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸持續(xù)激化引發(fā)功能紊亂、細胞因子的異常分泌引發(fā)抑郁等因素相關(guān)[19。較西藥治療MMD而言,中藥治療MMD的優(yōu)勢有心神同治的整體觀及豐富的臨床實踐經(jīng)驗。張老認為在抑郁癥的發(fā)病過程中,核心原因主要為氣血不和。正如《丹溪心法》云:“氣血沖和,萬病不生。一有拂郁,諸病生焉”。因此在治療的過程中不僅要注重疏利調(diào)暢肝的氣機升降,更應(yīng)注重補益氣血,顧護脾胃功能。疏調(diào)解郁湯核心藥對中,柴胡主結(jié)氣積聚、疏通肝木、推陳致新。白芍入肝家而清風(fēng),走膽腑而瀉熱,善調(diào)心中煩悸。枳實瀉痞滿而去濕,消陳腐而還清。刺蒺藜利血,宜入肝經(jīng),平肝疏肝。石菖蒲開心孔,補五臟,通九竅,明耳目。佛手疏肝理氣,和胃止痛。甘松理脾胃,開氣郁。玫瑰花柔肝醒胃,行氣活血?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明,柴胡、白芍、刺蒺藜、石菖蒲可通過單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其離子通道(5羥色胺3受體)對抑郁癥起治療作用[20-24。枳實可通過提高海馬GRmRNA表達,抑制下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸亢進、提高海馬及皮質(zhì)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子mRNA表達、參與提高神經(jīng)遞質(zhì)類表達和釋放及調(diào)節(jié)胃腸激素對MMD起到治療作用[25。佛手可通過調(diào)控HPT軸及HPA軸起到抗抑郁作用[26。甘松可通過促進神經(jīng)細胞增殖及調(diào)控cAMP、MAPK通路對抑郁癥起治療作用[27。玫瑰花能顯著增加抑郁小鼠中血清5-HT含量[28。諸藥合用,共同起到疏肝解郁,行氣和血,健運脾胃之功。

        疏調(diào)解郁湯為張老長期臨床過程中,總結(jié)出的行之有效的處方和藥味的綜合體。體現(xiàn)了張老“調(diào)和氣血”的主要思想。臨床中對于緩解抑郁癥患者的心理和生理癥狀,療效較好。據(jù)前期臨床觀察顯示。服用疏調(diào)解郁湯治療的患者癥狀緩解明顯,抑郁評分量表較服藥前有所改善。本研究通過篩選疏調(diào)解郁湯核心藥對中的藥物活性成分及作用靶點與MMD相關(guān)疾病靶點,結(jié)果顯示疏調(diào)解郁湯治療MMD的作用與MAPK1、CTNNB1、FOS、AR、GSK3B、RUNX2、MYC、NR3C1、JUN、TP53、AKT1、HIF1A、CASP3、NCOA2、RB1等多個靶點相關(guān)。選取其中MAPK1、FOS、JUN、AKT1、ESR1、STAT36個關(guān)鍵靶點與藥物關(guān)鍵成分槲皮素、木樨草素進行分子對接驗證,結(jié)合能均≤-5.0 kJ/mol,表明關(guān)節(jié)化合物與核心靶點結(jié)合較好。

        本研究的GO分析顯示疏調(diào)解郁湯核心藥對作用于MMD涉及了多個生物過程及分子功能,其中生物過程主要涉及對異物刺激的反應(yīng)、對金屬離子的反應(yīng)、對脂多糖的反應(yīng)、對氧氣水平的反應(yīng)、對細菌的反應(yīng)等。細胞成分主要涉及膜筏、膜微域、突觸膜、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子、RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子等。分子功能主要涉及DNA的結(jié)合轉(zhuǎn)錄、RNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄、G蛋白偶聯(lián)受體激酶活動、神經(jīng)遞質(zhì)受體活動、蛋白酶結(jié)合等。有研究顯示MMD的發(fā)病與細胞信號傳導(dǎo)、線粒體能量代謝有明顯關(guān)系,如cAMP-PKA傳導(dǎo)、NDMA傳導(dǎo)等[29-30。KEGG通路分析顯示,MMD的發(fā)病與多個通路,多種疾病均有關(guān)系。如與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的AGE-RAGE信號通路、脂質(zhì)和動脈粥樣硬化通路、卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染通路、化學(xué)致癌受體激活通路、人巨細胞病毒感染、內(nèi)分泌抵抗相關(guān)通路等。近年來的研究表明,抑郁癥可與腫瘤、心血管疾病、內(nèi)分泌疾病等同時發(fā)生或誘發(fā)其他疾病。據(jù)相關(guān)文獻顯示惡性腫瘤和抑郁障礙普遍存在共病關(guān)系,癌癥可能導(dǎo)致產(chǎn)生抑郁同時抑郁癥導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險加劇[31。同時與免疫相關(guān)的白細胞介素、腫瘤壞死因子也與抑郁癥發(fā)生相關(guān),TNF-α IL-6、IL-10通過MAPK、JAK/STAT信號通路參與RA發(fā)病的同時可導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[32。

        綜上所述,疏調(diào)解郁湯核心藥對MMD的治療作用可能與MAPK1、CTNNB1、FOS、AR、GSK3B、RUNX2、MYC、NR3C1、JUN、TP53、AKT1、HIF1A、CASP3、NCOA2、RB1等多個靶點相關(guān)??赡軐μ悄虿〔l(fā)癥相關(guān)的AGE-RAGE信號通路、脂質(zhì)和動脈粥樣硬化通路、卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染通路、化學(xué)致癌受體激活通路、人巨細胞病毒感染、內(nèi)分泌抵抗相關(guān)通路有調(diào)控作用。同時對與MMD 相關(guān)的PI3K-AKT信號通路、MAPK 信號通路、Ras信號通路、Rap1信號通路、血管平滑肌收縮、膽堿能突觸、MTOR信號通路、MAPK信號通路、多巴胺神經(jīng)能突觸、甲狀腺激素信號通路、AMPK信號通路也具有治療作用。因此,疏調(diào)解郁湯核心藥對對MMD的治療和干預(yù)是通過多靶點,多通路實現(xiàn)的。其具體機制和通路還需通過進一步動物實驗研究和驗證。

        參考文獻:

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        (收稿日期:2022-05-06)

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