劉海金

血管瘤是小兒最常見的腫瘤之一,發(fā)病率高達(dá)4%～10%,尤其好發(fā)于2歲以內(nèi)嬰幼兒,以頭面部最多見,可并發(fā)潰瘍、出血、感染、疼痛和功能障礙、美容問題等并發(fā)癥,影響病人容貌、視力、心理,嚴(yán)重者可致呼吸道阻塞、毀容,甚至死亡。目前,血管瘤發(fā)病機(jī)制仍不清楚,治療方法眾多,主要包括定期隨訪觀察治療、藥物治療(口服、局部注射,少數(shù)情況下靜脈給藥)、硬化治療、激光治療、物理治療等。隨著對(duì)嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma,IH)生物學(xué)自然病程、病理認(rèn)識(shí)的加深,臨床診斷、治療方法逐漸規(guī)范,療效評(píng)價(jià)體系及副作用監(jiān)測(cè)體系也不斷建立,不當(dāng)治療、過度治療現(xiàn)象也隨之減少。本文小兒血管瘤診治的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、血管瘤的分型與診斷

隨著脈管性疾病ISSVA分類的不斷推廣,提高了各?？漆t(yī)師對(duì)IH生物學(xué)自然病程、病理的認(rèn)識(shí),也提升了臨床診斷治療規(guī)范化水平。目前,最新的分類方法仍然是ISSVA2018分類法。根據(jù)其分類標(biāo)準(zhǔn),IH按瘤體分布可分為局灶性,多灶性,節(jié)段性,不確定性等;按瘤體深度位置可分為淺表型,深部型,混合(淺表+深部),網(wǎng)狀/最小生長型,其他類型。IH可以根據(jù)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)確診,然而特殊類型的血管瘤的鑒別診斷具有一定的挑戰(zhàn)性,如早期淺表型IH需要與微靜脈畸形鑒別、深部型IH應(yīng)與卡波西血管內(nèi)皮瘤、先天性血管瘤及脈管畸形相鑒別。此外,需要注意有無IH合并其他關(guān)聯(lián)病變的綜合征情況。如與PHACE綜合征、LUMBAR綜合征。目前,有相關(guān)案例將PHACE 綜合征誤診為葡萄酒色斑(PWB)或血管畸形[1],此外存在一些特殊類型的IH須鑒別診斷,如多發(fā)型IH更有可能與嬰兒肝血管瘤相關(guān),目前認(rèn)為,多于5處IH病灶的患兒多數(shù)合并肝臟血管瘤,要進(jìn)行肝臟篩查。面部或腰部較大的IH分別需要對(duì)PHACE和LUMBAR綜合征進(jìn)行篩查。腰椎IH需要檢查下半身 IH 和其他皮膚缺陷、泌尿生殖系統(tǒng)異常、潰瘍、脊髓病、骨畸形、肛門直腸畸形、動(dòng)脈異常和腎異常(LUMBAR)綜合征。在診斷不確定的情況下,需要借助相關(guān)輔助檢查。目前認(rèn)為,比色法、皮膚鏡、高頻超聲、MRI/CT和活檢可能有助于IH的鑒別診斷。

使用比色技術(shù)區(qū)分早期IH與PWB是一項(xiàng)具有廣泛應(yīng)用價(jià)值的診斷工具,然而現(xiàn)今還沒有開發(fā)出相應(yīng)的設(shè)備。研究發(fā)現(xiàn),PWB 具有更高的RGB 值,與厚度無關(guān)。用RGB用于與區(qū)分PWB和早期IH時(shí)具有其他方法無法比擬的準(zhǔn)確性(90%)、靈敏度(92%)、特異性(98%)和陽性預(yù)測(cè)值(98%)[2]。此外,比色分析還用與IH治療后療效隨訪的精確分析。有學(xué)者建議將皮膚鏡檢查作為早期嬰兒血管瘤的輔助診斷工具,其IH的皮膚鏡特征包括紅色腔隙、紅/紅-藍(lán)/紅-白的背景和線性蜷曲、蛇行、卷曲的血管形態(tài)[3],皮膚鏡檢查似乎可以促進(jìn)血管性皮膚病變的檢測(cè)和診斷,然而仍缺乏針對(duì)性的大樣本研究,但在評(píng)估IH治療療效方面具有很大優(yōu)勢(shì),可以觀察到IH治療后微觀的改變[4]。高頻超聲是診斷深部型IH首選的檢查方式,IH超聲的聲像圖特征取決于其所處的自然階段。在灰階超聲圖像上,IH和VM多見于皮下軟組織,但VM可侵犯肌肉。大多數(shù) DIH 表現(xiàn)為強(qiáng)回聲結(jié)構(gòu),具有明確的邊界,并且是回聲均勻的,而大多數(shù)VM表現(xiàn)為混合回聲和無回聲結(jié)構(gòu),邊界不清,并且是不均勻的。在彩色多普勒超聲上,大多數(shù) IH 顯示高血管密度,而在大多數(shù) VM 中僅發(fā)現(xiàn)少量血流信號(hào)。在彈性超聲上,VM比IH軟[5]。在血管瘤和血管畸形之間在平均動(dòng)脈峰值速度方面不存明顯差異,但AVM 的平均靜脈峰值流速明顯高于其他血管畸形和血管瘤。

磁共振成像(MRI)可用于評(píng)估深部或大病灶的IH范圍,但通常需要鎮(zhèn)靜或者麻醉。當(dāng)病人存在麻醉禁忌證時(shí),計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)具有圖像采集時(shí)間較短的優(yōu)勢(shì),但由于存在與嬰兒輻射暴露相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn),因而CT不作為常規(guī)檢查。CE-MRI結(jié)合TWIST可以準(zhǔn)確分類血管畸形與血管腫瘤。在MRI上,IH在T1加權(quán)圖像上與肌肉等信號(hào),在T2加權(quán)圖像上呈高信號(hào),并顯示強(qiáng)烈、均勻的強(qiáng)化。而大多數(shù)VM是浸潤性T2高信號(hào)病變,具有變化不均的內(nèi)部對(duì)比增強(qiáng)、并且大多數(shù) VM 中均存在靜脈石[6]。

活組織檢查是有創(chuàng)的,一般很少有組織活檢的適應(yīng)指征。在組織病理學(xué)上,增殖期血管內(nèi)皮細(xì)胞密集成片,呈卵圓形或上皮樣形態(tài),血管腔化不明顯,可見細(xì)胞凋亡;消退期血管內(nèi)皮細(xì)胞較稀疏,呈纖細(xì)梭形或扁平狀,血管腔可見,多量脂肪纖維組織增生。GLUT-1染色是IH的一個(gè)敏感標(biāo)記,在大多數(shù)其他血管腫瘤和血管畸形中都為陰性。

二、IH的綜合評(píng)估

1.、IH的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估:普萘洛爾是治療IH的一線用藥,如果在增殖期結(jié)束前開始治療,療效更好,后遺癥風(fēng)險(xiǎn)更低,但大多數(shù)兒童轉(zhuǎn)診治療時(shí)間均為延遲[7]。因此需要合適用于制定臨床決策的IH嚴(yán)重程度評(píng)估工具,目前常用的工具包括血管瘤活動(dòng)評(píng)分(HAS)和血管瘤嚴(yán)重程度量表(HSS)。2019年中國發(fā)表的血管瘤與血管畸形診斷與治療專家共識(shí)建議將血管瘤分為3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)(低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn))。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)制定治療策略,中高風(fēng)險(xiǎn)血管瘤應(yīng)盡早治療。低風(fēng)險(xiǎn)血管瘤:如很穩(wěn)定,可隨診觀察,或嘗試外用藥物;如瘤體生長迅速,則升級(jí)治療方案,遵循中高等風(fēng)險(xiǎn)血管瘤治療方案。

2020年Léauté-Labrèze等[8]開發(fā)了一項(xiàng)嬰兒血管瘤轉(zhuǎn)診評(píng)分(IHReS)工具用于促進(jìn)IH病人及時(shí)、準(zhǔn)確地接受專業(yè)治療。IHReS是一個(gè)由兩部分組成的算法,共有12個(gè)問題(表1)。如IHReS評(píng)分≥4分須轉(zhuǎn)診至專業(yè)中心接受治療,如評(píng)分<4分則不需要轉(zhuǎn)診,但需定期監(jiān)測(cè)及評(píng)分。IHReS在IH病人的治療決策方面,IHReS比HSS具有更高的效率和敏感性,但I(xiàn)HReS的特異性低于HSS[9]。

表1 IHRes評(píng)分表

2.IH病人及家屬心理的評(píng)估:血管瘤從出現(xiàn)到完全消退需要持續(xù)1～9年時(shí)間,且好發(fā)于頭、頸、面部,可伴有感染、出血及潰瘍等,位于上眼瞼的遮住眼裂可能引起眼失明。即便可自行消退,但仍可能出現(xiàn)皮膚松弛或萎縮、脂肪組織增生、色素沉著等后遺癥,影響正常容貌。臨床觀察發(fā)現(xiàn),很多IH患兒家長產(chǎn)生復(fù)雜、影響其作出正常判斷的精神心理特征。這種復(fù)雜的精神體驗(yàn)不僅會(huì)阻礙醫(yī)患之間的溝通及家長們對(duì)IH的理解,更直接影響著患兒家長對(duì)IH的治療方式選擇及治療的持續(xù)性。應(yīng)關(guān)注患兒及其家長的精神心理,進(jìn)行必要的心理評(píng)估、心理疏導(dǎo)和干預(yù)也是IH診治的重要任務(wù)[10]。

Chamlin等[11]開發(fā)了IH生活質(zhì)量問卷(IH-QoL),用以評(píng)估IH病人及其家人的生活質(zhì)量。它由四個(gè)量表和29個(gè)項(xiàng)目組成,涉及身體癥狀、(心理)社會(huì)互動(dòng)和情緒功能幾個(gè)維度,評(píng)估發(fā)現(xiàn),頭頸部、增殖期和需要治療的血管瘤對(duì)患兒及家屬的生活質(zhì)量影響更大。在國內(nèi)的一項(xiàng)病例隊(duì)列研究中,IH-QOL評(píng)估IH兒童及其父母生活質(zhì)量的可行性和可靠性得到驗(yàn)證,并且發(fā)現(xiàn)血管瘤大小、部位和母親受教育程度是IH患兒及其父母生活質(zhì)量的重要影響因素[12]。

目前普遍認(rèn)為,在兒童長期記憶形成和心理社會(huì)疾病發(fā)展之前應(yīng)完成IH的治療達(dá)成了共識(shí),否則IH可能會(huì)直接影響患兒的心理健康。盡管普萘洛爾治療IH具有較好的療效,但仍有37.5%的IH病人在平均年齡為70.3個(gè)月時(shí)仍需要手術(shù)或激光治療,而手術(shù)的主要原因是瘢痕、纖維脂肪或血管瘤殘留[13],并且部分IH存在晚期生長[14]。因此,非常有必要重視IH患兒的心理評(píng)估,制定綜合的個(gè)體化治療。

三、血管瘤的治療

1.口服普萘洛爾治療:普萘洛爾是公認(rèn)的IH治療的一線藥物,目前其作用機(jī)制尚不明確,最近的研究認(rèn)為轉(zhuǎn)錄因子SOX18是普萘洛爾治療嬰兒血管瘤的靶點(diǎn)。普萘洛爾是S(-)和R(+)對(duì)映體的混合物,普萘洛爾的療效依賴于R(+)對(duì)映體對(duì)SOX18蛋白活性的調(diào)節(jié),而不是S(-)對(duì)映體引起的抗β腎上腺素能作用,S(-)對(duì)映體是導(dǎo)致大多數(shù)不良反應(yīng)的原因,使用R(+)對(duì)映體或SOX18抑制劑可以提高當(dāng)前IH治療療效并降低相關(guān)不良的副作用[15]。

在普萘洛爾治療IH的用藥時(shí)機(jī)方面,盡管建議在5周齡前開始用藥可明顯減少并發(fā)癥,但最近的研究發(fā)現(xiàn),在9～12個(gè)月后晚期生長的IH口服普萘洛爾仍具有較好的療效[16]。普萘洛爾的停藥時(shí)間通常在12～18個(gè)月齡,國內(nèi)指南推薦將血管瘤完全消退或者血管瘤消退停止超2個(gè)月以上作為停藥標(biāo)準(zhǔn),些病人可能需要更長的療程,因?yàn)橥Ｋ幒蠓磸椛L相對(duì)常見,反彈生長頻率大概在19%～25%之間。面部IH在口服普萘洛爾治療后復(fù)發(fā)得更早、更頻繁。因此,停止普萘洛爾治療后應(yīng)對(duì)患有面部IH的病人進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)[17]。在口服普萘洛爾治療前常規(guī)評(píng)估包括心電圖和超聲心動(dòng)圖,然而是否需要進(jìn)行常規(guī)心臟篩查是有爭議的,幾項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),心電圖和超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)的輕微異常都不是口服普萘洛爾的禁忌,并且在隨訪期間沒有證據(jù)證明心電圖的這些異常和口服普萘洛爾的副作用具有相關(guān)性[18]。對(duì)于母體患有心動(dòng)過緩、具有PHACE綜合征相關(guān)特征、有心律失常病史、早期心源性死亡或先天性心臟病家族史或有結(jié)締組織病的病人,建議保留治療前心電圖篩查[19]。

國際最新的指南提出,大多數(shù)嬰兒可以在門診啟用普萘洛爾治療,最常用的給藥方案是每天兩次,每次1 mg/kg[20]。該方案在門診環(huán)境中被證明是安全可行的,并且每天兩次給予普萘洛爾是有效的,專業(yè)團(tuán)隊(duì)的多學(xué)科評(píng)估對(duì)于普萘洛爾門診啟動(dòng)管理至關(guān)重要[21]。

睡眠質(zhì)量改變是口服普萘洛爾治療IH最常見的不良反應(yīng),Ji等[22]發(fā)現(xiàn),嚴(yán)重的睡眠障礙是停用普萘洛爾的最常見原因。在接受普萘洛爾治療IH的嬰兒中經(jīng)常出現(xiàn)睡眠問題,這可能是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能產(chǎn)生負(fù)面影響的標(biāo)志。一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),普萘洛爾會(huì)導(dǎo)致夜間睡眠效率下降和白天睡眠需求增加,但總體影響輕微,其對(duì)行為發(fā)育評(píng)分不受影響[23]。一項(xiàng)雙中心橫斷面研究證實(shí),接受普萘洛爾治療的IH兒童的長期神經(jīng)認(rèn)知功能沒有差異,然而治療的男性智商得分明顯低于一般人群中接受治療的女性,這一點(diǎn)需要進(jìn)一步的調(diào)查[24]。由于擔(dān)心普萘洛爾可能會(huì)增加動(dòng)脈缺血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn),因此其在PHACE綜合征病人中的應(yīng)用一直存在爭議。然而最近的研究發(fā)現(xiàn),口服普萘洛爾治療PHACE綜合征期間嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率與治療普通IH病人之間沒有顯著差異[25]。

2.其他β受體阻滯劑的全身治療:雖然普萘洛爾已被確定為IH的金標(biāo)準(zhǔn),但對(duì)其副作用的擔(dān)憂導(dǎo)致選擇性β阻滯劑的使用增加,如阿替洛爾及納多洛爾。一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),阿替洛爾在治療IH方面與普萘洛爾相比具有相似的療效和更少的不良反應(yīng)[26]。Sabbah等[27]證明,阿替洛爾治療不會(huì)影響IH病人的行為結(jié)果。此外,口服納多洛爾治療IH不劣于口服普萘洛爾,表現(xiàn)出更快、更好的反應(yīng),并且具有相似的安全性,它可能是一種有效且安全的替代方案。未來,普萘洛爾作為治療IH的金標(biāo)準(zhǔn)可能將有所改變。

3.局部治療:(1)外用馬來酸噻嗎洛爾:2019 AAP CPG提出,0.5%馬來酸噻嗎洛爾凝膠形成眼用溶液可以局部應(yīng)用于小的、薄的和表面的IH,劑量為1～2滴,每天兩次,持續(xù)6～9個(gè)月,直到12個(gè)月年齡或偶爾更長取決于IH大小[28]。Novoa等[29]研究發(fā)現(xiàn),口服普萘洛爾(1.0 mg/kg,片劑,每天一次)和外用馬來酸噻嗎洛爾(0.5%滴眼液,每天兩次)在24周時(shí)同樣可以使血管瘤直徑縮小50%以上,并且外用馬來酸噻嗎洛爾幾乎無全身反應(yīng)。對(duì)于混合型及深部IH其療效有限,有學(xué)者對(duì)馬來酸噻嗎洛爾進(jìn)行化學(xué)修飾可增強(qiáng)噻嗎洛爾皮膚滲透,使其可潛在的使用于治療深厚的IH病灶[30]。Xu等[31]研究發(fā)現(xiàn),局部噻嗎洛爾給藥對(duì)唇部 IH無效,然而這個(gè)結(jié)果需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。(2)激光治療:激光作用于含氧血紅蛋白的紅細(xì)胞,紅細(xì)胞吸收光使病變部位發(fā)熱引起凝血,從而發(fā)揮治療作用,不同的激光器具有不同的應(yīng)用范圍。在一項(xiàng)兒童IH管理干預(yù)措施的Cochrane評(píng)價(jià)中比較了PDL、LPDL、Nd:YAG和PDL+Nd:YAG中使用的4種激光模態(tài),發(fā)現(xiàn)脈沖染料激光通常是血管瘤激光治療的首選,由于其在透皮深度方面的優(yōu)勢(shì),較長的脈沖具有較高的效率?？诜蛰谅鍫柵cPDL聯(lián)合應(yīng)用時(shí)發(fā)生潰瘍、色沉、色減等不良反應(yīng)最少。此外,PDL的使用可以減少普萘洛爾的用量和療程,效縮短治療周期,減少不良反應(yīng)[32]。(3)局部注射治療:局部注射藥物治療 IH 具有作用范圍精確、局部藥物濃度高和全身不良反應(yīng)少的特點(diǎn),常用藥物包括博萊霉素、平陽霉素、糖皮質(zhì)激素和泡沫硬化劑。目前,該方法使用的適應(yīng)證及治療時(shí)機(jī)仍存在爭議,局部注射藥物療法目前主要用于普萘洛爾耐藥及治療后殘留的IH患兒[33]。

4.聯(lián)合治療:研究發(fā)現(xiàn),普萘洛爾口服聯(lián)合激光治療較單藥治療可提高療效。無論是否在6個(gè)月以下的兒童中,使用局部 β 受體阻滯劑聯(lián)合激光都比其他單一方法更有效。長脈沖染料激光可能是最好的激光療法?？诜邉┝亢透L治療持續(xù)時(shí)間的普萘洛爾可獲得更高的成功率,但增加了不良反應(yīng)。如果普萘洛爾聯(lián)合脈沖染料激光治療,則發(fā)生潰瘍、色沉、色減等不良反應(yīng)發(fā)生率最低。因此,β受體阻滯劑和激光的組合可能是IH的一線治療[32]。Chelleri等[34]研究發(fā)現(xiàn),接受治療的IH病人仍有41.4%存在病灶殘留,殘留病灶使用激光和外用噻嗎洛爾仍有效,因而激光療法和外用噻嗎洛爾是減少殘留病變發(fā)生率的潛在有效治療方法,必要時(shí)可以采取手術(shù)切除。Qiao等[35]認(rèn)為,局部噻嗎洛爾和口服普萘洛爾聯(lián)合治療IH可能比任何一種單一治療策略更有效。但由于兩種屬于同類藥物,其中的機(jī)制不明,是否存在聯(lián)合用藥的意義仍有待進(jìn)一步探討。