汪洋 竺義亮 席金濤 汪雄偉 孫瑩 蔡兵

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)常與其系統(tǒng)性合并癥同時存在,其中骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是其最重要的系統(tǒng)性合并癥之一。有研究表明,COPD所致全身炎癥反應(yīng)可能與OP等合并癥的發(fā)生密切相關(guān)[1]。白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-17、腫瘤壞死因子(TNF)-α、C反應(yīng)蛋白(CRP)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9已明確與COPD發(fā)病有關(guān),且已被臨床證實(shí)介導(dǎo)骨代謝與重塑過程,但關(guān)于其與老年COPD病人并發(fā)OP的關(guān)系尚未完全明確[2]。本研究探究血清炎癥因子IL-6、IL-17、TNF-α、CRP、MMP-9與老年COPD病人并發(fā)OP的相關(guān)性。

對象與方法

一、對象

2017年4月～2022年1月我院收治的老年COPD病人135例,根據(jù)是否并發(fā)OP分為OP組(75例)和非OP組(60例)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3],均處于穩(wěn)定期;(2)OP組同時滿足OP診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],采用雙能X射線骨密度儀測量股骨頸或腰椎骨密度,任一受檢部位T值≤-2.5 SD為OP;(3)年齡≥60歲;(4)意識清晰,認(rèn)知功能正常,能積極配合檢查;(5)臨床病歷資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn):哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺栓塞等其他呼吸系統(tǒng)疾病;骨折、骨軟化癥、重度骨關(guān)節(jié)炎等骨骼系統(tǒng)疾病史;重要臟器功能障礙;嚴(yán)重心力衰竭、不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗塞;急性腦梗塞、腦出血;急性消化道出血;風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、甲狀旁腺功能異常、惡性腫瘤;近期出現(xiàn)急性感染;長期使用影響骨骼代謝的藥物。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批號:2017-6號),所有檢查均征得病人本人或家屬同意,并簽署知情同意書。OP組年齡及女性占比高于非OP組,體質(zhì)指數(shù)(BMI)低于非OP組,2型糖尿病占比低于非OP組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);兩組其余一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

二、方法

1.一般資料采集:采集病人入院年齡、BMI、高血壓史、2型糖尿病史、糖皮質(zhì)激素使用史、血壓等一般資料。

2.臨床生化指標(biāo)檢測:入院清晨空腹下以非抗凝真空管采集外周靜脈血5 ml,應(yīng)用LD5-10A低速離心機(jī)離心15分鐘,上層血清收集后于-80 ℃冰箱內(nèi)儲存待測。酶聯(lián)免疫吸附法檢測血紅蛋白、白蛋白,電阻抗法檢測白細(xì)胞計數(shù);己糖激酶法檢測空腹血糖,酶定量法檢測總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白,丙氨酸底物法檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶,天門冬氨酸底物法檢測天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶,鄰甲酚酞絡(luò)合酮法檢測血鈣,肌氨酸氧化酶法檢測血肌酐,電化學(xué)發(fā)光法檢測25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D,25(OH)D]。

3.血清炎癥因子檢測:使用酶聯(lián)免疫吸附試驗方法檢測IL-6、IL-17、TNF-α、MMP-9,使用免疫比濁法檢測CRP。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié)果

1.兩組臨床生化指標(biāo)比較:OP組血鈣、25(OH)D低于非OP組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);兩組白細(xì)胞計數(shù)、空腹血糖、總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、血紅蛋白、血肌酐比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組病人臨床生化指標(biāo)比較

2.兩組血清炎癥因子比較:OP組IL-6、IL-17、TNF-α、CRP、MMP-9高于非OP組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組病人血清炎癥因子比較

3.影響老年COPD病人并發(fā)OP的多因素Logistic回歸分析:將病人是否并發(fā)OP作為因變量(是=1,否=0),以年齡(年齡≥70歲=1,<70歲=0)、性別(女性=1,男性=0)、BMI、2型糖尿病史(是=1,否=0)、血鈣≤2.14 mmol/L=1,>2.14 mmol/L=0;25(OH)D≤16.44 ng/ml=1,>16.44 ng/ml=0;IL-6≥63.15 ng/L=1,<63.15 ng/L=0;IL-7≥16.85 pg/ml=1,<16.85 pg/ml=0;TNF-α≥35.81 μg/L=1,<35.81 μg/L=0;CRP≥4.81 mg/L=1,<4.81 mg/L=0;MMP-9≥56.39 μg/L=1,<56.39 μg/L=0。,納入多因素Logistic回歸模型分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn),年齡、性別、IL-6、IL-17、TNF-α、CRP、MMP-9是影響老年COPD病人并發(fā)OP的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響老年COPD病人并發(fā)OP的多因素Logistic回歸分析

討論

OP是COPD較為常見的系統(tǒng)性合并癥,有研究表明,全球COPD病人OP發(fā)生率高達(dá)38%,與未發(fā)生COPD的病人相比,COPD病人發(fā)生OP的風(fēng)險幾乎高出3倍[5]。Bitar等[6]報道COPD所致全身炎癥反應(yīng)可能與包括OP在內(nèi)的肺外合并癥有關(guān)。

本研究結(jié)果表明,IL-6是老年COPD病人并發(fā)OP的獨(dú)立危險因素,與Chen等[7]報道相符。IL-6結(jié)合可溶性受體后與成骨細(xì)胞膜融合,可能誘導(dǎo)Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子3通路激活,上調(diào)甲狀旁腺素相關(guān)蛋白、核因子-κB受體活化因子配體和前列腺素E2水平,影響破骨細(xì)胞增殖與分化,最終導(dǎo)致OP形成。

本研究結(jié)果表明,IL-17是老年COPD病人并發(fā)OP的獨(dú)立危險因素,Scheffler等[8]報道相似。IL-17可能主要通過介導(dǎo)破骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞分化參與OP發(fā)病過程,一方面其可通過誘導(dǎo)神經(jīng)型鈣黏蛋白表達(dá)增加、Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受抑來介導(dǎo)成骨細(xì)胞分化及骨形成,還可促使IκB激酶/核因子-κB信號通路激活來抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨細(xì)胞分化,或通過抑制Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子信號通路介導(dǎo)的脂肪形成以致其成骨分化受抑;另一方面,IL-17可直接影響破骨細(xì)胞分化,經(jīng)作用于成骨細(xì)胞使破骨細(xì)胞分化因子等表達(dá)增加而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化成熟,增強(qiáng)骨吸收,促使骨量流失,同時可通過上調(diào)IL-6、TNF-α等表達(dá)來協(xié)同放大炎癥反應(yīng),影響核因子-κB受體活化因子配體分泌,最終引發(fā)OP。

本研究結(jié)果表明,TNF-α是老年COPD病人并發(fā)OP的獨(dú)立危險因素,與既往報道相似[9]。TNF-α可能通過誘導(dǎo)的核因子-κB受體活化因子配體分泌增加,促使核因子-κB受體活化因子與其配體結(jié)合,通過大量TNF受體相關(guān)因子募集來激活核因子-κB、蛋白激酶B、絲裂原活化蛋白激酶等信號通路,影響破骨細(xì)胞活性及骨吸收作用,介導(dǎo)OP形成;同時,TNF-α可能通過激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路,刺激核因子-κB受體活化因子配體而影響破骨細(xì)胞分化,從而誘發(fā)OP;此外,TNF-α還可能通過激活c-Jun氨基末端激酶信號通路,調(diào)控破骨前細(xì)胞增殖與破骨細(xì)胞分化,并可能通過抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖及成骨分化來介導(dǎo)骨形成,從而引發(fā)OP。

本研究中,CRP是老年COPD病人并發(fā)OP的獨(dú)立危險因素,與Suh等[10]報道相符。李秋鈺等[11]報道,單體CRP可通過核因子-κB受體活化因子配體調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化,在COPD并發(fā)OP過程中發(fā)揮重要作用。推測原因,血清CRP水平增加可能通過誘導(dǎo)成骨細(xì)胞過度表達(dá)核因子-κB受體活化因子,激活骨保護(hù)素/核因子-κB受體活化因子配體/核因子-κB受體活化因子信號通路,影響骨吸收,致使骨質(zhì)破壞,從而誘發(fā)OP。

本研究中,MMP-9是老年COPD病人并發(fā)OP的獨(dú)立危險因素,與既往報道吻合[12]。COPD的發(fā)病與蛋白酶/抗蛋白酶系統(tǒng)失衡有關(guān),而MMP是分解細(xì)胞外基質(zhì)組分的重要鋅蛋白酶,其中MMP-9表達(dá)增加可誘導(dǎo)膠原等過度降解,促使炎性細(xì)胞通過基底膜入侵支氣管壁,引發(fā)呼吸道炎癥及高反應(yīng)性,致使不可逆性氣流阻塞;而MMP-9表達(dá)增加也可通過加快破骨細(xì)胞分化速度和程度,加劇骨質(zhì)流失,最終誘發(fā)OP。

老年COPD病人并發(fā)OP受眾多因素影響,除與高齡、女性、低BMI、低血鈣、低25(OH)D有關(guān)外,還與血清IL-6、IL-17、TNF-α、CRP、MMP-9異常高表達(dá)有關(guān),提示炎癥因子在老年COPD病人OP發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用。但本研究中,關(guān)于上述各種炎癥因子介導(dǎo)老年COPD病人OP發(fā)病的具體機(jī)制仍未明確,尚不能更深層次從整體上剖析其在老年COPD病人OP發(fā)病中的作用,仍有待進(jìn)一步探究。