董慧娟　程楊燕　鄭林　李春艷　顏靜秀

【摘要】 目的：探討多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（PGC-1α）mRNA表達(dá)水平及臨床意義。方法：收集2018年2月-2021年12月上饒市人民醫(yī)院收治的初治65例MM患者（MM組）和30例營(yíng)養(yǎng)性貧血患者（對(duì)照組）的骨髓標(biāo)本，提取單個(gè)核細(xì)胞，利用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）法檢測(cè)各組研究對(duì)象骨髓單個(gè)核細(xì)胞中PGC-1α mRNA表達(dá)情況，并分析其與臨床相關(guān)指標(biāo)之間的相關(guān)性。結(jié)果：MM組患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞PGC-1α mRNA相對(duì)表達(dá)量顯著高于對(duì)照組（P<0.05）；MM組β2-微球蛋白（β2-MG）、乳酸脫氫酶（LDH）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及血鈣等臨床相關(guān)指標(biāo)水平均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），MM組血紅蛋白（Hb）水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05）；經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)PGC-1α mRNA相對(duì)表達(dá)量與β2-MG、LDH、血鈣和CRP水平呈正相關(guān)（P<0.05），與Hb呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：PGC-1α mRNA在臨床上的表達(dá)與β2-MG、LDH、血鈣和CRP呈正相關(guān)，與Hb呈負(fù)相關(guān)，并且在MM骨髓單個(gè)核細(xì)胞中高表達(dá)，因此，認(rèn)為可將其作為臨床監(jiān)測(cè)MM病情的一項(xiàng)重要指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 多發(fā)性骨髓瘤 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α 核細(xì)胞 實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)

Expression Level of PGC-1α mRNA in Bone Marrow Mononuclear Cells of Patients with Multiple Myeloma/DONG Huijuan， CHENG Yangyan， ZHENG Lin， LI Chunyan， YAN Jingxiu. //Medical Innovation of China， 2023， 20（09）： -111

[Abstract] Objective： To investigate the expression level and clinical significance of peroxisome proliferator-activated receptor-γ co-activation factor-1α （PGC-1α） mRNA in bone marrow mononuclear cells of patients with multiple myeloma （MM）. Method： Bone marrow samples were collected from 65 MM patients （MM group） and 30 nutritional anemia patients （control group） admitted to Shangrao People's Hospital from February 2018 to December 2021. Mononuclear cells were extracted from the specimens to detect the expression level of PGC-1α mRNA by real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction （RT-PCR） method， and its correlation with clinical related indicators was analyzed. Result： The relative expression level of PGC-1α mRNA in bone marrow mononuclear cells of the MM group was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. The levels of β2-microglobulin （β2-MG）， lactate dehydrogenase （LDH）， C-reactive protein （CRP） and blood calcium in the MM group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）， while the level of hemoglobin （Hb） was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. Pearson correlation analysis found that the relative expression level of PGC-1α mRNA was positively correlated with β2-MG， LDH， blood calcium and CRP levels （P<0.05）， and negatively correlated with Hb （P<0.05）. Conclusion： The expression of PGC-1α mRNA is positively correlated with β2-MG， LDH， serum calcium and CRP in clinical practice， and negatively correlated with Hb， and is highly expressed in MM bone marrow mononuclear cells. Therefore， it is considered that it can be used as an important index for clinical monitoring of MM.

[Key words] Multiple myeloma Peroxisome proliferator-activated receptor-γ co-activation factor-1α Nuclear cell Real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction

First-author's address： Shangrao People's Hospital， Jiangxi Province， Shangrao 334000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.09.026

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）主要與漿細(xì)胞在骨髓中發(fā)生惡性增生有關(guān)，為血液腫瘤疾病中常見(jiàn)的一種。相關(guān)研究報(bào)道顯示，其在臨床上的死亡率一般較高[1]。MM發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，一般認(rèn)為其主要與基因突變或遺傳等因素有關(guān)[2]。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1（peroxisome proliferator-activated receptorγ co-activation factor-1，PGC-1）是核激素受體過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ的轉(zhuǎn)錄共激活因子，主要包括3個(gè)亞型，分別為：PGC-1α、PGC-1β和PGC-1相關(guān)因子，PGC-1α作為PGC-1家族中的一員，近年因其在褐色脂肪組織的適應(yīng)性產(chǎn)熱過(guò)程中發(fā)揮作用而被發(fā)現(xiàn)[3]。大量證據(jù)顯示，在能量代謝較旺盛的機(jī)體組織（肝腎臟、心肌及骨骼肌等）中，PGC-1α也會(huì)表現(xiàn)為高表達(dá)狀態(tài)[4-6]?；诙囗?xiàng)研究報(bào)道PGC-1α在正常細(xì)胞代謝中所發(fā)揮的重要作用，近年關(guān)于該基因在腫瘤代謝作用中的研究，因此也受到一定關(guān)注。金蕾蕾等[7]研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α通過(guò)對(duì)腫瘤代謝的調(diào)控，可促進(jìn)其發(fā)生和發(fā)展，同時(shí)對(duì)腫瘤微環(huán)境酸堿度的改變，不僅有利于提高腫瘤細(xì)胞攝取糖和脂質(zhì)合成的能力，另外還有利于減弱使用化療藥物后所引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)。不過(guò)，目前關(guān)于PGC-1α在MM患者中的研究還相對(duì)較少，本研究主要檢測(cè)初治MM患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中PGC-1α mRNA表達(dá)水平，并探討其與臨床相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性，以期為MM的治療提供新靶點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年2月-2021年12月上饒市人民醫(yī)院收治的65例初治MM患者（MM組）和30例營(yíng)養(yǎng)性貧血患者（對(duì)照組）的骨髓標(biāo)本。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有納入MM患者均符合文獻(xiàn)[8]《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2017年修訂）》中關(guān)于MM相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為初治患者，誘導(dǎo)及鞏固化療方案均以蛋白酶體抑制劑（硼替佐米、伊沙佐米）、免疫調(diào)節(jié)劑（來(lái)那度胺、泊馬度胺）為主；（2）對(duì)照組確診營(yíng)養(yǎng)性貧血，且均有取骨髓標(biāo)本檢測(cè)；（3）所有研究者一般資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）自身存在其他免疫相關(guān)疾??；（2）合并患有其他可能影響PGC-1α表達(dá)的惡性腫瘤疾病?；颊弑救思凹覍賹?duì)本研究具有知情權(quán)。該研究已通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 骨髓單個(gè)核細(xì)胞中PGC-1α mRNA檢測(cè)方法 治療前收集相關(guān)數(shù)據(jù)。（1）RNA提取：抽取骨髓標(biāo)本EDTA抗凝，量約3 mL，F(xiàn)icoll淋巴細(xì)胞分離液（廠家：上?？评噭┯邢薰荆┟芏忍荻入x心分離單個(gè)核細(xì)胞。Trizol溶解提取的單個(gè)核細(xì)胞，經(jīng)氯仿抽提、異丙醇沉淀、75%乙醇清洗，提取細(xì)胞總RNA。經(jīng)紫外分光光度測(cè)定純度及濃度，OD260/OD280=1.8～2.2為合格，-80 ℃保存?zhèn)溆?。?）cDNA合成：按PrimeScriptTMRT逆轉(zhuǎn)錄試劑盒（生產(chǎn)廠家：日本TAKARA公司）進(jìn)行，反應(yīng)體系5×PrimeScriptTMBuffer 2 μL，PrimeScriptTM RT Enzyme Mix I 0.5 μL，Oligo dt 0.5 μL，Random 6 Primer 0.5 μL，total RNA 500 ng，RNase free dH2O加至10 μL。37 ℃ 15 min，85 ℃ 5 s反應(yīng)后-20 ℃保存?zhèn)溆谩＃?）引物合成：本研究中所用的PGC-1α及內(nèi)參β-actin引物（廠家：上海生工生物技術(shù)有限公司）序列為：PGC-1α上游引物5'TGCAGCCTAACTCCTCCCAC3'，下游引物5'AATAGGCCATCCATGGCTAGTCC3'；β-actin上游引物5'CCTCTATGCCAACACAGTGC3，下游引物5'ATACTCCTGCTTGCTGATCC3'。（4）熒光定量PCR：實(shí)時(shí)熒光定量PCR反應(yīng)按照SYBR Premix Ex Taq試劑盒（廠家：日本TAKARA公司）進(jìn)行，反應(yīng)體系20 μL，包括了SYBR Premix Ex TaqTM（2×）10 μL，上游引物（10 μM）0.4 μL，下游引物（10 μM）0.4 μL，ROX Rererence Dye II （50×）0.4 μL，cDNA 2 μL，滅菌ddH2O 6.8 μL。ABI PRISM ?7500 Fast Real-Tmie PCR System上95 ℃預(yù)變性30 s，95 ℃ 5 s，60 ℃ 34 s，40個(gè)循環(huán)，反應(yīng)結(jié)束后軟件自動(dòng) 得出mRNA的拷貝數(shù)。最終計(jì)算結(jié)果采用2-ΔΔCt值（其中ΔΔCt=ΔΔCtPGC-1α-ΔΔCtβ-actin）來(lái)表達(dá)基因的表達(dá)水平。

1.2.2 收集可判斷兩組研究對(duì)象病情或預(yù)后情況相關(guān)的臨床指標(biāo) 主要包括：血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、β2-微球蛋白（beta-2-microglobulin，β2-MG）、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）及血鈣等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件統(tǒng)一分析本研究所有記錄數(shù)據(jù)，計(jì)量資料均用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，采用Pearson對(duì)PGC-1α表達(dá)水平與臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性進(jìn)行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 MM組患者中男36例，女29例；年齡27～86歲，平均（53.18±7.84）歲，包括IgA κ型7例，IgG κ例24例，IgA λ例12例，IgG λ例16例，輕鏈型6例，隨訪(fǎng)過(guò)程中20例患者出現(xiàn)難治復(fù)發(fā)。對(duì)照組中男19例，女11例；年齡35～71歲，平均（52.84±7.63）歲。兩組性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 所提取RNA完整性和純度 采用1％瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)所提取總RNA，可見(jiàn)2條清晰RNA帶，無(wú)明顯降解；采用紫外分光光度計(jì)檢測(cè)其A260/A280≥1.8，提取RNA純度較高。

2.3 MM組與對(duì)照組骨髓單個(gè)核細(xì)胞中PGC-1α mRNA相對(duì)表達(dá)量比較 MM組（65例）骨髓單個(gè)核細(xì)胞中PGC-1α相對(duì)表達(dá)量為（73.09±21.84），而對(duì)照組（30例）為（1.33±0.20），經(jīng)比較，MM組顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。

2.4 MM組和對(duì)照組臨床相關(guān)指標(biāo)水平比較 MM組β2-MG、血鈣、LDH及CRP等臨床相關(guān)指標(biāo)水平均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），MM組Hb水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.5 PGC-1α mRNA相對(duì)表達(dá)量與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)PGC-1α mRNA相對(duì)表達(dá)量與β2-MG、LDH、血鈣和CRP水平呈正相關(guān)（P<0.05），與Hb呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

MM是一種漿細(xì)胞惡性疾病，其主要特征為漿細(xì)胞在骨髓中發(fā)生惡性增生[9]，目前，該疾病隨著我國(guó)人口老齡化不斷加劇，其發(fā)病率也呈逐漸上升趨勢(shì)[10]。MM在臨床上的癥狀通常呈多樣性，其典型癥狀包括：貧血、骨骼和腎功能損害及高鈣血癥等[11-14]，另外大多數(shù)MM患者可能還會(huì)伴有免疫球蛋白分泌異常[15]。MM患者在臨床上通常采取化療或移植干細(xì)胞的方法進(jìn)行治療，近年，在臨床上盡管使用沙利度胺和硼替佐米等藥物對(duì)MM治療顯現(xiàn)出一定效果[16]，但由于該病不能根治且易復(fù)發(fā)，因此，尋找新的研究方向以降低其復(fù)發(fā)率，同時(shí)對(duì)MM治療效果的提高及預(yù)后的改善均有一定積極意義。

PGC-1α為輔激活因子，主要在基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮作用，對(duì)于細(xì)胞快速適應(yīng)能量缺失的環(huán)境至關(guān)重要，可調(diào)節(jié)組織代謝活動(dòng)，而癌細(xì)胞的一項(xiàng)重要特征即為代謝的重編程，癌細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)缺乏的微環(huán)境中其生長(zhǎng)可能會(huì)受限，但PGC-1α卻能幫助癌細(xì)胞適應(yīng)該種環(huán)境[17]。本研究從mRNA水平研究了PGC-1α在骨髓單個(gè)核細(xì)胞中的表達(dá)情況，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，MM患者中PGC-1α相對(duì)表達(dá)水平明顯更高，這與金銘等[18]研究結(jié)果類(lèi)似，說(shuō)明在腫瘤組織中PGC-1α表達(dá)存在異常，由此也認(rèn)為PGC-1α與MM的發(fā)生及發(fā)展具有一定關(guān)聯(lián)。考慮到倫理及實(shí)際問(wèn)題，本研究對(duì)照組為營(yíng)養(yǎng)性貧血患者，未以健康人群為對(duì)照，PGC-1α表達(dá)在初治MM患者中的表達(dá)有待進(jìn)一步證實(shí)。

由于臨床常用Hb、血鈣、β2-MG、CRP及LDH等相關(guān)指標(biāo)對(duì)患者病情、預(yù)后情況進(jìn)行判斷[19]，因此本研究分析了PGC-1α表達(dá)與上述指標(biāo)之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示PGC-1α與患者血清β2-MG、LDH、血鈣和CRP水平呈正相關(guān)（P<0.05），與Hb呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。由于β2-MG一般由漿細(xì)胞表面脫落至血清，其水平在一定程度上可反映全身骨髓瘤細(xì)胞總數(shù)[20]，因而通常認(rèn)為該指標(biāo)與MM預(yù)后相關(guān)；通常當(dāng)機(jī)體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時(shí)，CRP在肝細(xì)胞中合成，由于其濃度與骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)因子IL-6的活性呈正相關(guān)[21]，因此認(rèn)為該指標(biāo)也可作為MM病情和預(yù)后相關(guān)指標(biāo)，由于PGC-1α與這些指標(biāo)均具有顯著相關(guān)性，故進(jìn)一步提示PGC-1α可能也是MM病情和預(yù)后因素。趙菊芬等[22]在研究報(bào)告中指出，PGC-1β在激活PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路后，可促使乳腺癌干細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，最終形成乳腺癌干細(xì)胞，并影響干性相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)。楊亞玲等[23]認(rèn)為結(jié)直腸癌組織中PGC-1α的表達(dá)水平與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，即PGC-1α表達(dá)水平越高，結(jié)直腸癌患者病情越嚴(yán)重。不過(guò)目前尚不確定是否可以將PGC-1α作為判斷初治MM預(yù)后的獨(dú)立因素，還需擴(kuò)大樣本對(duì)MM患者生存期進(jìn)行多因素回歸分析來(lái)證實(shí)。近年臨床采取沙利度胺、硼替佐米和雷利度胺等藥物治療MM，盡管發(fā)現(xiàn)均能有效延長(zhǎng)其生存期，但由于MM屬于難治愈性疾病，因此認(rèn)為在臨床上尋找新的治療靶點(diǎn)對(duì)MM治療具有一定積極意義。

綜上所述，PGC-1α mRNA在臨床上的表達(dá)與β2-MG、LDH、血鈣和CRP呈正相關(guān)，與Hb呈負(fù)相關(guān)，并且在MM骨髓單個(gè)核細(xì)胞中高表達(dá)，因此，認(rèn)為可將其作為臨床監(jiān)測(cè)初治MM病情的一項(xiàng)重要指標(biāo)。

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（收稿日期：2022-10-17） （本文編輯：何玉勤）