焦薇薇　柳凱文　申偉　魏競(jìng)競(jìng)　陸芳　張?jiān)蕩X　魯喦

摘要 目的：基于中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心平臺(tái)（ChiCTR）的注冊(cè)信息，對(duì)中醫(yī)藥真實(shí)世界研究現(xiàn)狀進(jìn)行特征分析。方法：在ChiCTR中檢索中醫(yī)藥真實(shí)世界研究，檢索時(shí)間為自建庫(kù)至2021年10月31日。篩選并提取研究目的、樣本量、干預(yù)措施、評(píng)價(jià)指標(biāo)等數(shù)據(jù)，采用描述性分析方法。結(jié)果：共納入中醫(yī)藥真實(shí)世界研究208項(xiàng)，多為前瞻性研究，研究方法以觀察性研究為主，樣本量3 054 440例；近10年中醫(yī)藥真實(shí)世界研究注冊(cè)數(shù)量呈上升趨勢(shì)；多中心研究的有99項(xiàng)，其中研究中心數(shù)最高達(dá)89項(xiàng)中心；研究實(shí)施周期平均29個(gè)月，最長(zhǎng)研究周期達(dá)20年4個(gè)月；研究申辦單位地域分布以北京、廣東、上海為主，申辦單位以醫(yī)院類最多；經(jīng)費(fèi)來源以科研和課題經(jīng)費(fèi)為主；干預(yù)措施主要為口服中成藥類；研究對(duì)象以心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和腫瘤3類疾病為主。結(jié)論：中醫(yī)藥真實(shí)世界研究注冊(cè)量呈上升趨勢(shì)，該領(lǐng)域研究注冊(cè)仍存在研究者對(duì)于真實(shí)世界研究的認(rèn)識(shí)理解不足、對(duì)臨床試驗(yàn)注冊(cè)的重視度不夠、注冊(cè)地質(zhì)量不高、注冊(cè)地域分布不均衡等問題。

關(guān)鍵詞 真實(shí)世界研究；中醫(yī)藥；中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心；隊(duì)列研究；集中監(jiān)測(cè)；注冊(cè)登記；臨床試驗(yàn)；注冊(cè)

Real-world Research on Traditional Chinese Medicine Based on Chinese Clinical Trial Registry：A Review

JIAO Weiwei1，2，LIU Kaiwen2，SHEN Wei1，WEI Jingjing1，LU Fang1，ZHANG Yunling1，LU Yan1

（1 Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China; 2 Graduate School of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100029，China）

Abstract Objective：To analyze the characteristics of real-world research on traditional Chinese medicine（TCM） based on the information in the Chinese Clinical Trial Registry（ChiCTR）.Methods：ChiCTR was searched for real-world studies of TCM from ChiCTR inception to October 31，2021.Data，such as research purpose，sample size，intervention measures，and evaluation indicators，were screened out and extracted，with the descriptive analysis method adopted.Results：A total of 208 real-world TCM studies were included，most of which were prospective studies.In terms of research method，the majority of studies were observational ones，with a sample size of 3 054 440 cases.In recent 10 years，real-world TCM research registration has shown an upward trend.There were 99 multicenter studies，of which the number of research centers reached 89.The average research implementation cycle was 29 months，and the longest research cycle was 20 years and 4 months.In terms of geographical distribution，the research units were mainly located in Beijing，Guangdong，and Shanghai，and the units were mostly hospitals.Funding sources were mainly scientific research and project funding.The main intervention measures were oral Chinese patent medicine.The target diseases were mainly cardiovascular and cerebrovascular diseases，respiratory diseases，and tumors.Conclusion：The real-world TCM research registration shows an upward trend.There are still some problems in the research registration in this field，such as insufficient understanding of real-world research，insufficient attention to clinical trial registration，low quality of registration，and uneven geographical distribution of registration.

Keywords Real-world research; Traditional Chinese medicine; Chinese Clinical Trial Registry; Cohort study; Centralized monitoring; Registration; Clinical trials; Registry

中圖分類號(hào)：R24;R181文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.01.021

真實(shí)世界研究（Real World Research，RWR）是以患者為核心的研究，從患者的角度出發(fā)，觀察評(píng)價(jià)干預(yù)措施在真實(shí)醫(yī)療過程中的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)學(xué)等，RWR本身不是某個(gè)特定的研究，而是一套完整的研究方法學(xué)體系。中醫(yī)藥是我國(guó)最早引入并開展RWR實(shí)踐的領(lǐng)域，中醫(yī)藥注重“整體觀念”與“辨證論治”，強(qiáng)調(diào)“個(gè)性化治療”［1］；RWR強(qiáng)調(diào)以患者為中心，重視以患者意愿為基礎(chǔ)同時(shí)結(jié)合實(shí)際病情給予干預(yù)措施，評(píng)價(jià)指標(biāo)上重視與患者生活狀態(tài)相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)，二者十分契合［2］。將RWR與中醫(yī)藥臨床研究相結(jié)合，既保留中醫(yī)特色又能體現(xiàn)科學(xué)性，為中醫(yī)藥臨床研究帶來新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)［3］。

臨床試驗(yàn)注冊(cè)（Clinical Trial Registration，CTR）的根本目的是如實(shí)、透明、公開地提供臨床試驗(yàn)信息［4］。為更好地了解RWR在中醫(yī)藥臨床研究中的應(yīng)用現(xiàn)狀、問題及發(fā)展態(tài)勢(shì)，本文將基于中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)該研究領(lǐng)域的注冊(cè)信息，對(duì)其注冊(cè)現(xiàn)狀進(jìn)行多角度分析，以期為進(jìn)一步開展該領(lǐng)域臨床研究提供思路、借鑒與參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（Chinese Clinical Trail Registry，ChiCTR）（www.Chictr.org.cn）。

1.2 檢索策略 以“實(shí)用性臨床試驗(yàn)、實(shí)效性臨床試驗(yàn)、隊(duì)列研究、回顧性數(shù)據(jù)研究、登記數(shù)據(jù)庫(kù)、電子病歷、集中監(jiān)測(cè)、真實(shí)世界、注冊(cè)研究、注冊(cè)登記、登記研究”等為檢索詞，檢索在ChiCTR注冊(cè)的所有與中醫(yī)藥真實(shí)世界研究相關(guān)的臨床試驗(yàn)，檢索時(shí)間為自建庫(kù)至2021年10月31日。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 與中藥、中成藥、中藥注射劑、針灸推拿、功法、中醫(yī)治法以及其他中醫(yī)藥相關(guān)措施相關(guān)的研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 注冊(cè)信息有誤、注冊(cè)重復(fù)、注冊(cè)已撤回或者注冊(cè)已注銷的研究。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫(kù)的建立 由2名研究者獨(dú)立閱讀注冊(cè)信息，依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)人工篩選、交叉核對(duì)后，匯總所有符合納入條件的研究，提取信息，再次交叉核對(duì)，以保證提取數(shù)據(jù)的正確性。如遇分歧，需討論后決定。

按照資料信息提取表提取信息，運(yùn)用Microsoft Excel 2016逐條錄入檢索數(shù)據(jù)，提取信息包括：注冊(cè)研究的基本信息：注冊(cè)號(hào)、注冊(cè)題目、注冊(cè)時(shí)間、注冊(cè)狀態(tài)、申辦單位、研究實(shí)施地點(diǎn)、研究實(shí)施時(shí)間、研究招募狀態(tài)、研究結(jié)果是否發(fā)表、是否公布試驗(yàn)結(jié)果、是否上傳試驗(yàn)結(jié)果、研究目的、倫理審查情況等；研究相關(guān)信息：研究類型（前瞻/回顧）、研究設(shè)計(jì)方法、樣本量、受試者年齡范圍、是否為多中心研究、研究對(duì)象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)情況。

1.6 數(shù)據(jù)分析 對(duì)上述提取信息進(jìn)行整理與描述性分析，計(jì)量資料采用數(shù)值變量指標(biāo)的基本統(tǒng)計(jì)描述方法進(jìn)行描述，正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，計(jì)數(shù)資料以百分率表示。采用Microsoft Excel 2016表格輔助作圖表。

2 結(jié)果

檢索共獲取研究1 786項(xiàng)，排除非中醫(yī)藥相關(guān)研究1 533項(xiàng)，排除重復(fù)的研究44項(xiàng)、撤銷的研究1項(xiàng)，最終納入中醫(yī)藥RWS 208項(xiàng)。

2.1 注冊(cè)年度分布 中醫(yī)藥RWR自2007年開始有試驗(yàn)注冊(cè)，年度注冊(cè)數(shù)量總體呈上升趨勢(shì)。2007—2010年注冊(cè)數(shù)量少，2011—2021年注冊(cè)數(shù)量逐年提升，2020年時(shí)注冊(cè)量最多，達(dá)60項(xiàng)。見圖1。注冊(cè)數(shù)量的提升，一方面由于研究者對(duì)于CTR的認(rèn)識(shí)提高；另一方面可能與新型冠狀病毒感染（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）疫情有關(guān)，研究對(duì)象中僅COVID-19相關(guān)的研究注冊(cè)量就達(dá)10項(xiàng)。

納入研究中最早的RWR是1990年1月1日在ChiCTR注冊(cè)的“多種中醫(yī)療法干預(yù)缺血性卒中的臨床診療注冊(cè)登記研究”（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2100041881），該研究為首都醫(yī)科大學(xué)北京中醫(yī)醫(yī)院申辦。但ChiCTR是由四川大學(xué)華西醫(yī)院吳泰相教授和李幼平教授團(tuán)隊(duì)于2005年建立、2007年由衛(wèi)生部指定其代表我國(guó)參加世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)的國(guó)家臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心［5］，所以該項(xiàng)目注冊(cè)時(shí)間明顯錯(cuò)誤，其研究實(shí)施時(shí)間為2021年1月1日至2023年12月31日，但真實(shí)的注冊(cè)時(shí)間未知，遂保留以提醒以后的注冊(cè)研究人員及平臺(tái)審核工作人員能注意此類問題。實(shí)際最早注冊(cè)的中醫(yī)藥RWR應(yīng)為科技部發(fā)起的“腦梗死恢復(fù)期中醫(yī)綜合干預(yù)前瞻性隊(duì)列研究”（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-TNRC-07000035），該研究為補(bǔ)注冊(cè)，其研究實(shí)施時(shí)間為2006年10月1日至2009年10月31日，RWR最早于2007年由謝雁鳴教授團(tuán)隊(duì)引進(jìn)中醫(yī)藥領(lǐng)域，從該研究注冊(cè)的研究實(shí)施開始時(shí)間可以看出其比中醫(yī)藥RWR在中國(guó)的發(fā)展時(shí)間更早。

2.2 研究周期情況 有5項(xiàng)研究的研究實(shí)施時(shí)間未填寫完整：注射用血栓通（凍干）上市后臨床安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-OPC-14005718），恒古骨傷愈合劑骨科病例注冊(cè)登記研究（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2000034475），止血祛瘀明目片治療眼底出血上市后再評(píng)價(jià)真實(shí)世界的研究臨床試驗(yàn)（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2000035098），松齡血脈康膠囊治療原發(fā)性高血壓療效觀察的真實(shí)世界觀察性研究（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-ONC-11001612），應(yīng)用隊(duì)列研究序貫扎根理論探索中醫(yī)病因?qū)W研究的新模式（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-CCH-13003756）；有2項(xiàng)研究的研究實(shí)施時(shí)間信息可能存在錯(cuò)誤：成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院申辦的“復(fù)方斑蝥膠/華蟾素膠囊與鱉甲煎丸聯(lián)合中藥干預(yù)原發(fā)性肝癌的前瞻性隊(duì)列研究”（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-OCH-14004683），青島國(guó)風(fēng)藥業(yè)股份有限公司申辦的“養(yǎng)心氏片不良反應(yīng)醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究”（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-ONC-12002633）。

排除以上7項(xiàng)研究，共納入201項(xiàng)研究，研究實(shí)施時(shí)長(zhǎng)以月為單位，不符合正態(tài)分布，研究實(shí)施時(shí)長(zhǎng)為25（13.5～36）個(gè)月，最長(zhǎng)研究實(shí)施周期達(dá)244個(gè)月。該研究為廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院申辦的“基于真實(shí)世界的中西醫(yī)結(jié)合治療重癥肌無力的療效評(píng)價(jià)及隨訪研究”（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR1900024369），研究實(shí)施時(shí)間為2019年8月1日至2039年12月31日。10年以上的研究有2項(xiàng)，5年以上的研究有14項(xiàng)，研究周期在2年以上的研究有131項(xiàng)，整體符合RWS研究周期較長(zhǎng)的特點(diǎn)［6］。

2.3 倫理審查情況 按照WHO國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)的規(guī)定，凡是申請(qǐng)注冊(cè)的臨床試驗(yàn)均需提供倫理審查批件，各單位倫理審查委員會(huì)的審查批件均有效［7］。原則上是倫理審查通過后再進(jìn)行CTR，但也存在注冊(cè)后或注冊(cè)同時(shí)進(jìn)行倫理審查的情況，因此如果未及時(shí)填寫倫理審查情況，平臺(tái)會(huì)在注冊(cè)后提示研究者盡快提交倫理審查批件，同時(shí)開通上傳倫理審查批件的渠道。納入的研究中通過并上傳倫理審查文件的有192個(gè)（92%），截至檢索日期尚未通過或未上傳倫理審查文件的研究有16個(gè)（8%）。

2.4 研究申辦方情況 208項(xiàng)研究共涉及102個(gè)申辦單位。其中以北京、廣東、上海3地申辦單位最多，申辦方角色包括醫(yī)院、學(xué)校、研究機(jī)構(gòu)、政府及企業(yè)等，其中醫(yī)院最多，達(dá)77個(gè)（75.49%），申辦中醫(yī)藥RWR注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)量前6名的單位分別是：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院（10）、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（9）、河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（9）、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院（7）、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院（7）、成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（7）。見表1。

2.5 研究實(shí)施地點(diǎn)情況 RWS選擇大樣本量、多中心研究可以在一定程度上降低統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚［8］。納入的研究中，多中心研究有99項(xiàng)（47.60%），單中心研究有106項(xiàng)（50.96%），未提及研究實(shí)施地點(diǎn)的研究有3項(xiàng)（1.44%）。其中多中心研究，中心數(shù)在0～10之間的有67項(xiàng)（67.68%），中心數(shù)在10～50之間的有29項(xiàng)（29.29%），50項(xiàng)中心以上的有3項(xiàng)（3.03%），分別是：天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院申辦的“芪參益氣滴丸干預(yù)冠心病心力衰竭的推廣應(yīng)用研究——多中心前瞻性隊(duì)列研究”（中心數(shù)89）、北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院申辦的“速效救心丸治療慢性穩(wěn)定型冠心病心絞痛前瞻性社區(qū)隊(duì)列研究”（中心數(shù)79）、成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院申辦的“聯(lián)合開展醫(yī)院制劑‘銀翹藿樸退熱合劑（新冠2號(hào)）、荊防藿樸解毒合劑（新冠3號(hào)）治療新型冠狀病毒感染（COVID-19）臨床療效評(píng)價(jià)的真實(shí)世界研究”（中心數(shù)72）?？偟膩砜?，多中心研究以10項(xiàng)以內(nèi)中心最多，占納入多中心研究數(shù)一半以上（67.68%）；也有50項(xiàng)中心以上的大規(guī)模研究，這與干預(yù)措施及研究對(duì)象有關(guān)，此類研究的研究對(duì)象多為全國(guó)范圍的臨床常見疾病或覆蓋全國(guó)的傳染病。見表2。

2.6 經(jīng)費(fèi)資助情況 納入研究的208項(xiàng)CTR均報(bào)告了資金支持情況。從經(jīng)費(fèi)來源看，構(gòu)成主要包括科研或課題資金、自籌經(jīng)費(fèi)、企業(yè)支持、政府支持和其他（包括未提及資金情況和多種經(jīng)費(fèi)來源聯(lián)合資助情況），其中科研或課題資金來源的研究最多，達(dá)75項(xiàng)（36.06%）；其次為自籌有54項(xiàng)（25.96%）；其次為企業(yè)支持的研究有41項(xiàng)（19.71%）、政府支持29項(xiàng)（13.94%）；未提及資金情況的研究有7項(xiàng)（3.37%）；多種經(jīng)費(fèi)來源聯(lián)合資助情況的研究有2項(xiàng)（0.96%）。見圖2。

2.7 干預(yù)措施情況 中醫(yī)藥RWS干預(yù)措施主要包括：口服中成藥70個(gè)（33.65%），中醫(yī)治法34個(gè)（16.35%），中藥注射劑26個(gè)（12.5%），中藥湯劑21個(gè)（10.1%），針灸、推拿、貼敷、夾板等中醫(yī)外治法23個(gè)（11.6%），2種及以上復(fù)合干預(yù)措施3個(gè)（1.44%），中醫(yī)康養(yǎng)技術(shù)康復(fù)治療、調(diào)養(yǎng)計(jì)劃等3個(gè)（1.44%）等幾大類。其中口服中成藥為干預(yù)措施的研究最多，達(dá)70個(gè)（33.65%）。見表3。

2.8 研究信息及研究設(shè)計(jì)情況

2.8.1 注冊(cè)狀態(tài) CTR采用“事先”原則［9］，即在試驗(yàn)開始前，確認(rèn)研究的設(shè)計(jì)方案，事后分析論證力度極低。盡管目前中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心暫時(shí)提供補(bǔ)注冊(cè)的途徑，但不論注冊(cè)平臺(tái)還是醫(yī)學(xué)期刊都不建議補(bǔ)注冊(cè)，補(bǔ)注冊(cè)影響了“事先”原則，可能會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果的可信度，因此還是要認(rèn)真執(zhí)行臨床試驗(yàn)的每一項(xiàng)步驟，先倫理審查后試驗(yàn)注冊(cè)再開始試驗(yàn)，以免導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果無法發(fā)表。本研究納入注冊(cè)試驗(yàn)的注冊(cè)狀態(tài)，以預(yù)注冊(cè)研究為主，有186項(xiàng)（89%），補(bǔ)注冊(cè)的研究有22項(xiàng)（11%）。

2.8.2 研究招募狀態(tài) 研究招募狀態(tài)方面，其中尚未開始的研究和正在進(jìn)行的研究均91項(xiàng)（43.75%），研究狀態(tài)為已完成的研究有26項(xiàng)（12.5%）。見圖3。

2.8.3 樣本量 納入研究的總樣本量達(dá)3 054 440例。樣本量在0～1 000（含）例之間的研究最多，達(dá)112項(xiàng)（53.85%），其次為1 000～5 000（含）例的研究有53項(xiàng)（25.48%），5 000～10 000（含）例的研究有19項(xiàng)（0.48%），10 000例以上的研究有21項(xiàng)（10.10%），其中有2項(xiàng)研究樣本量超過100萬例，分別是：東阿阿膠股份有限公司申辦的“復(fù)方阿膠漿真實(shí)世界應(yīng)用的病例注冊(cè)登記研究”，成都中醫(yī)藥大學(xué)和中國(guó)中藥協(xié)會(huì)共同申辦的“太極藿香正氣口服液100萬例真實(shí)世界注冊(cè)登記研究”。見表4。

從納入研究的樣本量可以看出，中醫(yī)藥RWR樣本量差異較大，1 000例以下到100萬例的研究都有。中醫(yī)藥RWR應(yīng)依據(jù)不同研究目的和研究設(shè)計(jì)類型樣本量計(jì)算方法不同，同時(shí)還要結(jié)合相應(yīng)的法律法規(guī)政策要求，計(jì)算出合適的樣本量，比如：為評(píng)估上市后藥品的安全性，依據(jù)2013年國(guó)家藥監(jiān)局頒布的《關(guān)于推動(dòng)生產(chǎn)企業(yè)開展藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作的通知（征求意見稿）》［10］意見的函（食藥監(jiān)安函［2013］12號(hào)），原則上納入統(tǒng)計(jì)分析的病例數(shù)量不應(yīng)少于3 000例。樣本量并非越多越好，應(yīng)盡可能避免造成樣本浪費(fèi)以及樣本量不足的情況發(fā)生。

2.8.4 研究類型 研究類型情況方面，納入的研究中前瞻性研究有189項(xiàng)（91%），回顧性研究18項(xiàng)（9%），前瞻—回顧性研究1項(xiàng)（0%）。隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來，中醫(yī)藥基于臨床數(shù)據(jù)的回顧性RWR不斷增多，但本文納入的研究以前瞻性研究為主，考慮可能由于研究者對(duì)于CTR的認(rèn)識(shí)不足，認(rèn)為基于臨床數(shù)據(jù)或中醫(yī)經(jīng)典的研究不需要注冊(cè)。

研究設(shè)計(jì)方面，本文納入的研究有包括連續(xù)入組、單臂、析因分組、半隨機(jī)對(duì)照、病例研究、病因?qū)W/相關(guān)因素研究、巢式病例—對(duì)照研究、歷史對(duì)照研究、實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)、非隨機(jī)對(duì)照等研究設(shè)計(jì)方法，在進(jìn)行歸類的時(shí)候發(fā)現(xiàn)，很多勾選的研究設(shè)計(jì)方法與其本身研究方案中的描述并不符合，遂僅以觀察性研究和試驗(yàn)性研究進(jìn)行歸類，其中以觀察性研究有121項(xiàng)（58.17%），試驗(yàn)性研究有87項(xiàng)（41.83%）。

2.8.5 結(jié)局指標(biāo) 對(duì)于設(shè)置了多個(gè)結(jié)局指標(biāo)的CTR，本研究?jī)H納入第一主要結(jié)局指標(biāo)，納入的研究中結(jié)局指標(biāo)為療效性指標(biāo)的研究有172項(xiàng)（83%），為安全性指標(biāo)的研究有33項(xiàng)（16%），未提及結(jié)局指標(biāo)的有3項(xiàng)（1%）。

2.9 研究疾病分布情況 中醫(yī)藥在各個(gè)系統(tǒng)疾病均已開展過RWR，其中心腦血管疾病CTR 35項(xiàng)（16.83%）、呼吸系統(tǒng)疾病CTR 26項(xiàng)（12.5%）和腫瘤CTR 22項(xiàng)（10.58%）。以心腦血管疾病注冊(cè)量最多，達(dá)35項(xiàng)（16.83%），其中冠心病CTR注冊(cè)量最高達(dá)14項(xiàng)；其次為其他中的“藥品不良反應(yīng)/安全性檢測(cè)”，注冊(cè)量達(dá)11項(xiàng)，RWR多為大樣本、多中心、長(zhǎng)研究周期研究，適用于發(fā)現(xiàn)藥物的慢性、潛伏的不良反應(yīng)及罕見的不良事件；COVID-19相關(guān)研究10項(xiàng)，由于COVID-19疫情暴發(fā)，2019—2021年間關(guān)于COVID-19的CTR量突增［11］。見表5。

3 討論

3.1 RWR發(fā)展概況 RWR最早于1966年由Williamson和Barrett［12］提出；1967年，Schwartz教授提出將臨床試驗(yàn)其用途分為功效性臨床試驗(yàn)和實(shí)效性臨床試驗(yàn)，為RWS奠定基礎(chǔ)；1993年，KAPLAN等［13］在其“雷米普利治療高血壓病的前瞻性研究”中正式提出RWS；2007年，美國(guó)國(guó)會(huì)首次將RWS作為醫(yī)療改革的主導(dǎo)方向、用于評(píng)價(jià)醫(yī)療干預(yù)措施的成本與效果。在美國(guó)帶領(lǐng)下，英、法、德等國(guó)家都陸續(xù)開展RWS；2009年，美國(guó)學(xué)者提出比較效果研究也屬于RWR的范疇，它是以患者為中心，基于真實(shí)臨床數(shù)據(jù)比較不同干預(yù)措施的效果差異，以期為臨床衛(wèi)生決策提供更有力的證據(jù)［14］。2010年，中國(guó)謝雁鳴教授團(tuán)隊(duì)提出RWR在中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)中應(yīng)用的前景［15］；2011年，在中國(guó)上海舉辦的“首屆中國(guó)實(shí)效研究和循證醫(yī)學(xué)高峰會(huì)議”上，中國(guó)學(xué)者正式對(duì)RWR展開討論；2012年，任德權(quán)［16］在“真實(shí)世界研究、GCP（Good Clinical Practice，GCP）和風(fēng)險(xiǎn)最小化”研究中提出基于RWR開展藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。至此，RWS在我國(guó)拉開了序幕。這標(biāo)志著RWR正式站上中國(guó)臨床研究的舞臺(tái)。2016年12月，美國(guó)頒布法案要求將真實(shí)世界證據(jù)（Real World Evidence，RWE）納入到FDA醫(yī)療產(chǎn)品審批與監(jiān)管系統(tǒng)中去［17］，同年，美國(guó)FDA員工于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表有關(guān)對(duì)RWE的看法的文章［18］；此后，美國(guó)FDA陸續(xù)發(fā)布一系列RWR相關(guān)文件：2017年8月《使用真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械的監(jiān)管決策》［19］，2018年12月《真實(shí)世界證據(jù)方案框架》［20］，2019年5月《向FDA提交使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)申請(qǐng)藥品和生物制品審評(píng)》［21］。隨著RWR逐步發(fā)展，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組織也制定發(fā)布了一系列RWR相關(guān)文件，主要包括2020年1月7日發(fā)布的《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》［22］，2020年8月27日發(fā)布的《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》［23］，2020年11月24日發(fā)布《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》［24］，以更好地規(guī)范和指導(dǎo)真實(shí)世界數(shù)據(jù)在我國(guó)臨床研究評(píng)價(jià)的應(yīng)用。

3.2 CTR發(fā)展概況 CTR的重要性目前被嚴(yán)重忽視。首先，CTR可以使參與研究的試驗(yàn)對(duì)象知曉自身貢獻(xiàn)，也可讓潛在的參與研究者、患者和其他醫(yī)護(hù)人員知曉研究；其次，可以從研究根源預(yù)防發(fā)表偏倚，幫助雜志和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的讀者更容易正確地理解研究結(jié)果，還可以杜絕選擇性發(fā)表/報(bào)告；再次，可以使研究資助方更合理地分配研究資源；最后，可以為倫理審核提供參考和依據(jù)。

2000年，由美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書館美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院共建的美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（Clinical Trials）正式開放注冊(cè)；我國(guó)CTR起步較晚，2007年6月，原衛(wèi)生部正式確認(rèn)ChiCTR成立［5］，并通過WHO ICTRP認(rèn)證，成為代表我國(guó)的WHO臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)，是第4項(xiàng)WHO ICTRP一級(jí)注冊(cè)機(jī)構(gòu)。一些國(guó)家，如美國(guó)，在1997年通過立法強(qiáng)制將CTR納入FDA管理［25］，符合法律強(qiáng)制注冊(cè)條件的試驗(yàn)未進(jìn)行注冊(cè)即屬于違法。我國(guó)暫未法律強(qiáng)制進(jìn)行CTR，但是2004年9月，國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(huì)（International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）［26］強(qiáng)制要求發(fā)表的臨床試驗(yàn)必須提供注冊(cè)號(hào)，并建議所有醫(yī)學(xué)期刊的編輯也要求，把第1例患者納入之時(shí)或之前在公共臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)完成CTR作為考慮發(fā)表的條件，這成為CTR史上的里程碑事件，此后，CTR開始進(jìn)入迅速發(fā)展的時(shí)期；我國(guó)研究者在國(guó)際期刊上發(fā)表臨床試驗(yàn)結(jié)果必須先進(jìn)行CTR，且目前主流的中文核心期刊均也已強(qiáng)制要求注冊(cè)。中國(guó)大陸研究者最常用的2項(xiàng)CTR平臺(tái)是Clinical Trials和ChiCTR，2項(xiàng)平臺(tái)在發(fā)表文章方面是完全等效的，因此研究者僅需要在二者中選擇1平臺(tái)注冊(cè)即可，不鼓勵(lì)重復(fù)注冊(cè)［4］，ChiCTR是被頂級(jí)期刊和其他期刊認(rèn)可的正規(guī)注冊(cè)平臺(tái)。

3.3 中醫(yī)藥RWS注冊(cè)現(xiàn)狀 本研究基于ChiCTR檢索中醫(yī)藥類RWR并對(duì)其研究信息進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，可以看出，中醫(yī)藥RWR多前瞻性研究，研究方法以觀察性研究為主，存在研究設(shè)計(jì)方法登記不正確的現(xiàn)象；近10年來，中醫(yī)藥RWS注冊(cè)呈上升趨勢(shì)，2020年由于全球COVID-19疫情暴發(fā)，COVID-19臨床研究短時(shí)間內(nèi)大量注冊(cè)［11］，使注冊(cè)出現(xiàn)小高峰；從樣本量、研究實(shí)施地點(diǎn)和研究實(shí)施周期等信息可以看出中醫(yī)藥RWR符合大樣本量、多中心、長(zhǎng)期觀察的RWR特點(diǎn)［28］；研究申辦單位地域分布以北京、廣東、上海為主，呈現(xiàn)一定的地域聚集性，申辦單位類型包括醫(yī)院、院校、科研機(jī)構(gòu)、政府和企業(yè)等，以醫(yī)院類申辦注冊(cè)研究最多，共77項(xiàng)（75.49%），其中研究注冊(cè)量大于5項(xiàng)的申辦單位有首都醫(yī)科大學(xué)北京中醫(yī)醫(yī)院、廣東中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院和成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院；研究經(jīng)費(fèi)來源以科研和課題經(jīng)費(fèi)為主；干預(yù)措施主要為口服中成藥類；研究對(duì)象以心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和腫瘤3類疾病為主。

研究招募狀態(tài)都很明確，但很多顯示“尚未開始”或“正在進(jìn)行”的研究，距離研究結(jié)束時(shí)間已過去很久，仍未修改狀態(tài)。一方面目前研究者注冊(cè)的目的更多是為了發(fā)表文章，而非給同研究領(lǐng)域其他研究者借鑒及為臨床研究結(jié)果透明提供監(jiān)督途徑，研究者應(yīng)當(dāng)提高注冊(cè)與共享意識(shí)，及時(shí)更新注冊(cè)信息；另一方面，平臺(tái)應(yīng)加強(qiáng)后臺(tái)監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)及意識(shí)，減少此類錯(cuò)誤的發(fā)生。

研究設(shè)計(jì)方面，注冊(cè)信息不準(zhǔn)確，一方面可以暴露出該領(lǐng)域研究者對(duì)于RWS的認(rèn)識(shí)理解不足，對(duì)研究設(shè)計(jì)方法的認(rèn)識(shí)不正確，隨意勾選了一種研究設(shè)計(jì)方法，這對(duì)研究是很不負(fù)責(zé)的，后期結(jié)果發(fā)表時(shí)，文章中研究設(shè)計(jì)與注冊(cè)內(nèi)容不符，會(huì)嚴(yán)重降低審稿人對(duì)文章結(jié)果的信心。CTR的核心是要求“實(shí)施求是”［9］，注冊(cè)信息與結(jié)果發(fā)表不一致，輕則降低期刊對(duì)文章結(jié)果的信任度，重則可能導(dǎo)致科研誠(chéng)信問題［27］，所以研究者們?cè)谶M(jìn)行注冊(cè)信息填寫時(shí)一定要認(rèn)真對(duì)待；另一方面也建議注冊(cè)網(wǎng)站設(shè)置可擴(kuò)展按鈕，對(duì)相關(guān)概念進(jìn)行注釋，方便注冊(cè)者及時(shí)查看理解相關(guān)名詞定義及填寫要求。

結(jié)局指標(biāo)方面，本文只統(tǒng)計(jì)了第一個(gè)主要結(jié)局指標(biāo)，本文納入的研究中有很多研究設(shè)置了非常多的結(jié)局指標(biāo)，最多的一項(xiàng)設(shè)置了35個(gè)結(jié)局指標(biāo)，如果試驗(yàn)結(jié)束，最終統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)只有其中幾個(gè)結(jié)局具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，發(fā)表文章不可只發(fā)表這幾個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)局而不提及其他結(jié)局，這屬于典型的選擇性報(bào)告。首先，結(jié)局指標(biāo)對(duì)于研究是極其重要的，一般不建議修改；其次，如果研究團(tuán)隊(duì)中無專業(yè)的方法學(xué)人員，方案也沒有經(jīng)過方法學(xué)人員的嚴(yán)格審核，不建議設(shè)置太多結(jié)局指標(biāo)；再次，設(shè)置多個(gè)結(jié)局時(shí)要考慮設(shè)置復(fù)合終點(diǎn)事件，復(fù)合終點(diǎn)事件有局限性，需要注意結(jié)果的解讀，并且在設(shè)計(jì)階段和注冊(cè)文件中事先明確針對(duì)I類錯(cuò)誤概率膨脹問題的統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)整具體方案。

由于COVID-19疫情暴發(fā)，2019—2021年間關(guān)于COVID-19的CTR量突增［11］。CTR可以公開試驗(yàn)設(shè)計(jì)信息并跟蹤注冊(cè)試驗(yàn)的結(jié)果，為此類突發(fā)傳染性疾病的研究避免設(shè)計(jì)重復(fù)、資源浪費(fèi)以及共享研究結(jié)果提供渠道。

4 小結(jié)

通過年度注冊(cè)量及研究經(jīng)費(fèi)中國(guó)家對(duì)于中醫(yī)藥RWR的基金支持等信息，可以看出RWS熱度逐年上升。同時(shí)，通過本研究注冊(cè)信息分析可以看出中醫(yī)藥RWR仍存在一些問題：研究者對(duì)于RWR的認(rèn)識(shí)理解不足、對(duì)CTR的重視度不夠、注冊(cè)地質(zhì)量不高、注冊(cè)地域分布不均衡；注冊(cè)網(wǎng)站依據(jù)西醫(yī)CTR設(shè)置，缺少中醫(yī)藥特色，不利于國(guó)內(nèi)外研究者清楚表達(dá)或正確理解中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的注冊(cè)信息。針對(duì)以上提到的問題，應(yīng)該加強(qiáng)以下幾方面的工作：首先，加強(qiáng)研究隊(duì)伍建設(shè)，提高隊(duì)伍的科研素質(zhì)，提高研究者的CTR意識(shí)，認(rèn)識(shí)其重要性及意義；其次，挖掘中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)特色，注冊(cè)網(wǎng)站增加中醫(yī)藥CTR設(shè)置；再次，大數(shù)據(jù)時(shí)代，中醫(yī)藥應(yīng)充分中醫(yī)臨床實(shí)踐過程中產(chǎn)生的真實(shí)數(shù)據(jù)以及傳承的中醫(yī)經(jīng)典大數(shù)據(jù)［29］，將數(shù)據(jù)與RWR相結(jié)合，充分利用科學(xué)研究方法將中醫(yī)藥的實(shí)踐與傳承更好的展現(xiàn)出來。最后，建立中醫(yī)藥CTR規(guī)范，RWR具有大樣本量、多中心、研究周期長(zhǎng)等特點(diǎn)，更需要規(guī)范以保證和提高中醫(yī)藥RWR的質(zhì)量［30］，這對(duì)于中醫(yī)藥的發(fā)展及促進(jìn)高質(zhì)量中醫(yī)藥證據(jù)走向世界具有重要意義。

利益沖突聲明：無。

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（2021-11-29收稿 本文編輯：吳珊）

基金項(xiàng)目：國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)及人才支持計(jì)劃項(xiàng)目（ZYYCXTD-C-202007）；國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥傳承與創(chuàng)新“百千萬”人才工程（岐黃學(xué)者）（國(guó)中醫(yī)藥人教發(fā)［2018］12號(hào)）——國(guó)家中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才支持計(jì)劃；中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院循證醫(yī)學(xué)中心“業(yè)務(wù)研究室主任”專項(xiàng)（2020YJSZX-3）作者簡(jiǎn)介：焦薇薇（1992.01—），女，博士研究生在讀，醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腦病，E-mail：710075254@qq.com通信作者：張?jiān)蕩X（1963.08—），男，博士，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腦病，E-mail：yunlingzhang2004@163.com；魯喦（1978.10—），男，博士，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腦病，E-mail：luyan-1001@hotmail.com