于文曉　郭軍　王福　晏斌　杜冠潮　趙明　郭俊　王浩

摘要 目的：探索近10年各數(shù)據(jù)平臺關(guān)于中醫(yī)藥治療前列腺癌的用藥特點和組方規(guī)律。方法：搜索2011年1月至2020年12月中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫、Pubmed等數(shù)據(jù)庫中有關(guān)中醫(yī)藥治療前列腺癌的方劑或處方，通過中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5分析處方用藥特點及組方規(guī)律。結(jié)果：研究共納入61首處方，涉及149味中藥，用藥頻次≥10次的中藥有15味，其中排名前5位的分別為黃芪（38）、熟地黃（30）、茯苓（25）、白花蛇舌草（22）、補骨脂（21）；中藥分類統(tǒng)計結(jié)果顯示，補虛藥和清熱藥使用頻率最多（58.35%），其次為利水滲濕藥（11.45%）、活血化瘀藥（10.97%）等；四氣分布以溫性藥（40.10%）使用最多；五味分布以甘味藥（40.35%）使用最多；歸經(jīng)前5位分別為脾、腎、肝、肺、胃，占全部藥物歸經(jīng)的77.24%；支持度個數(shù)設(shè)為12時，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律得到常用藥對14個，涉及中藥10味，排名前5位的藥對為姜黃-黃芪（17）、黃芪黃-補骨脂（17）、黃芪-茯苓（16）、黨參-黃芪（16）、白花蛇舌草-半枝蓮（16）；基于熵層次聚類法的藥對關(guān)聯(lián)度分析，選擇相關(guān)度為5、懲罰度為2，選取關(guān)聯(lián)系數(shù)0.06進行聚類分析，最終得到23組藥對，基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析：演化出3味藥的核心組合8個，4味藥的核心組合共4個；同時提取2個新方聚類的藥物組合，得到新處方2個。結(jié)論：前列腺的中醫(yī)治療大法當以扶正祛邪為本，臨證要重視應(yīng)用益氣扶正之中藥，并采取病證結(jié)合、辨證施治等方式予以干預治療。

關(guān)鍵詞 前列腺癌；中藥；用藥規(guī)律；數(shù)據(jù)挖掘；益氣扶正；祛邪；關(guān)聯(lián)規(guī)則；熵層次聚類法

Medication Rules of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Prostate Cancer Based on Data Mining

YU Wenxiao1，GUO Jun2，WANG Fu2，YAN Bin2，DU Guanchao2，ZHAO Ming2，GUO Jun2，WANG Hao2

（1 Department of Andrology，Postdoctoral Research Station，Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100026，China; 2 Department of Andrology，Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100026，China）

Abstract Objective：To explore the medication characteristics and formulation rules of traditional Chinese medicine（TCM） in the treatment of prostate cancer based on various databases in the past 10 years.Methods：Databases，such as Wanfang Data，VIP，CNKI，and Pubmed were searched from January 2011 to December 2020 for TCM prescriptions or preparations for the treatment of prostate cancer.Medication characteristics and formulation rules of TCM prescriptions were analyzed based on Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System V2.5（TCMISS V2.5）.Results：Sixty-one prescriptions were included，involving 149 TCM drugs.There were 15 TCM drugs with frequency≥10 times，and the top 5 TCM drugs were Astragali Radix（38），Rehmanniae Radix Praeparata（30），Poria（25），Hedyotidis Diffusae Herba（22），and Psoraleae Fructus（21）.The statistical results of TCM drugs classification showed that deficiency-tonifying and heat-clearing drugs were used most frequently（58.35%），followed by urination-promoting and dampness-draining drugs（11.45%） and blood-activating and stasis-resolving drugs（10.97%）.In terms of qi，warm drugs were used most frequently（40.10%），and in terms of flavor，sweet drugs were used most frequently（40.35%）.In terms of meridian tropism，the majority of drugs mainly acted on spleen，kidney，liver，lung，and stomach meridians，accounting for 77.24%.When the degree of support was set to 12，14 common drug pairs were obtained based on association rules，involving 10 TCM drugs，and the top 5 drug pairs included Curcumae Longae Rhizoma-Astragali Radix（17），Astragali Radix-Psoraleae Fructus（17），Astragali Radix-Poria（16），Codonopsis Radix-Astragali Radix（16），and Hedyotidis Diffusae Herba-Scutellariae Barbatae Herba（16）.Correlation analysis of drug pairs was conducted based on the entropy hierarchical clustering method with correlation degree of 5 and penalty degree of 2，and correlation coefficient of 0.06 was selected for cluster analysis.Finally，23 drug pairs were obtained.The core combination analysis based on complex system entropy clustering indicated that eight core combinations of three TCM drugs and four core combinations of four TCM drugs were evolved.At the same time，two new combinations of drugs were extracted，and two new prescriptions were obtained.Conclusion：The TCM treatment of prostate cancer should follow the principles of strengthening the body and eliminating pathogens.The clinical treatment should pay attention to the application of qi-benefiting and healthy qi-reinforcing TCM drugs and the combination of disease and syndrome，treatment based on syndrome differentiation，and other approaches should be employed for intervention.

Keywords Prostate cancer; Traditional Chinese medicine drugs; Medication rules; Data mining; Benefiting qi and reinforcing healthy qi; Eliminating pathogens; Association rules; Entropy hierarchical clustering method

中圖分類號：R256.53文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.01.017

前列腺癌作為男性常見惡性腫瘤，早期臨床表現(xiàn)不典型，隨著疾病進展可逐漸出現(xiàn)膀胱刺激征、血尿、排尿困難等癥狀體征，可歸于中醫(yī)學“癃閉”“淋證”范疇，具有正氣本虛，兼見痰、濕、熱、瘀、毒等實邪為患的發(fā)病特點［1-2］。近年來，中醫(yī)中藥在前列腺癌治療中逐漸凸顯優(yōu)勢及前景，能夠改善患者相關(guān)綜合征、延緩疾病進展、降低并發(fā)癥風險等［3］。豐富的臨癥用藥經(jīng)驗是最大程度留存、延續(xù)中醫(yī)學精髓的瑰寶，對年輕中醫(yī)師快速成長及患者受益具有重要意義?，F(xiàn)本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺，探究中醫(yī)藥治療前列腺癌的組方用藥規(guī)律，以期能為該病臨床用藥提供更好指導。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 檢索2011年1月至2020年12月在國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（China Science Periodical Database，CSPD）及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chinese Citation Database，CCD）、Pubmed數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的與中醫(yī)藥治療前列腺癌相關(guān)的研究文獻。

1.2 檢索策略 以“前列腺癌”“中醫(yī)藥”“臨床治療”“經(jīng)驗總結(jié)”“用藥經(jīng)驗”“辨證論治”“辨證治療”為關(guān)鍵詞檢索。

1.3 納入標準 1）疾病名為前列腺癌；2）治療方法中涉及中醫(yī)中藥治療的文獻。

1.4 排除標準 1）同一作者或團隊應(yīng)用同種方法或中藥治療的文獻僅保留1篇；2）涉及其他并發(fā)癥影響藥物規(guī)律分析的文獻；3）綜述類文獻；4）無完整藥物組成的文獻。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 根據(jù)納入、排除標準篩選符合條件的方劑，將其藥物組成錄入中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5），再由雙人錄入審核，建立數(shù)據(jù)庫。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 1）參考2015版《中華人民共和國藥典·一部》［4］，對數(shù)據(jù)庫中涉及的中藥名稱進行規(guī)范。例：生黃芪、炙黃芪統(tǒng)一為黃芪，薏米、薏仁、生薏苡仁統(tǒng)一為薏苡仁，丹皮統(tǒng)一為牡丹皮，云苓統(tǒng)一為茯苓，扁豆統(tǒng)一為白扁豆，元胡統(tǒng)一為延胡索等；2）參考《中藥學》［5］對常用中藥屬性進行分類，包括藥物功效、四氣、五味、歸經(jīng)，并根據(jù)藥物用途進行調(diào)整，如“甘草”屬補虛藥，其性平，味甘，歸心、脾、肺、胃經(jīng)。

1.6 數(shù)據(jù)分析 用中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供的中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）進行統(tǒng)計分析。將篩選出的處方錄入平臺系統(tǒng)，錄入及核對由兩人負責，以確保數(shù)據(jù)的準確性和完整性。軟件操作具體過程：1）應(yīng)用“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”功能進行組方分析；2）應(yīng)用“頻次統(tǒng)計”功能將所有方劑中單味藥物的出現(xiàn)頻次按從高到低順序進行排序，將數(shù)據(jù)導入Microsoft Excel表格中；3）使用“規(guī)則分析”，將支持度個數(shù)設(shè)為12，置信度設(shè)為0.6，將結(jié)果導入Microsoft Excel表后對藥物組合出現(xiàn)頻次從高到低進行排序；4）設(shè)置相關(guān)度數(shù)值及懲罰度數(shù)值，對數(shù)據(jù)進行聚類分析（核心算法包括改進的互信息法，復雜系統(tǒng)熵聚類）以得到新組方以及其網(wǎng)絡(luò)可視化圖譜。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析 用藥頻次分析結(jié)果顯示，61首處方共使用中藥149味，用藥頻次≥10次的中藥有15味，其中排名前5位分別為黃芪（38）、熟地黃（30）、茯苓（25）、白花蛇舌草（22）、補骨脂（21）。見表1。

2.2 中藥屬性分類統(tǒng)計 將149味常用中藥進行分類，按照頻次高低進行排序，結(jié)果顯示，中藥分類中，補虛藥和清熱藥使用最多，頻率高達58.35%，其次為利水滲濕藥、活血化瘀藥等；四氣分布中，溫性藥使用最多，頻率高達40.10%，其次為寒性藥、平性藥等；五味分布中，甘味藥使用最多，頻率高達40.35%，其次為苦味藥、辛味藥等；歸經(jīng)分布中，前5位分別為脾、腎、肝、肺、胃，占全部藥物歸經(jīng)的77.24%。見表2～4。

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 根據(jù)所有處方的中藥數(shù)量和藥物組合頻次，將支持度個數(shù)設(shè)為12，得到常用藥對14個，涉及中藥10味，用藥頻次排名前5位的藥對依次為姜黃-黃芪（17）、黃芪黃-補骨脂（17）、黃芪-茯苓（16）、黨參-黃芪（16）、白花蛇舌草-半枝蓮（16）。在支持度為12的基礎(chǔ)上，將置信度設(shè)為0.6，得到14條藥物組合規(guī)則，當藥物后面出現(xiàn)“-＞”時，代表其與右側(cè)藥物組合出現(xiàn)的概率，點擊“網(wǎng)絡(luò)展示”，得到各藥物之間的網(wǎng)絡(luò)圖。見表6～7，圖1。

2.4 藥對關(guān)聯(lián)度分析 關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果顯示，當聚類分析的相關(guān)度為5，懲罰度為2時，關(guān)聯(lián)系數(shù)＞0.06以上的藥對有23組。見表8。

2.5 核心藥物組合分析 以藥對關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，基于復雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3味中藥的核心組合8個，4味中藥的核心組合共4個。見表9。

2.6 新處方分析 對核心藥物組合再次進行聚類分析，得到2個新方聚類的核心藥物組合以及2個新處方。見圖2～3。

3 討論

根據(jù)前列腺解剖位置及生理功能，結(jié)合《黃帝內(nèi)經(jīng)》“腎藏精，主生殖……開竅于前后二陰”及《難經(jīng)》“命門者……男子以藏精，女子以系胞，其氣與腎通”，中醫(yī)學將其歸為具有通行水道、排泄精津功能的下焦組織［6-7］。前列腺癌病在男子精竅，主要責之于腎、膀胱，并與肝、脾胃等臟腑密切相關(guān)，其中年老體虛或久病傷正為發(fā)病之本，飲食情志及外來之邪為發(fā)病源頭，邪郁下焦、痰濕瘀熱久積為發(fā)病之標，虛實夾雜導致機體氣血陰陽失調(diào)，正虛邪盛而發(fā)癌瘤［8-11］?；谥嗅t(yī)“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”理論，扶正是中醫(yī)藥治療腫瘤的首要原則，并通過病證結(jié)合、辨證施治、權(quán)衡攻補，治以祛邪之法［12-14］。本研究顯示黃芪、熟地黃、補骨脂、山藥、黨參、炙甘草、白術(shù)等補腎健脾、滋陰補陽之扶正補虛藥物是治療前列腺癌應(yīng)用最多的藥物，其次為白花蛇舌草、半枝蓮、黃柏、牡丹皮等清熱解毒藥物，另外也應(yīng)用茯苓、姜黃、吳茱萸、澤瀉等利水滲濕、活血化瘀、行氣止痛之藥物，體現(xiàn)了補益不留邪、邪去正安的中藥配伍原則。

通過對常用藥物屬性分析可知，溫性藥物使用頻次最高，表明前列腺癌患者機體腎之真陰真陽耗傷，脾運化失調(diào)而氣血津液乏源，脾腎虧虛、正氣虛衰，“人之有生，全賴此氣”，因此臨證需要應(yīng)用大量溫性補虛藥物以扶助正氣，同時抵御邪氣進一步侵犯機體；其次常用寒性藥物，表明前列腺癌的發(fā)展過程中離不開熱毒作祟，寒性藥物可通過清熱解毒、清熱利濕等功效來改善臟腑功能失調(diào)情況。《諸病源候論》曰：“諸淋者，由腎虛而膀胱熱故也?！薄兜は姆āち堋吩疲骸八薏×?，今得熱而發(fā)。”均體現(xiàn)了淋證與熱毒之間聯(lián)系密切。從對藥物五味分析結(jié)果看，中醫(yī)藥治療前列腺癌以甘味藥及苦味藥為主，頻率合計高達71.50%。甘味藥通常具有補益、和緩、止痛、調(diào)和諸藥等功效，對扶助前列腺癌患者正氣、緩解患者癌痛十分有效；苦味藥具有瀉下、堅陰、燥濕等功效，與甘味藥合用，相輔相成，使補益不留邪、祛邪不傷正，共奏清瀉下焦?jié)駸?、補益扶正和緩之效［15-17］。從歸經(jīng)來看，前5位分別為脾、腎、肝、肺、胃，占全部藥物歸經(jīng)的77.24%，表明了前列腺癌的發(fā)生責之于脾腎功能失調(diào)，肝之疏泄失于調(diào)達，肺為水之上源，上源不利，故下焦氣化失司。這與《中藏經(jīng)》中闡述的淋證病因病機為“五臟不通、六腑不和、三焦滯澀”相一致。

藥物組方規(guī)律分析結(jié)果顯示，排名前5位的藥對為姜黃-黃芪、黃芪黃-補骨脂、黃芪-茯苓、黨參-黃芪、白花蛇舌草-半枝蓮，可以看出前列腺癌的中醫(yī)中藥治療多以補氣扶正藥物及祛邪藥物為組合配對，且藥對中黃芪多次出現(xiàn)，意為補益正氣的同時，利水使實邪得以從下焦而出；此外，《廣西中草藥》中半枝蓮及白花蛇舌草是治療腫瘤的常用藥對，半枝蓮具有清熱解毒、活血止痛之功效，白花蛇舌草可清熱解毒、活血利尿，主入下焦水道，能夠攜半枝蓮直達下焦前列腺病所，為“扶正抗癌合劑”“扶正消瘀散結(jié)方”等抗腫瘤藥物的主藥，經(jīng)研究證實具有確切療效［18-20］。此外，本研究基于熵層次聚類法分析組方規(guī)律時發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療前列腺癌的核心處方為六味地黃丸加減，主要功效為滋陰補腎，益氣扶正。另一新處方由莪術(shù)、重樓、木饅頭、河白草等清熱解毒、化瘀散結(jié)之抗腫瘤要藥，上述二方的中藥配伍體現(xiàn)了中醫(yī)治療前列腺癌攻補兼施的用藥思想［21-22］。

綜上所述，本研究通過運用現(xiàn)代信息技術(shù)對前列腺癌的中醫(yī)組方情況進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)當前臨床治療該病以益氣扶正為基本原則，并采取病證結(jié)合、辨證施治等方式予以祛邪之法。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘中醫(yī)臨證醫(yī)案，總結(jié)用藥規(guī)律，旨在為中醫(yī)藥治療前列腺癌提供參考，同時體現(xiàn)出中醫(yī)臨證醫(yī)案研究的價值。

利益沖突聲明：無。

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（2021-08-19收稿 本文編輯：吳珊）

基金項目：國家自然科學基金委員會資助項目（81873182）；中國中醫(yī)科學院中央級公益性“優(yōu)勢病種-醫(yī)院制劑-新藥”研發(fā)專項（ZZ15-XY-PT-06）作者簡介：于文曉（1987.08—），男，博士，博士后，主治醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療男科疾病，E-mail：yuwenxiaoqwe@163.com通信作者：郭軍（1965.10—），男，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療男科疾病，E-mail：guojun1126@126.com