張 亮,劉建正,李 迎,張子鑫,林 琦,王 芳,楊旺偉,楊 華,張亞敏,賀 媛,陳繼軍

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的發(fā)病率及病死率已經(jīng)超過惡性腫瘤及其他系統(tǒng)疾病[1-2]。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是目前公認(rèn)的ASCVD發(fā)生及發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素[3],降低其水平已被證實(shí)與降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[4]。他汀類藥物可顯著降低血清LDL-C水平,進(jìn)而降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。根據(jù)2018年AHA/ACC膽固醇管理指南[6],對(duì)于<75歲的無論超高?；蚍浅呶SCVD患者,推薦LDL-C下降≥50%。根據(jù)2020年“超高危ASCVD患者血脂管理中國專家共識(shí)”[7],對(duì)于超高危ASCVD患者,建議LDL-C降至1.4 mmol/L以下且較基線LDL-C下降≥50%。然而,部分患者使用他汀類藥物后出現(xiàn)LDL-C不達(dá)標(biāo)、肝功能損害、肌痛、乏力等不耐受現(xiàn)象[8],尤其對(duì)于需要高強(qiáng)度他汀類藥物強(qiáng)化治療的ASCVD患者,不能達(dá)到有效的他汀類藥物治療劑量,最終影響ASCVD的臨床轉(zhuǎn)歸。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑是新型降脂藥物,為人單克隆免疫球蛋白,通過上調(diào)肝細(xì)胞表面LDL受體而增加肝臟對(duì)LDL-C的清除,從而有效降低血漿LDL-C水平[9]。因此PCSK9抑制劑在各種指南中的推薦級(jí)別較高,且越來越多的非超高危ASCVD患者使用PCSK9抑制劑。但PCSK9抑制劑應(yīng)用范圍是否可擴(kuò)大,目前仍不清楚。故我們?cè)O(shè)計(jì)此回顧性研究,為不同危險(xiǎn)分層ASCVD患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)后使用PCSK9抑制劑提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年1—6月空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的行PCI術(shù)并使用PCSK9抑制劑的ASCVD 200例的臨床資料。根據(jù)“超高危ASCVD患者血脂管理中國專家共識(shí)”[7],其中100例為非超高危ASCVD患者(非超高危組),100例為超高危ASCVD患者(超高危組)。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡<75歲;行PCI術(shù)后的ASCVD患者。排除標(biāo)準(zhǔn):年齡≥75歲者;使用PCSK9抑制劑時(shí)間<3個(gè)月;對(duì)PCSK9抑制劑過敏者;孕婦及哺乳期婦女;重度肝功能不全;拒絕使用PCSK9抑制劑者。

1.2 方法

所有患者在入院后行冠狀動(dòng)脈造影聯(lián)合PCI術(shù)治療,2組調(diào)脂治療方案均為中等強(qiáng)度他汀類藥物聯(lián)合PCSK9抑制劑。其中他汀類藥物主要為阿托伐他汀鈣20 mg每晚1次或瑞舒伐他汀鈣10 mg每晚1次;PCSK9抑制劑140 mg皮下注射,每2周1次,共使用3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

收集所有患者的基線資料,包括性別、年齡、肝功能(天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)、腎功能[肌酐、尿素、腎小球?yàn)V過率(GFR)]、血脂[三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、脂蛋白-α(Lp-α)]、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、缺血性腦卒中史、周圍血管疾病史、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)病史、既往行PCI術(shù)、既往行冠狀動(dòng)脈旁路移植(CABG)及本次造影病變血管數(shù)目等。比較基線資料及使用PCSK9抑制劑3個(gè)月后的血脂及hs-CRP變化水平。根據(jù)2018年AHA/ACC膽固醇管理指南,治療3個(gè)月后,LDL-C≤1.4 mmol/L,且與基線相比下降幅度≥50%,定義為超高危組LDL-C達(dá)標(biāo);LDL-C下降幅度≥50%,定義為非超高危組LDL-C達(dá)標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料

超高危組與非超高危組在年齡、性別方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。用藥前,超高危組ACS史、腦卒中史、糖尿病史、周圍血管疾病史發(fā)生率高于非超高危組,病變血管數(shù)目多于非超高危組,天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、肌酐水平高于非超高危組,GFR及LVEF低于非高超危組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,P<0.01)。見表1。

表1 2組行PCI術(shù)ASCVD基線資料比較

2.2 血脂指標(biāo)及hs-CRP

2組治療前TG、TC、LDL-C、HDL-C、Lp-α比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);但超高危組hs-CRP高于非超高危組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后,2組TG、TC、LDL-C、Lp-α及hs-CRP均低于治療前,HDL-C高于治療前(P<0.05);治療后,2組間TG、TC、LDL-C、HDL-C、hs-CRP比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但超高危組Lp-α水平低于非超高危組(P<0.05)。見表2。與治療前比較,2組治療后校正了基線LDL-C,超高危組LDL-C下降幅度為(61.35±7.38)%,非超高危組為(60.27±4.46)%,2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。根據(jù)LDL-C達(dá)標(biāo)的定義,應(yīng)用PCSK9抑制劑后,LDL-C達(dá)標(biāo)率超高危組為70.0%,非超高危組為82.5%。

表2 2組行PCI術(shù)ASCVD治療前后血脂及hs-CRP水平比較

2.3 不良事件

應(yīng)用PCSK9抑制劑治療3個(gè)月后,非超高危組再發(fā)心絞痛2例(2.00%),超高危組再發(fā)心絞痛4例(4.00%)。2組再發(fā)心絞痛發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),調(diào)整藥物后癥狀均緩解。2組均未發(fā)生再次血運(yùn)重建、靶血管相關(guān)的心肌梗死及其他嚴(yán)重心血管不良事件。

2.4 藥物不良反應(yīng)

在200例應(yīng)用PCSK9抑制劑者中發(fā)生局部紅腫6例,但均較輕微,不需要特殊治療,未發(fā)生其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。所有患者肝腎功能、血常規(guī)無明顯變化。

3 討論

本研究得出的結(jié)論有:1)超高危組與非超高危組ASCVD在應(yīng)用PCSK9抑制劑治療3個(gè)月后,LDL-C均明顯下降,下降幅度均>60%,達(dá)標(biāo)率均>70%;2)2組均未發(fā)生再次血運(yùn)重建、靶血管相關(guān)的心肌梗死及其他嚴(yán)重心血管不良事件;3)2組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

LDL-C是導(dǎo)致冠心病的危險(xiǎn)因素之一,降低LDL-C水平是預(yù)防與治療冠心病的重要手段[10]。有研究表明,LDL-C每降低1 mmol/L,可使主要心血管不良事件發(fā)生率降低20%,全因病死率降低10%[11]。因此,2019年ESC/EAS血脂管理指南[12]提出了更高的要求:LDL-C越低越好。近年,我國ASCVD發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì),超高危ASCVD患者越來越多,且亞洲人群對(duì)高強(qiáng)度的他汀類藥物耐受性較差[13],從而導(dǎo)致超高危ASCVD患者LDL-C達(dá)標(biāo)率低。PCSK9抑制劑降低LDL-C水平的安全性及有效性得到了驗(yàn)證。有研究評(píng)估了PCSK9抑制劑在心血管事件高危患者二級(jí)預(yù)防中的作用,結(jié)果顯示PCSK9抑制劑組可使LDL-C降幅達(dá)59%,同時(shí),主要終點(diǎn)事件(心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛住院、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、卒中或心血管疾病相關(guān)死亡)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低20%[14]。本研究顯示,無論超高?；蚍浅呶SCVD患者,用藥后LDL-C水平明顯下降,在校正基線LDL-C后,中等強(qiáng)度他汀類藥物聯(lián)合PCSK9抑制劑治療后,2組LDL-C水平降幅均>60%,與文獻(xiàn)[15]報(bào)道一致。

既往有研究發(fā)現(xiàn),Lp-α是獨(dú)立于LDL-C、HDL-C且與冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)的危險(xiǎn)因素,降低其水平可有效減少冠心病患者不良事件[16]。本研究也發(fā)現(xiàn),應(yīng)用PCSK9抑制劑可以降低Lp-α水平,尤其是超高危組下降更明顯。這可能是用藥后心血管不良事件發(fā)生率下降的原因之一。但因本研究為回顧性小樣本量研究,未來可以根據(jù)本研究結(jié)果開展多中心、隨機(jī)對(duì)照研究,進(jìn)一步驗(yàn)證PCSK9抑制劑降低Lp-α水平后與心血管不良事件之間的關(guān)系。安全性方面,在推薦劑量下,本研究所觀察的200例應(yīng)用PCSK9抑制劑者中僅6例發(fā)生輕微局部紅腫,均不需要臨床處理,余均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

綜上所述,在中等強(qiáng)度他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用PCSK9抑制劑可能會(huì)大幅度降低PCI術(shù)后不同危險(xiǎn)分層ASCVD患者LDL-C及Lp-α水平,且安全性良好。由于本研究屬于回顧性研究,混雜因素較多,觀察時(shí)間較短、樣本量較小,PCSK9抑制劑降低心血管事件發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力較低,期待未來開展關(guān)于國人的大樣本量、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的相關(guān)性研究,進(jìn)一步評(píng)估PCSK9抑制劑對(duì)不同危險(xiǎn)分層的ASCVD且行PCI術(shù)患者的安全性及有效性。對(duì)于非超高危ASCVD患者,使用PCSK9抑制劑的性價(jià)比需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來證實(shí),同時(shí)可以證實(shí)該藥是否可降低靶血管或非靶血管的再次血運(yùn)重建等心血管不良事件發(fā)生率。此外,目前的指南推薦在他汀類藥物治療LDL-C不達(dá)標(biāo)時(shí)可以加用依折麥布,以使LDL-C水平降低。那么,根據(jù)本研究結(jié)果,當(dāng)LDL-C不達(dá)標(biāo)時(shí)是否可以直接應(yīng)用PCSK9抑制劑,快速有效地降低LDL-C水平,預(yù)防心血管不良事件發(fā)生?未來可以開展中等強(qiáng)度他汀類藥物聯(lián)合依折麥布與中等強(qiáng)度他汀類藥物聯(lián)合PCSK9抑制劑治療ASCVD的對(duì)比研究,明確對(duì)心血管不良事件的影響。