張 蕊,張 芳

藥物性肝損傷(DILI)是指在排除其他病因,由各種化學藥、中草藥及其他致肝功能障礙的藥物和(或)代謝產(chǎn)物引起的肝細胞毒性反應或變態(tài)反應性疾病,是目前常見及較嚴重的藥物不良反應,文獻報道發(fā)生率居所有藥物不良反應的第3位[1],僅次于藥物疹和藥物熱。DILI既可發(fā)生于無肝病史的健康者,也可發(fā)生于肝臟疾病患者。據(jù)WHO統(tǒng)計,每10萬例患者中至少有10～15例發(fā)生過DILI,美國DILI年發(fā)生率約為2.7/10萬[2],我國因缺乏大規(guī)模臨床調査數(shù)據(jù),本病確切發(fā)病率尚不清楚。DILI具體發(fā)病機制尚不清楚,多認為與藥物暴露、直接肝毒性或有毒代謝物引起的免疫系統(tǒng)損傷有關[3]。肝臟是人體最大的消化腺,是藥物代謝和轉化的主要場所,在藥物代謝中起重要作用,許多藥物具有潛在的肝毒性,故肝臟是相對易受損的器官之一。目前已知的可引起DILI的藥物有1 000余種,常見的藥物包括非甾體類抗炎藥、抗結核藥物及天然中草藥。對乙酰氨基酚(APAP)是臨床常用的解熱鎮(zhèn)痛藥,具有解熱作用持久、刺激小等優(yōu)點,也是引起DILI、急性肝功能衰竭的常見原因,在治療劑量內應用安全,但過量服用會導致嚴重的肝損傷甚至急性肝功能衰竭,是一種經(jīng)典的劑量依賴性肝損傷藥物。在歐美等發(fā)達國家,APAP過量服用是導致急性肝功能衰竭的主要原因,在美國每年約有500人因APAP致DILI而死亡[4]。目前認為APAP致肝損傷的機制涉及氧化應激、線粒體損傷、細胞死亡等多個方面[5]。因DILI臨床表現(xiàn)各異且無特異性,部分患者甚至可以肝外表現(xiàn)為主要癥狀就診,在未發(fā)現(xiàn)肝功能異常前極易引起誤診[6]。本文以我院2020年10月—2021年10月收治的DILI誤診患者9例為研究對象,早期均有流行性上呼吸道感染史,均因各種原因過量服用APAP致DILI發(fā)生,但就診我院后門診醫(yī)生未懷疑DILI造成誤診,現(xiàn)回顧分析其病歷資料,總結DILI發(fā)病特點及誤診原因,并復習文獻總結防范DILI發(fā)生的措施,以提高大家對DILI的重視,減少臨床誤診的發(fā)生。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本組9例中男3例,女6例,男女比例為1︰2;年齡20～68(49.12±10.28)歲,其中20～39歲1例、40～49歲3例、50～59歲4例、60～68歲1例,高發(fā)年齡為40～59歲;有吸煙史者4例、飲酒史者3例,有高血壓病史者4例,有糖尿病史及類風濕性關節(jié)炎病史者各1例,均無肝病史,半個月前均有流行性上呼吸道感染史。職業(yè):務農7例、學生1例、退休人員1例;文化水平:小學5例、初中3例、高中及以上1例。

1.2 癥狀體征

半個月前9例均有流涕、咳嗽、發(fā)熱等流行性上呼吸道感染癥狀,就診當?shù)厣鐓^(qū)衛(wèi)生院予上呼吸道感染藥、鎮(zhèn)咳藥物、APAP治療10～15 d后,流涕、咳嗽消失,但仍有間斷發(fā)熱,以夜間發(fā)熱明顯,遂就診我院。9例低中度熱(37.6～38.2 ℃),4例伴腹脹、乏力、食欲不振,3例伴寒戰(zhàn)、胸悶,2例伴惡心,1例伴關節(jié)酸痛;查體:淺表淋巴結不大,全身皮膚、黏膜無明顯黃染,胸廓對稱,2例聽診呼吸音減弱,均無明顯濕啰音,腹平坦,肝脾均無明顯增大及觸痛。

1.3 醫(yī)技檢查

9例血白細胞計數(shù)升高[(24.9～35.4)×109/L],9例中性粒細胞百分比升高(0.79～0.83),3例血嗜酸粒細胞百分比略升高(5.4%～5.8%);9例行X線檢查示肺紋理增粗紊亂,2例見陳舊鈣化灶。

1.4 誤診情況

9例根據(jù)流行性上呼吸道感染史、發(fā)熱等癥狀體征、血常規(guī)異常、X線檢查結果,我院呼吸科門診診斷為肺炎,收入院治療。誤診時間1～2 d。

2 結果

2.1 確診經(jīng)過

入院后第2日主治醫(yī)生查房發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)黃疸、肝區(qū)不適,加行肝功能檢查示:4例丙氨酸轉氨酶升高(238.79～317.26 U/L,正常參考值<40 U/L),7例天冬氨酸轉氨酶升高(218.88～293.67 U/L,正常參考值<40 U/L),6例總膽紅素升高(68.27～85.42 μmol/L,正常參考值<25 μmol/L),5例直接膽紅素升高(42.56～58.44 μmol/L,正常參考值<10 μmol/L),7例堿性磷酸酶升高(173.54～206.73 U,正常參考值40～130 U/L)。9例加行肝臟B超示:肝實質點狀高回聲、回聲衰減,肝內膽管顯示不清;4例肝實質光點增亮、增粗、分布不均。追問病史得知患者在流行性上呼吸道感染治療期間有APAP過量服用史(應用總量20.0～32.5 g),并根據(jù)后續(xù)停用APAP后反應,確診為APAP致DILI,其中膽汁淤積型7例、混合型2例。

2.2 治療方法

9例確診后立即停用APAP,并予還原型谷胱甘肽、強力寧、異甘草酸鎂、維生素C、水飛薊賓葡甲胺等保肝、解毒、降酶對癥治療,同時臥床休息、加強營養(yǎng),黃疸顯著者予糖皮質激素治療。5 d后患者發(fā)熱、血常規(guī)逐步恢復正常,黃疸逐步消退,肝功能指標10～25 d恢復正常,復查肝臟B超示肝臟病變明顯好轉,1個月后出院。

3 討論

3.1 疾病概述

DILI是由藥物及膳食補充劑的直接毒性作用或過敏反應所造成的肝損害性疾病[7-10]。本病發(fā)生受年齡、性別、環(huán)境因素、藥物自身毒性及劑量、有無飲酒嗜好、個體免疫狀態(tài)、基礎疾病和遺傳易感性等諸多因素影響,可發(fā)生于健康人群,也可發(fā)生于有肝病史者[11]。因女性對藥物的敏感性高于男性,且男性肝腎微粒體內藥酶活性略高于女性,使得女性為DILI高危人群,本文女性患者即多于男性患者,有吸煙史4例、飲酒史3例,均無肝病史。因臨床不規(guī)范用藥、醫(yī)務人員和公眾對藥物安全性和DILI認知不足,使得我國DILI發(fā)生率較高。文獻報道,17%的DILI可能進展為慢性肝損傷,10%的DILI可使患者需行肝移植甚至導致死亡[12]。有數(shù)據(jù)顯示,全球DILI發(fā)病率約為19/10萬[13]。DILI臨床表現(xiàn)各異且無特異性,常表現(xiàn)為食欲缺乏、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、黃疸、皮疹、發(fā)熱等,嚴重時可出現(xiàn)肝性昏迷,合并其他基礎疾病時癥狀會更加隱匿,部分患者早期甚至無任何癥狀。本文9例入我院時僅有發(fā)熱,部分伴有腹脹、乏力、食欲不振、惡心癥狀。

3.2 APAP致肝損傷機制

成年人APAP≤4 g/d的治療劑量是安全的。然而在某種原因下過量應用APAP會導致嚴重肝損傷甚至急性肝功能衰竭。5%～9%的APAP在細胞色素P450酶作用下會產(chǎn)生肝臟生物轉化第一相反應,其代謝產(chǎn)物N-乙?；?對-苯醌亞胺(NAPQI)是引起肝損傷的反應性親電子氧化劑。高反應性NAPQI可快速與谷胱甘肽(GSH)結合并排出膽汁。過量服用APAP后會使得Ⅱ期代謝葡萄糖醛酸或硫酸化途徑飽和,從而使大量APAP進入CYP途徑促進NAPQI的產(chǎn)生。NAPQI聚集會進一步消耗GSH,當其耗盡后過量的NAPQI與蛋白質、DNA、不飽和脂質等替代目標產(chǎn)生氧化應激、脂質過氧化等一系列反應,最終導致肝細胞死亡[14]。

3.3 診斷及分型

目前DILI的診斷仍需詳細詢問病史和行相應的實驗室檢查、影像學檢查,再對可能導致DILI的病因學證據(jù)進行排他診斷后方能得出最終診斷。筆者復習相關文獻,總結本病診斷要點如下。1)有與DILI發(fā)病規(guī)律一致的潛伏期;2)用藥前無臨床癥狀,肝功能正常,用藥1～8周后出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀,肝功能異常;3)停藥后肝功能異常指標迅速恢復;4)排除致肝損傷的其他疾病;5)再次應用相同藥物反應陽性[15]。DILI可分為肝細胞型、膽汁淤積型、混合型3型,其中肝細胞型患者丙氨酸轉氨酶≥2×正常值上限,堿性磷酸酶正?；騌≥5(R=丙氨酸轉氨酶正常值上限的倍數(shù)/堿性磷酸酶正常值上限的倍數(shù));膽汁淤積型患者堿性磷酸酶≥2×正常值上限,丙氨酸轉氨酶正?；騌≤2;混合型患者丙氨酸轉氨酶和堿性磷酸酶同時升高≥2×正常值上限,2

3.4 誤診原因分析

1)患者臨床表現(xiàn)無特異性,接診醫(yī)生缺乏警惕性。DILI臨床表現(xiàn)各異,常見表現(xiàn)為食欲缺乏、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、黃疸、皮疹、發(fā)熱等,嚴重時可出現(xiàn)肝性昏迷,合并其他基礎疾病時癥狀更加隱匿,部分患者早期甚至無任何癥狀。本文9例就診我院時僅有發(fā)熱,4例伴腹脹、乏力、食欲不振,2例惡心,1例伴關節(jié)酸痛,無黃疸、肝區(qū)不適等典型癥狀,接診醫(yī)生亦未對既往治療發(fā)熱未緩解現(xiàn)象產(chǎn)生懷疑,缺少對DILI的警惕性,遂導致門診誤診[6,17]。2)醫(yī)生病史詢問不詳細或患者隱瞞用藥史。本文9例就診我院時,接診醫(yī)生未仔細詢問藥物應用史或患者對DILI缺乏認知,未將APAP過量應用史告知接診醫(yī)生,使得接診醫(yī)生將診斷重點轉移到發(fā)熱、血常規(guī)異常、肺部癥狀上,從而導致門診早期一度誤診[18]。本文9例中務農7例、學生1例、退休人員1例,小學5例、初中3例、高中及以上1例,因文化水平不高對DILI認知不足、退熱效果不佳想讓病情快些好轉以不耽誤農活或學業(yè)、老年人不清楚服藥劑量而超藥量服用,在就診我院前均自行過量應用APAP,就診我院收住院后查體發(fā)現(xiàn)黃疸、肝區(qū)不適行肝功能、肝臟超聲檢查后,追問病史方得知APAP過量應用史。3)患者早期未行肝功能檢測及肝臟超聲。本文9例就診我院初時無明顯黃疸、肝區(qū)不適等癥狀,門診醫(yī)生未考慮肝臟疾病,遂未及時行肝功能檢測及肝臟超聲檢查,導致延誤診治[19]。

3.5 防范誤診及預防措施

1)應加強臨床醫(yī)師對DILI的認識,充分了解DILI的發(fā)生機制及容易引起DILI的藥物,當接診有DILI可能患者時,一定要詳細了解用藥史;2)及時觀察治療過程中出現(xiàn)的不良反應,特別是不能解釋的惡心、右上腹疼痛或發(fā)熱等非特異性癥狀,及時行肝功能及肝臟B超檢查[20];3)臨床醫(yī)師在為患者開具具有肝毒性藥物時,應重點強調藥物應用方法及劑量,叮囑切勿過量服用,對年齡大或文化程度不高的患者,應告知其陪護人員或家屬監(jiān)督用藥。

3.6 治療及預后

DILI治療原則為及時停用可疑藥物,盡量避免再次使用可疑或同類藥物,據(jù)DILI類型選用合適的治療藥物,重癥患者必要時可考慮行肝移植治療[21]。大多數(shù)DILI患者停藥后肝功能可恢復正常,并予保肝、解毒、降酶等對癥治療后,一般預后良好,但部分患者預后較差,可出現(xiàn)急性肝功能衰竭甚至死亡,患者預后與合并基礎疾病的輕重、肝細胞損傷類型、年齡相關。本文9例確診后立即停用APAP,并予還原型谷胱甘肽、強力寧、異甘草酸鎂、維生素C、水飛薊賓葡甲胺等保肝、解毒、降酶對癥治療,1個月后出院,發(fā)熱、血常規(guī)及肝功能指標均恢復正常。

總之,DILI表現(xiàn)多種多樣,無特異性,部分患者早期可無黃疸、肝區(qū)不適等典型癥狀,易引起誤診;加強接診醫(yī)生對DILI的了解,提高警惕性,熟知引起肝毒性的藥物,仔細詢問患者用藥史,治療過程中仔細觀察有無黃疸、肝區(qū)不適等典型癥狀,及早行肝功能及肝臟超聲檢查,有利于早期確診。