高 琳,王婧穎,馬素芳,李思進(jìn)*

(1山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,太原 030001;2山西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院;*通訊作者,E-mail:lisjnm123@163.com)

人類一直與他們自身的微生物群共處在一個(gè)共生群落中。許多因素影響著微生物群的組成,比如飲食、抗生素的使用以及其他藥物、遺傳、環(huán)境和疾病的影響[1]。微生物群在人類大約3歲時(shí)可達(dá)到其成人時(shí)的成熟度,但這一點(diǎn)在任何年齡都可能因上述各種因素的影響而改變[1]。微生物群不僅對(duì)宿主的消化穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要,對(duì)免疫穩(wěn)態(tài)、激素穩(wěn)態(tài)和代謝穩(wěn)態(tài)也至關(guān)重要[2]。這些微生物群在消化、產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、降解毒素、抵御病原體等多方面體現(xiàn)了卓越的優(yōu)勢(shì),尤其是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)方面尤為顯著。事實(shí)上,在腸道黏膜中,我們的淋巴細(xì)胞可以率先對(duì)微生物做出反應(yīng),因而腸道微生物群不僅可以調(diào)節(jié)局部腸道免疫系統(tǒng),還可以調(diào)節(jié)全身免疫反應(yīng)。因此,人類腸道菌群被認(rèn)為是影響個(gè)體健康等級(jí)的一個(gè)重要因素[3]:一方面,人類腸道微生物群的種類非常多樣化,體內(nèi)大約有100萬(wàn)億個(gè)微生物起著代謝、營(yíng)養(yǎng)、吸收和對(duì)抗病原體[4]的免疫功能;另一方面,機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的異常反過(guò)來(lái)又會(huì)影響腸道菌群的組成,從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生[5]。

甲狀腺是從原始腸道細(xì)胞發(fā)育而來(lái)的[6],胃黏膜細(xì)胞和甲狀腺濾泡細(xì)胞具有相同的胚胎起源,因此,甲狀腺可能會(huì)被微生物定植。任何甲狀腺疾病都與甲狀腺激素水平或激素功能密切相關(guān),而甲狀腺激素水平或激素功能又會(huì)影響腸道菌群的組成[7]。同時(shí),腸道微生物可以通過(guò)腸腦軸影響外周及中樞的免疫、代謝和內(nèi)分泌信號(hào)的整合[8]。功能性甲狀腺疾病與過(guò)度的細(xì)菌生長(zhǎng)和不同的微生物組成有關(guān)[7]。多項(xiàng)研究表明,Graves病、橋本氏甲狀腺炎及甲狀腺癌都與腸道微生物群有關(guān)[9-11]。因此,將腸道微生物群與甲狀腺相關(guān)疾病之間的聯(lián)系整合起來(lái)就顯得尤為重要。本文將腸道菌群中各菌群亞群的數(shù)量變化進(jìn)行展開(kāi)并與甲狀腺各相關(guān)疾病之間的聯(lián)系進(jìn)行綜述,使腸道菌群與甲狀腺之間的相關(guān)性得以更直觀的表現(xiàn),這一點(diǎn)于其他相關(guān)綜述中很少體現(xiàn)。

1 腸道菌群與橋本氏甲狀腺炎

橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis,HT),也稱為自身免疫性或慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎,其特征是甲狀腺炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),導(dǎo)致甲狀腺組織萎縮,產(chǎn)生抗甲狀腺抗體,特別是抗甲狀腺過(guò)氧化物酶,抗甲狀腺球蛋白和TSH刺激阻斷抗體。病理上表現(xiàn)為甲狀腺實(shí)質(zhì)被淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)所取代,導(dǎo)致器官增大,腺體纖維化,進(jìn)行性甲狀腺細(xì)胞耗竭,進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺激素功能下降和臨床甲狀腺功能減退,即多種組織的代謝活動(dòng)減少[12,13]。

1.1 各菌群亞群多樣性及豐度在HT患者中普遍增加

目前有大量證據(jù)表明腸道菌群失調(diào)、細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)和腸道通透性增加助長(zhǎng)了HT的發(fā)生發(fā)展,研究人員們提出了一個(gè)可能影響人體整個(gè)代謝的甲狀腺-腸道軸[14,15]。有多項(xiàng)研究比較了中國(guó)人群中甲狀腺功能正常和甲狀腺功能低下的HT患者的腸道菌群[9,16],其中一項(xiàng)研究顯示在HT患者中存在腸道菌群失調(diào)并表現(xiàn)出擬桿菌、大腸桿菌志賀菌、副沙門氏菌的增加以及雙歧桿菌、乳酸菌、普雷沃菌和小桿菌的減少[9];另一項(xiàng)研究表明,在HT患者的腸道菌群中,布勞特氏菌、羅氏菌、瘤胃球菌、羅姆布茨菌、多爾氏菌、紡錘鏈桿菌屬和真桿菌的相對(duì)豐度增加,擬桿菌、普拉梭菌、普雷沃菌和藍(lán)綠藻菌的相對(duì)豐度減少[16]。與之相似地,Ishaq等[10]定量和定性地評(píng)估了HT患者與健康對(duì)照組的腸道微生物群的變化、相似性和多樣性,發(fā)現(xiàn)患病組普雷沃特拉菌屬和小桿菌屬的豐度下降,大腸桿菌屬和副沙門氏菌屬的豐度上升,并指出細(xì)菌群落多樣性及組內(nèi)相似性指數(shù)在HT患者中較高,這一升高表明患者腸道菌群相比于健康對(duì)照組存在過(guò)度生長(zhǎng)的現(xiàn)象,而相似指數(shù)的比較結(jié)果(即組間比組內(nèi)少)表明HT患者的腸道微生物組成與對(duì)照組不同。

1.2 HT患者的腸道通透性增加

顯然根據(jù)以上研究可知,患病組和對(duì)照組的腸道微生物結(jié)構(gòu)存在顯著差異。Cayres等[17]發(fā)現(xiàn)使用甲狀腺激素替代治療的患者與未使用甲狀腺激素替代治療的患者之間的乳酸菌豐度有顯著差異,且與使用甲狀腺激素替代治療患者相比,未接受甲狀腺激素替代治療的患者的乳酸桿菌豐度更高。作者認(rèn)為在沒(méi)有激素替代的患者中,乳酸桿菌的增加可能與HT患者的小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)有關(guān)[17]。一方面,作者在研究中證明了HT患者在飲食習(xí)慣和腸道微生物改變方面存在顯著差異;另一方面,與對(duì)照組相比,患者血清中更高的連蛋白濃度(主要由腸道和肝臟細(xì)胞產(chǎn)生,是目前已知唯一可以通過(guò)調(diào)整腸道上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)疏松和緊密狀態(tài)來(lái)調(diào)節(jié)腸道通透性的功能性蛋白質(zhì))進(jìn)一步增加了腸道通透性。有研究證明連蛋白水平與左旋甲狀腺素的量呈正相關(guān),表明腸道通透性增加與疾病嚴(yán)重程度之間存在聯(lián)系,而連蛋白釋放的主要原因是細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng),腸道通透性的增加可引起機(jī)體耐受性的崩潰,活化的免疫細(xì)胞會(huì)滯留在腸道黏膜或遷移到遠(yuǎn)處的器官,參與慢性炎癥和自身免疫性疾病[18]。因此,根據(jù)學(xué)者們提出的甲狀腺-腸道軸,飲食在調(diào)節(jié)激素療法患者的腸道微生物群中可能起了重要作用,這將會(huì)影響整個(gè)人體的新陳代謝。

2 腸道菌群與Graves病

甲狀腺功能亢進(jìn)是指甲狀腺過(guò)度活躍和多余的甲狀腺激素釋放,導(dǎo)致全身代謝亢進(jìn)。Graves病(Graves disease,GD)是甲狀腺功能亢進(jìn)癥最常見(jiàn)的形式,其特征在于甲狀腺毒癥、甲狀腺腫和促甲狀腺素受體抗體的產(chǎn)生。Graves病的3種典型臨床特征(心動(dòng)過(guò)速、眼球突出和甲狀腺腫)是由于活化的自身反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)甲狀腺并激活B細(xì)胞。后者分泌促甲狀腺激素受體刺激抗體,進(jìn)而誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞增殖和分泌過(guò)量的甲狀腺激素,導(dǎo)致甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)。

2.1 各菌群亞群的豐度在GD患者中普遍增加,而多樣性相對(duì)減少

研究表明,腸道微生物群通過(guò)產(chǎn)生γ-氨基丁酸、血清素、多巴胺、去甲腎上腺素和乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)影響中樞和腸道神經(jīng)系統(tǒng)[19];相反,宿主產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)也可以直接影響腸道微生物群的組成[20],這可能與GD患者的焦慮和抑郁水平明顯高于單純性甲狀腺腫患者相關(guān)[21]。研究人員發(fā)現(xiàn),GD組的菌群多樣性指數(shù)低于正常對(duì)照組,其中GD患者的厚壁菌、變形桿菌和放線桿菌的豐度以及厚壁菌/擬桿菌比值均增加;在菌屬水平上,假丁酸弧菌屬、發(fā)散雙歧桿菌、乳桿菌屬及放線桿菌屬的豐度顯著增加[22]。Bassi等[23]表明,幽門螺桿菌感染在GD中的比例明顯高于正常對(duì)照組。Zhou和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)[24],在甲狀腺功能亢進(jìn)患者中,雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量顯著減少,而腸球菌數(shù)量增加。研究之間的數(shù)據(jù)差異可能是由于不同的方法,或者是由于地理位置、生活方式和飲食習(xí)慣引起的。Ishaq等[25]的研究顯示,GD患者副流感嗜血桿菌明顯增加,這可能是候選病原體之一。Shi等[26]報(bào)道了Graves眼病患者中擬桿菌的豐度明顯增加。Chen等[27]同樣發(fā)現(xiàn)GD患者的腸道菌群多樣性低于健康對(duì)照組,布勞提菌、維洛內(nèi)拉菌、鏈球菌、反芻菌和乳酸桿菌在GD中富集,而相溶性弧菌和協(xié)同菌則大量消耗。另一些研究表明,GD患者與健康正常對(duì)照組相比,GD患者中桿菌、乳酸桿菌、普氏菌、巨單胞菌和韋榮氏球菌的菌株數(shù)量通常是增加的,而瘤胃球菌、擬桿菌和另枝菌的菌株數(shù)量通常是減少的[28-30]。

2.2 部分菌群亞群的豐度改變可能與甲狀腺抗體有關(guān)

Chen等[27]在以上研究[24-26]基礎(chǔ)上,增加了“腸道菌群與甲狀腺相關(guān)抗體之間的潛在相關(guān)性分析”,并推測(cè)腸道菌群的免疫反應(yīng)可能與GD患者促甲狀腺素受體抗體的調(diào)節(jié)密切相關(guān),協(xié)同菌群和階段性弧菌的減少可能在Graves病的發(fā)病機(jī)制中起到了保護(hù)作用,而瘤胃球菌和乳酸桿菌的增加可能在Graves病的免疫機(jī)制中起到了促進(jìn)作用。

綜上,微生物群能夠直接影響并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),充當(dāng)甲狀腺藥物的“儲(chǔ)存庫(kù)”,通過(guò)攝入益生菌來(lái)改變腸道微生物群甚至可以提高甲狀腺素的生物利用度,并能夠穩(wěn)定甲狀腺功能補(bǔ)償。另外,腸道微生物群落在GD患者中相對(duì)于正常對(duì)照組的多樣性指數(shù)是減少的,且桿菌在GD患者中豐度相對(duì)較高,這與HT患者有相對(duì)明顯的區(qū)別。

3 腸道菌群與甲狀腺癌

研究表明腸道微生物群對(duì)致癌的貢獻(xiàn)分為兩大類。第一類包括DNA損傷和細(xì)胞凋亡,大腸桿菌和脆弱擬桿菌可能影響宿主基因組的穩(wěn)定性,從而導(dǎo)致突變事件,破壞宿主DNA并導(dǎo)致結(jié)直腸癌變[31];第二類包括影響炎癥反應(yīng),許多與癌癥相關(guān)的微生物群落激活了模式識(shí)別受體,比如Toll樣受體,進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中的核因子Kappa B通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)激活了前饋環(huán)路[32]。

3.1 致癌性高的腸道菌群在TC患者腸道中明顯聚集

炎癥過(guò)程和多種癌癥類型都可能導(dǎo)致微生物菌群失調(diào)[33]。在一項(xiàng)研究中,與健康對(duì)照相比,甲狀腺癌中梭狀芽胞桿菌科(Clostridiaceae)、奈瑟菌屬(Neisseria)和鏈球菌屬(Streptococcus)的相對(duì)豐度顯著較高,而甲狀腺結(jié)節(jié)中鏈球菌屬(Streptococcus)和奈瑟菌屬(Neisseria)的相對(duì)豐度較高[34]。梭菌科明顯具有致癌作用[35],鏈球菌導(dǎo)致腺瘤和癌的風(fēng)險(xiǎn)更高[36],而奈瑟菌與炎癥性疾病和胰腺疾病有關(guān)[37,38]。

3.2 TC患者的微生物群豐富性和多樣性更高,并富集變形桿菌

Zhang等[34]發(fā)現(xiàn)在甲狀腺癌和甲狀腺結(jié)節(jié)組中,乳酸菌屬明顯減少。該類乳酸菌菌屬與人體細(xì)胞中多種微量元素有著密切的聯(lián)系,如硒,對(duì)甲狀腺有抗氧化和保護(hù)作用,乳酸菌缺乏則提示可能會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致甲狀腺氧化應(yīng)激升高。Feng等[39]發(fā)現(xiàn)TC患者對(duì)比正常對(duì)照具有更大的腸道微生物群豐富性和多樣性(α多樣性)。其中TC患者的F/B(厚壁菌/擬桿菌)比率顯著增高,并且與乳腺癌、結(jié)腸癌和腸易激綜合征(IBS)患者結(jié)果一致[40-42]。因?yàn)镕/B比率被認(rèn)為是健康狀況的代表,并可能反映胃腸道的共生。因此,有理由認(rèn)為F/B比率的增加可能與TC疾病狀態(tài)相對(duì)應(yīng)。此外,TC組還富集了變形桿菌,且大多數(shù)研究已經(jīng)證明了變形桿菌在腸道炎癥和結(jié)腸癌中的致病作用[43]。在另一項(xiàng)研究中TC患者顯示出腸道微生物群豐富度和多樣性的降低(與Feng等[39]的結(jié)果恰好相反),但TC組的變形桿菌水平顯著較高[44],這一點(diǎn)與Feng等[39]的研究結(jié)果一致,TC患者中普雷沃氏菌相對(duì)豐度的降低也符合先前的研究[34,39]。有人提出,普雷沃氏菌菌屬是人類腸道中的主要微生物之一,特別是在食素患者中[45]。因此,TC患者中普雷沃氏菌菌屬的低水平可能表明食葷與甲狀腺癌之間存在關(guān)系。

關(guān)于腸道微生物群豐富度及多樣性不同研究之間相互矛盾的結(jié)果有可能源于各種因素的介入,包括對(duì)照組的不同人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)、腫瘤TNM分期狀態(tài)以及不同地區(qū)不同的飲食習(xí)慣等。因此,腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展不僅受到特定病原體存在的影響,還受到整個(gè)微生物群的代謝輸出的影響。其中TC組患者梭狀桿菌、鏈球菌、變形桿菌相對(duì)豐度的增多及乳酸菌相對(duì)豐度的減少是較為有特征性的共性,這些共性有時(shí)可能表明了TC患者的預(yù)后不良。

4 總結(jié)與展望

綜上,腸道微生物群落在甲狀腺相關(guān)疾病患者及正常對(duì)照組中的多樣性指數(shù)與相對(duì)豐度各不相同,尤其在甲狀腺癌的患者中表現(xiàn)出了明顯的特征性分布。很顯然,腸道微生物群與臨床參數(shù)相關(guān),這表明微生物組組成數(shù)據(jù)可用于疾病診斷。

生物失調(diào)是甲狀腺疾病中常見(jiàn)的現(xiàn)象。它通過(guò)促進(jìn)炎癥和降低免疫耐受性來(lái)改變免疫反應(yīng),破壞腸膜并導(dǎo)致腸通透性增加,這導(dǎo)致了抗原的高暴露,以及局部炎癥的加重。宿主與腸道菌群之間的相互作用影響著宿主的免疫和生理,因此維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。但關(guān)于甲狀腺功能,細(xì)菌和腸道的相互作用還有待進(jìn)一步探索。