賀琪珺，肖美鳳，賀 鵬，李文姣，李海英，鄧凱文*，賀福元, 5*

中藥譜動學(xué)與譜效動力學(xué)關(guān)聯(lián)性研究現(xiàn)狀及其關(guān)鍵問題解決的對策探討

賀琪珺1, 2, 3，肖美鳳2, 3, 4, 5#，賀 鵬2, 3, 4，李文姣2, 3, 4，李海英2, 3, 4，鄧凱文1, 2, 3*，賀福元2, 3, 4, 5*

1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007 2. 中藥成藥性與制劑制備湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長沙 410208 3. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥超分子機(jī)理與數(shù)理特征化實(shí)驗(yàn)室，湖南 長沙 410208 4. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長沙 410208 5. 中藥藥性與藥效國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長沙 410208

安全、有效和可控是藥品基本屬性，量-時-效關(guān)系的闡明為關(guān)鍵科學(xué)和技術(shù)問題，長期制約中藥復(fù)方作用模式的解析和藥物創(chuàng)制。單成分的藥效動力學(xué)（pharmacodynamics，PD）與藥動學(xué)（pharmacokinetics，PK）呈相關(guān)性，可用PK的量-時關(guān)系代替PD的效-時關(guān)系，而中藥復(fù)方譜動學(xué)（polypharmacokinetics，PPK）參數(shù)能否代替譜效動力學(xué)（polypharmacodynamics，PPD）參數(shù)成為研究的難點(diǎn)。通過生物超分子體按“印跡模板”產(chǎn)生“氣析”藥效和量-時-效定量函數(shù)怎樣實(shí)現(xiàn)可積分的視角，分析中藥PPK與PPD研究方法的不足，探討中藥多成分與單成分在量-時-效關(guān)系研究方法學(xué)上的差異，闡明PK/PD模型僅適用單成分量-時-效關(guān)系表達(dá)，而中藥的PPK/PPD模型必須單獨(dú)創(chuàng)立的客觀必然性，提出中藥PPK與PPD關(guān)聯(lián)的成分簇按“印跡模板”整合簡化和對不可積分項(xiàng)用冪級數(shù)展開積分的關(guān)鍵問題解決對策，為中藥復(fù)雜體系解析模式研究提供理論依據(jù)。

中藥；量-時-效關(guān)系；譜動學(xué)；譜效動力學(xué)；定量藥理學(xué)；超分子“氣析”理論；印跡模板；關(guān)鍵科學(xué)問題

中藥復(fù)方為多成分體系，完整的量-時-效關(guān)系包括中藥成分簇作用于人體的藥效動力學(xué)（pharmacodynamics，PD）和機(jī)體對中藥成分簇代謝的藥動學(xué)（pharmacokinetics，PK）2方面問題，前者為效-量或效-時關(guān)系，后者為量-時關(guān)系，若中藥采用指紋圖譜表達(dá)，前者稱為譜效動力學(xué)（polypharmacodynamics，PPD），后者稱為譜動學(xué)（polypharmacokinetics，PPK），關(guān)聯(lián)起來合稱為量-時-效關(guān)系，也就是中藥PPK和PPD的關(guān)聯(lián)性關(guān)系[1]。由于藥物的安全、有效和可控性依賴其量-時-效關(guān)系的明確，傳統(tǒng)上單成分PK的量-時與PD的效-時呈正相關(guān)，一般可用PK參數(shù)代替PD參數(shù)指導(dǎo)藥物臨床使用和新藥研究，那能否用、如何用中藥PPK的參數(shù)代替PPD參數(shù)指導(dǎo)中藥臨床用藥與新藥研究自然就成為醫(yī)藥工作者關(guān)注的問題。課題組前期初步回答了不能只用中藥PPK參數(shù)而應(yīng)聯(lián)合中藥PPD參數(shù)才能指導(dǎo)中藥臨床用藥及新藥研究，但究竟怎樣指導(dǎo)、怎樣解決其關(guān)鍵科學(xué)問題尚未完全闡明[2]，中藥臨床用藥和新藥研究的量-時-效實(shí)驗(yàn)方法和分析手段仍擺脫不了單成分PK與PD思維影響的桎梏，嚴(yán)重影響中醫(yī)藥學(xué)科臨床用藥、新藥研究體系的創(chuàng)新和中醫(yī)藥原創(chuàng)性理論的解析，特別是中藥復(fù)方配伍理論的現(xiàn)代化詮釋[3-4]?；诖?，本文就中藥PPK與PPD的關(guān)聯(lián)性研究進(jìn)行總結(jié)，闡明中藥PPK與PPD內(nèi)在科學(xué)關(guān)系，為創(chuàng)立中藥量-時-效研究的理論、方法與技術(shù)體系奠定基礎(chǔ)。

單成分的量-時-效研究屬于定量藥理學(xué)研究內(nèi)容，量-效關(guān)系多采用Hill量效曲線進(jìn)行研究[5]。量-時和效-時關(guān)聯(lián)采用PK/PD進(jìn)行研究，其數(shù)學(xué)模型、測算方法已被大家所熟悉。量-時關(guān)系采用PK模型，主要有房室乳突模型、非線性動力學(xué)模型、統(tǒng)計(jì)矩數(shù)學(xué)模型等；效-量或效-時關(guān)系采用PD模型，主要有線性、對數(shù)、Hill量效、效應(yīng)室等[6-9]，這些模型有一個顯著性的特點(diǎn)是：除單室模型外，其他數(shù)學(xué)表達(dá)式不能互為反函數(shù)，也就說線性房室PK的多項(xiàng)冪指數(shù)的數(shù)學(xué)表達(dá)式只能表達(dá)為時間變量對濃度因變量的函數(shù)，不能表達(dá)成濃度變量對時間因變量的反函數(shù)；而非線性的動力學(xué)數(shù)學(xué)模型只能表達(dá)成濃度變量對時間因變量的函數(shù)，不能表達(dá)成時間變量對濃度因變量的反函數(shù)，二者剛好相反。若當(dāng)量-時-效的函數(shù)表達(dá)式同時存在線性和非線性項(xiàng)時，在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)矩積分運(yùn)算時，變量與因變量將會出現(xiàn)難以用原參數(shù)表達(dá)的不可積分項(xiàng)。單成分為了繞過這一關(guān)鍵數(shù)學(xué)問題，傳統(tǒng)上采用PK/PD分開的表達(dá)形式[10-11]，由于PD與PK呈正相關(guān)，所以簡化為用PK參數(shù)來指導(dǎo)臨床安全性用藥和新藥創(chuàng)制。然而對于中藥為多成分體系，這種單成分分開式的PK/PD表達(dá)形式不能進(jìn)行疊加運(yùn)算，因此，需獨(dú)立原創(chuàng)性地建立適宜中藥量-時-效表征要求數(shù)學(xué)模型體系才能從根本上解決中藥多成分的PPK與PPD關(guān)聯(lián)性問題，這是中藥量-時-效研究方法學(xué)研究長期得不到根本改變的證結(jié)之所在。

1 中藥的PPK與PPD及其量-時-效關(guān)系研究

1.1 中藥PPK研究

中藥PPK主要涉及藥效物質(zhì)體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程、基于藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)調(diào)控機(jī)制、PPK模型、影響腸道菌群代謝等研究內(nèi)容，其中最為重要是代謝成分群的確定和PPK數(shù)學(xué)模型建立。對于代謝成分群的確定，可采用液相/氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用等方法進(jìn)行測定，結(jié)合大型的結(jié)構(gòu)解析匹配數(shù)據(jù)庫進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析，目前中藥成分結(jié)構(gòu)的確定已得到基本解決[12]，最大的問題是如何建立適宜龐大成分群體內(nèi)捕獲和PPK模型整合計(jì)算技術(shù)。包括特異性捕獲后聚個成眾，降低計(jì)算信息單元和PPK整合數(shù)學(xué)模型建立的難題，前者需根據(jù)成分簇“印跡模板”特征，確定最為接近結(jié)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)模板分子，合成聚合物，用于精確捕獲代謝成分簇，并采用匹配頻數(shù)法進(jìn)行信息單元的劃分和整合；后者需建立適宜中藥多成分的PPK整合數(shù)學(xué)模型，采用總量統(tǒng)計(jì)矩對單成分的PK參數(shù)進(jìn)行整合構(gòu)成總量統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)，包括總量零階矩，為單成分的零階矩之和，表征總代謝成分量-時曲線下的面積；總量一階矩為單成分一階矩的零階矩的算術(shù)平均值，也就是表征總成分的平均駐留時間，由此可轉(zhuǎn)換成總消除平衡常數(shù)、總表觀體積、總半衰期、總清除率等總量PPK參數(shù)。若進(jìn)一步比較靜脈與口服給藥形式的PPK參數(shù)，可獲得總吸收平衡常數(shù)，據(jù)此，進(jìn)一步獲得總達(dá)峰時間、總達(dá)峰濃度等；再結(jié)合多劑量公式可換算成中藥多成分多劑量給藥的PPK參數(shù)，從而構(gòu)建完整的中藥PPK研究體系[13]。當(dāng)前中藥多成分的PPK的總量統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)測算的理論與實(shí)驗(yàn)問題已得到了完整的解決，但用來指導(dǎo)中藥臨床用藥和新藥研究時卻存在PPK與PPD參數(shù)不對應(yīng)的理論問題[1]，因此，如何建立量-時-效的PPK與PPD關(guān)聯(lián)的數(shù)學(xué)模型，里就成了最為關(guān)鍵問題，也是最難的理論問題。

1.2 中藥PPD與PPK關(guān)聯(lián)性研究

在單成分PD的模型基礎(chǔ)上進(jìn)行總量統(tǒng)計(jì)矩整合，單成分的量-效關(guān)系主要有線性、對數(shù)、Hill量效、效應(yīng)室等方式，其中以Hill量效關(guān)系整合最為重要，可先求出藥物動力學(xué)參數(shù)，獲得各時間效應(yīng)點(diǎn)對應(yīng)的藥物濃度數(shù)據(jù)，據(jù)此求算出PD效應(yīng)參數(shù)，這時的橫坐標(biāo)是濃度，本質(zhì)上的量-時與量-效關(guān)系間接對應(yīng)[14-15]，若將量-時關(guān)系式代入到量-效關(guān)系式中構(gòu)建量-時-效關(guān)系式，由于不能建立效應(yīng)變量對時間因變量的反函數(shù)，用總量統(tǒng)計(jì)矩整合獲得的總量零、一、二階矩參數(shù)時將出現(xiàn)不能用初等函數(shù)表征的不可積分項(xiàng)。對于單成分可用量-時與量-效分開表征，構(gòu)成傳統(tǒng)的PK/PD關(guān)聯(lián)模型，繞過這個問題；但對中藥多成分，只有解決不可積分項(xiàng)的代數(shù)式表征問題，先獲得單成分的統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)，才能進(jìn)一步用總量統(tǒng)計(jì)矩整合求算出PPK/PPD關(guān)聯(lián)的總體量-時-效關(guān)系，因此如何解決PPK與PPD關(guān)聯(lián)中不可積分項(xiàng)即為中藥復(fù)方原創(chuàng)性作用模式解析中重要關(guān)鍵科學(xué)問題。

1.3 中藥有效性問題

在進(jìn)行中藥PPK與PPD研究時，先要解決有效性問題。近年來采用譜效學(xué)、成分敲除、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等研究有效成分群與效應(yīng)間的內(nèi)在關(guān)系[16]。若不簡化“物質(zhì)單元”，因龐大的中藥成分簇群數(shù)目，計(jì)算信息量過大而無法實(shí)用，也難驗(yàn)證，如采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討不換金正氣散合麻黃羌活湯和化濕敗毒方治療新型冠狀病毒肺炎的作用機(jī)制，得到疾病潛在靶點(diǎn)487個，2種中藥湯劑分別得到活性成分92和247種，潛在藥物靶點(diǎn)408和613個，核心靶點(diǎn)14和15個，生物過程99和120條，細(xì)胞組分各11條，分子功能18和25條，京都基因與基因組百科全書信號通路96和92條[13]，以上結(jié)果難以指導(dǎo)臨床應(yīng)用和研發(fā)出抗新型冠狀病毒肺炎的藥物，同時也不能闡明中藥復(fù)方有效成分群進(jìn)入體內(nèi)量-時-效關(guān)系。若人為刪減整理成分?jǐn)?shù)目，又有可能漏失重要成分信息。造成這種狀況的主要原因是：（1）受單成分的有效性研究思路的影響較大；（2）缺乏對中藥成分與靶點(diǎn)的超分子作用關(guān)系的深入探討[17-18]；（3）缺乏對中藥復(fù)方多成分多靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進(jìn)一步整合簡并和驗(yàn)證的研究[19]；（4）缺乏結(jié)合中藥七情用藥，以中藥藥對配伍為基礎(chǔ)的中藥復(fù)方PPD研究方法的探討?？傊€沒有建立起一套適應(yīng)中藥復(fù)方多成分作用的PPK與PPD關(guān)聯(lián)的研究方法。這些難題可在中醫(yī)藥超分子“氣析”理論指導(dǎo)下逐一加以解決。

2 中藥復(fù)方PPK與PPD的關(guān)聯(lián)性研究關(guān)鍵問題的解決之策

2.1 中藥超分子“氣析”理論為其提供新思路和新方法

中藥超分子“氣析”理論認(rèn)為中藥與人體均為自然界生物超分子體，按超分子“氣析”理論進(jìn)行作用，其定性定量規(guī)律由“印跡模板”（在空間結(jié)構(gòu)和結(jié)合位點(diǎn)上能完全匹配的模板物）控制[20-22]。當(dāng)帶有“印跡模板”的中藥成分進(jìn)入人體，與具有相似或相同“印跡模板”的主體分子（靶點(diǎn)、經(jīng)絡(luò)臟腑）產(chǎn)生藥效，相似或相同的“印跡模板”成分與靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、譜效學(xué)、PPD行為類似或相同，可以據(jù)此進(jìn)行整合簡化，極大地降低中藥量-時-效關(guān)鍵問題研究的難度[19]。據(jù)此推測中藥復(fù)方量-時-效研究必須解決以下4個方面的關(guān)鍵科學(xué)問題：（1）中藥超分子“印跡模板”研究方法的建立；（2）體內(nèi)有效成分簇的精準(zhǔn)捕獲技術(shù)；（3）中藥有效性關(guān)系研究方法建立；（4）單個成分PD整合構(gòu)成整體總量PPD的關(guān)聯(lián)數(shù)學(xué)模型的研究。其研究思路與解決策略歸納見圖1。

圖1 中藥量-時-效關(guān)系研究方法總體框架

2.2 中醫(yī)藥超分子“印跡模板”研究方法的建立

中醫(yī)藥超分子“印跡模板”研究方法[23-24]主要有以下幾種。（1）量子化學(xué)方法：如Wiener、Hosoya、Randic等分子拓?fù)鋵W(xué)指數(shù)理論的研究；（2）波譜方法：包括紫外、紅外、核磁共振及質(zhì)譜波譜法，比較不同分子組成情況下其波譜峰的變化，從而推斷其“印跡模板”特征的變化；（3）電鏡觀察法：包括采用電鏡掃描觀察超分子產(chǎn)物特征等；（4）微量熱測定法：測定熱力學(xué)行為，從而了解“印跡模板”結(jié)合穩(wěn)定性和化學(xué)鍵類型；（5）色譜法：比對分析不同分子結(jié)構(gòu)在同一固定相中的“印跡”動力學(xué)行為，從而推斷在體內(nèi)的“印跡”有效性行為[25]；（6）網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)法：分析代謝成分與靶點(diǎn)“印跡模板”作用網(wǎng)絡(luò)平衡常數(shù)，確定其相關(guān)性；（7）其他方法：包括表觀相對分子質(zhì)量、化學(xué)動力學(xué)法和PPD法，可測定分子間表觀相對分子質(zhì)量、動力學(xué)作用平衡常數(shù)來探討所形成超分子的可能性及穩(wěn)定狀態(tài)性。當(dāng)獲得中藥成分與作用靶點(diǎn)的“印跡模板”后，據(jù)此可進(jìn)行成分群與靶點(diǎn)群的劃分，并按群整合，這樣會極大地簡化整合中藥復(fù)方有效性研究時納入的成分與靶點(diǎn)數(shù)目，提高研究結(jié)果的實(shí)用性和中藥復(fù)方有效性研究的效率。如嗎啡、噴他佐辛、哌替啶、芬太尼、美沙酮等均可與腦啡肽競爭性結(jié)合作用于大腦阿片類受體，起中樞鎮(zhèn)痛作用，然而這些鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)與由酪氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸與亮氨酸組成的亮氨酸腦啡肽和由酪氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸與蛋氨酸組成甲硫氨酸腦啡肽的結(jié)構(gòu)相差很大[26]，若將嗎啡肽受體與藥物的3點(diǎn)結(jié)合作用抽象成“印跡模板”的空間結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究就可以將上述不同結(jié)構(gòu)的藥物整合進(jìn)行有效性研究，極大地降低鎮(zhèn)痛藥與阿片受體的有效性研究難題。

2.3 中藥有效成分簇“印跡模板”捕獲方法的建立

經(jīng)過中藥有效性的研究，確定了中藥復(fù)方的有效成分簇及其“印跡模板”特征，建立親合色譜捕獲中藥復(fù)方有效成分技術(shù)[27]。具體采用與“印跡模板”相似的標(biāo)準(zhǔn)模板分子，加入功能單體、交聯(lián)劑、引發(fā)劑、致孔劑等合成高分子印跡聚合物。其中共價型功能單體有乙烯基的苯硼酸、苯酚、苯甲醛和苯胺等及含硼酸酯的硅烷混合物等；非共價型的功能單體有丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、三氟甲基丙烯酸等，其中甲基丙烯酸最為常用；交聯(lián)劑有乙二醇二甲基丙烯酸酯、三甲醇基丙烷三甲基丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、二乙烯基苯等；引發(fā)劑有偶氮二異丁氰；致孔劑有親水、親脂及混合溶劑等。將合成的高分子印跡聚合物作為固定相進(jìn)行親合色譜印跡實(shí)驗(yàn)，捕獲目標(biāo)分子，進(jìn)行定性定量分析。

2.4 中藥復(fù)方有效性研究方法的建立

2.4.1 簡單直觀判斷法 將成分與靶點(diǎn)群的拓?fù)渲笖?shù)組合成數(shù)學(xué)集，再采用夾角向量相似度對各條件下的數(shù)學(xué)集進(jìn)行相似性比較，判斷不同中藥復(fù)方成分簇的作用大小相似程度。該法直觀明了，但不能揭示成分與靶點(diǎn)的量-構(gòu)-效關(guān)系[29]。

2.4.2 數(shù)據(jù)挖掘法 采用統(tǒng)計(jì)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、機(jī)器學(xué)習(xí)、數(shù)據(jù)庫、可視化等數(shù)據(jù)挖掘的方法分析成分群與靶點(diǎn)群的作用關(guān)系，可獲得成分群與靶點(diǎn)群組間的作用關(guān)系，如采用多成分相關(guān)分析研究滋腎丸藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，選擇小鼠抗炎（耳廓腫脹法）、免疫（碳粒廓清率法）藥理指標(biāo)，以50%乙醇為溶劑對9個組方提取建立指紋圖譜，再分別進(jìn)行藥理實(shí)驗(yàn)，從23個色譜峰中選取10個色譜峰進(jìn)行相關(guān)分析，確定了11個色譜峰具有顯著性作用，包括芒果苷、鹽酸巴馬汀、鹽酸小聚堿等成分[29]。但由于其復(fù)雜多變，難獲得成分個體與靶點(diǎn)個體間的作用關(guān)系，也不能直觀排序成分與靶點(diǎn)間的作用大小關(guān)系，更不能獲得量-時-效關(guān)系[30-31]。

2.4.3 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)法 采用無尺度、多元統(tǒng)計(jì)、相似度、貝葉斯概率、機(jī)器學(xué)習(xí)、空間距離等成分與靶點(diǎn)的作用量變分析關(guān)聯(lián)成拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)[32-34]，預(yù)測中藥制劑的有效性，采用分子模擬、化學(xué)信息學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、親和色譜、藥物親和穩(wěn)定性、芯片、基因敲除、RNA干擾等實(shí)驗(yàn)方法，按等溫量熱滴定、熒光偏振免疫分析、微量熱泳動技術(shù)、表面離子體共振等技術(shù)進(jìn)行驗(yàn)證[35-38]，這是目前流行的表征方法，但所構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D復(fù)雜，需進(jìn)一步采用成分群按“印跡模板”整合成物質(zhì)單元進(jìn)行驗(yàn)證。

2.4.4 網(wǎng)絡(luò)PD法 在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究結(jié)果基礎(chǔ)上，引入網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)概念[30,39]，將每一指標(biāo)（靶點(diǎn)）看成是作用節(jié)點(diǎn)，建立網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)方程，以平衡常數(shù)大小表征成分與靶點(diǎn)群的作用大小，再對所構(gòu)建的平衡常數(shù)矩陣進(jìn)行主成分分析，建立特征值與特征向量疊加的有效性表征體系。如對補(bǔ)陽還五湯17個特征成分與8個靶點(diǎn)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)研究，獲得了其特征值和特征向量，根據(jù)特征值與特征向量的乘積疊加獲得了17特征成分的作用大小[40]?？蓪?shí)現(xiàn)中藥復(fù)方君臣佐使層次上的作用關(guān)系大小表征。聯(lián)合上述諸法，基本上可確定中藥復(fù)方成分與靶點(diǎn)群“靜態(tài)”作用量-效關(guān)系，但描述過于復(fù)雜，亟需進(jìn)行整合簡化。

2.4.5 “印跡模板”劃分、整合與表征法 將中藥成分和靶點(diǎn)進(jìn)行色譜印跡實(shí)驗(yàn)，采用匹配頻數(shù)法將各成分簇按“印跡模板”劃分、整合[41]，作為“物質(zhì)單元”（成分稱組元或藥素，靶點(diǎn)稱標(biāo)元或證素）進(jìn)行有效性研究，可確定各成分與靶點(diǎn)簇的歸簇和對應(yīng)關(guān)系，既簡化有效性研究難度，又確定作用關(guān)系。

2.5 PD整合構(gòu)成PPD關(guān)聯(lián)的總量統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)的不可積分項(xiàng)突破

2.5.1 總量統(tǒng)計(jì)矩法的直接關(guān)聯(lián)，獲得PPD的積分式 用總量統(tǒng)計(jì)矩的加合性整合中藥復(fù)方單成分PD構(gòu)成多成分PPD的總量統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)；運(yùn)用總量統(tǒng)計(jì)矩的偶聯(lián)性，將中藥指紋圖譜與PD偶聯(lián)建立中藥復(fù)方PPD[1,42]。具體可先進(jìn)行中藥復(fù)方PPK研究，求得各成分的藥物動力學(xué)參數(shù)及整體PPK參數(shù)，再將效應(yīng)與PPK偶聯(lián)，采用非線性擬合法獲得某一效應(yīng)的PPD參數(shù)，再按總量統(tǒng)計(jì)矩原理疊加構(gòu)成總效應(yīng)總成分的PPD體系[43]，包括總量累積量時效應(yīng)、總量效應(yīng)時間一階矩、總量指紋圖譜出峰時間一階矩、總量效應(yīng)時間方差二階矩、總量指紋圖譜出峰時間方差二階矩。特別要注意的是單成分PD與中藥復(fù)方PPD參數(shù)意義的差別和聯(lián)系[1]，如對魚腥草注射劑中1,4-二甲基-環(huán)己烷、4-甲基-辛烷等13個成分進(jìn)行PPK、PPD研究，獲得了各成分PPK與PPD的總量零、一、二階矩參數(shù)[44]。對于單成分的PD研究，可將藥物動力學(xué)與Hill量效曲線關(guān)聯(lián)即可構(gòu)成量-效或效-時關(guān)系，由于藥物的效應(yīng)與濃度呈正相關(guān)，故一般慣用藥物動力學(xué)量-時參數(shù)表達(dá)PD的量-時-效行為，根據(jù)藥物濃度與效應(yīng)的對應(yīng)變化就很容易判斷其有效性；而中藥復(fù)方PPD中的藥物總濃度與效應(yīng)不完全呈相關(guān)性，應(yīng)由各成分的效應(yīng)系數(shù)和藥物動力學(xué)參數(shù)共同決定；效應(yīng)系數(shù)大者不一定代謝時間長，而代謝時間長者不一定效應(yīng)系數(shù)大，這樣多成分在體內(nèi)不同時間點(diǎn)有不同的濃度比例，其整體藥效時間與藥物代謝時間并不完全呈相關(guān)性，不能簡單地采用總成分濃度量-時關(guān)系來描述整體藥效的效-時關(guān)系，但當(dāng)各成分群，更確切地說，當(dāng)其“印跡模板”群的構(gòu)成比確定后，其量-時關(guān)系和效-時關(guān)系存在一個固定的聯(lián)系，這時將PPK參數(shù)關(guān)聯(lián)上效應(yīng)系數(shù)后就能獲得量-時-效關(guān)系參數(shù)，從而指導(dǎo)臨床用藥[45]。但這種直接關(guān)聯(lián)后的總量統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)中卻存在不可積分項(xiàng)，不能直接用來指導(dǎo)臨床用藥和新藥研究。

2.5.2 中藥PPK與PPD關(guān)聯(lián)的總量統(tǒng)計(jì)矩項(xiàng)中不可積分項(xiàng)的處理 基于前期創(chuàng)立的總量統(tǒng)計(jì)矩的積分公式，將Hill量-效關(guān)系和非線性藥物動力學(xué)公式關(guān)聯(lián)，可將藥物效應(yīng)對時間積分轉(zhuǎn)換成藥濃度代數(shù)式對濃度積分，再按總量統(tǒng)計(jì)矩原理計(jì)算可獲得總量零、一、二階矩，但包括一、二階矩項(xiàng)出現(xiàn)不可積分項(xiàng)，可采用2種方法解決：（1）采用梯形法或拋物線法進(jìn)行數(shù)值計(jì)算[46]，獲得積分近似值，前提是各參數(shù)有明確的數(shù)值，但不能表征各參數(shù)代數(shù)關(guān)系；（2）采用冪級數(shù)法[47]，先展開成泰勒級數(shù)，再進(jìn)行逐項(xiàng)積分，獲得被積函數(shù)，以解決中藥量-時-效的理論研究的關(guān)鍵難題。

2.5.3 中藥PPD與配伍規(guī)律關(guān)聯(lián)性處理 由PPD按“印跡模板”進(jìn)行效應(yīng)系整合分析，形成體內(nèi)的譜效學(xué)研究方法，闡釋中藥復(fù)方配伍規(guī)律。中藥七情用藥，除獨(dú)行外另有6種配伍，分效應(yīng)與毒性2個方面和3種情況：作用相同配伍應(yīng)用2藥（毒）效應(yīng)增加者，如相須、相使（藥效增加）、相反（毒性增加）；作用相反配伍應(yīng)用2藥（毒）效應(yīng)降低者，又分2種情況，（1）一味藥將另一味藥的（毒）效應(yīng)降低，如相殺（毒性降低）；（2）一味藥的（毒）效應(yīng)被另一味藥降低，如相惡（藥效降低）、相畏（毒性降低）。如將藥效與毒效都看成是生物效應(yīng)，實(shí)為2種情況，即效應(yīng)增加或降低。因此考慮效應(yīng)與毒性時，有2×2種情況，分析其疊加處理情況，正號表示效應(yīng)增加，負(fù)號表示效應(yīng)降低。同時效應(yīng)與毒效分開并行研究，方法同而內(nèi)容異。這樣就能對中藥多成分單靶點(diǎn)效應(yīng)的競爭（均體現(xiàn)在效應(yīng)系數(shù)上）、非競爭（一方面體現(xiàn)在效應(yīng)系數(shù)上、另一方面體現(xiàn)在閾值，亦常數(shù)上）的Hill量-效曲線疊加性進(jìn)行研究[48]，闡釋中藥的復(fù)方配伍規(guī)律研究。如對補(bǔ)陽還五湯指紋圖譜中的46個特征峰與8個抗缺血性腦中風(fēng)靶點(diǎn)進(jìn)行主成分降維和Hill量效關(guān)系研究獲得的各成分靶點(diǎn)間的譜效關(guān)系，確定了各成分的有效性歸屬[49]。

除了通過單成分的PD系數(shù)整合構(gòu)成總量PPD系數(shù)方法外，還可采用網(wǎng)絡(luò)PD方法，將成分與靶點(diǎn)都作為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)建立網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)的量-時-效表達(dá)式[39,50]，以自然對數(shù)的指數(shù)多項(xiàng)式的形式進(jìn)行整合，既可與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)關(guān)聯(lián)，又能獲得成分與靶點(diǎn)的作用平衡常數(shù)，表征其作用大小，還能按平衡常數(shù)與成分靶點(diǎn)的變化濃度建立量-時-效表達(dá)式，實(shí)現(xiàn)全方位的中藥成分群有效性作用關(guān)系整合表達(dá)。

綜上，從總量統(tǒng)計(jì)矩關(guān)聯(lián)、PPK/PPD關(guān)聯(lián)項(xiàng)總量統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)的不可積分項(xiàng)處理、與配伍規(guī)律關(guān)聯(lián)及網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)4個方面進(jìn)行研究，建立中藥復(fù)方成分與靶點(diǎn)的“印跡模板”作用的量-時-效關(guān)系研究方法，為解決中藥復(fù)方PPK與PPD關(guān)聯(lián)性研究的科學(xué)問題，建立中藥復(fù)方配伍機(jī)制研究的方法學(xué)基礎(chǔ)提供依據(jù)。

3 結(jié)語與展望

中藥復(fù)方作用的量-時-效關(guān)系研究方法的建立是實(shí)現(xiàn)中藥復(fù)方作用機(jī)制現(xiàn)代科學(xué)詮釋的最基礎(chǔ)、最關(guān)鍵的理論科學(xué)問題，是臨床安全用藥與新藥創(chuàng)制、新型制劑研究的基礎(chǔ)理論。由于當(dāng)前PK、PD是針對單成分的量-時-效關(guān)系需要而建立的數(shù)學(xué)模型表征體系，由于PK/PD關(guān)聯(lián)數(shù)學(xué)模型存在線性和非線性關(guān)系項(xiàng)，無法直接用統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)表征單成分的量-時-效關(guān)系，而慣用PK/PD分開模式，不適用中藥多成分體系，因此，中藥多成分量-時-效關(guān)系研究必須對單成分分開PK/PD模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)矩表征，解決不可積分式的積分表達(dá)式級數(shù)運(yùn)算，原創(chuàng)性地建立適宜中藥多成分量-時-效作用關(guān)系需求的數(shù)學(xué)模型表征和實(shí)驗(yàn)測算體系。

由于中藥成分簇數(shù)目過于復(fù)雜，有效成分的數(shù)目也很龐大，因此需要對巨大數(shù)目的成分簇進(jìn)行同功能合并整合，可通過超分子“印跡模板”自主作用規(guī)律得以實(shí)現(xiàn)。本文通過對上述關(guān)鍵問題的深入分析，提出了解決問題的具體對策，在PPK方面已取得突破[50]，若能進(jìn)一步建立系統(tǒng)的中藥PPK與PPD關(guān)聯(lián)的量-時-效整合研究方法，將會對中藥的有效性、安全性、可控性和新藥研究，對推動中藥國際化、科學(xué)化和標(biāo)準(zhǔn)化將產(chǎn)生具有特別重大的影響。若進(jìn)一步結(jié)合計(jì)算機(jī)信息科學(xué)，建立中藥PPD研究的數(shù)據(jù)庫和軟件，可更加快速地解決中藥成分的量-時-效科學(xué)問題；若進(jìn)一步結(jié)合中藥全成分群芯片測定方法[51-52]，解決快速測定問題，將奠定中藥復(fù)方配伍現(xiàn)代化研究的方法學(xué)基礎(chǔ)。

值得一提的是近年對中藥復(fù)方量-時-效關(guān)系的研究，引用計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等研究手段，由于這些方法所獲得的參數(shù)缺乏明確物理意義，很難用于指導(dǎo)中藥復(fù)方深層次的理論研究，只能作為定量關(guān)系的表觀描述和作用規(guī)律發(fā)現(xiàn)的參考。另外，課題組除了對中藥多成分與多靶點(diǎn)的PPK與PPD的數(shù)學(xué)模型研究建立取得一定的進(jìn)展外，還在成分與靶點(diǎn)超分子“印跡模板”作用的化學(xué)勢守恒方法也取得了較大進(jìn)展，可作為量-效關(guān)聯(lián)的新模型，將進(jìn)一步完善中藥量-時-效數(shù)學(xué)模型研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Current situation of study on correlation between polypharmacokinetics and polypharmacodynamics of traditional Chinese medicine and solutions to their key problems

HE Qi-jun1, 2, 3, XIAO Mei-feng2, 3, 4, 5, HE Peng2, 3, 4, LI Wen-jiao2, 3, 4, LI Hai-ying2, 3, 4, DENG Kai-wen1, 2, 3, HE Fu-yuan2, 3, 4, 5

1. Affiliated to Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410007, China 2. Hunan Key Laboratory of Druggability and Preparation Modification of Traditional Chinese Medicine, Changsha 410208, China 3. Laboratory of Supramolecular Mechanism and Mathematic-Physics Characterization for Traditional Chinese Medicine, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China 4. School of Pharmacy, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China 5. Key Laboratory of Property and Pharmacodynamics of Traditional Chinese Medicine, State Administration of Traditional Chinese Medicine, Changsha 410208, China

Safety, effectiveness and controllability are the basic attributes of drugs, and the elucidation of dosage-time-effect relationship is a key scientific and technical issue, which has restricted the mechanism analysis of function of the traditional Chinese medicine (TCM) and the creation of new drugs for long time. The pharmacodynamics (PD) of single component is correlated with pharmacokinetics (PK), and the time-effect relationship of PD can be presented by the time-quantity relationship of PK. Therefore, whether and how to use the polypharmacokinetic parameters of the CMM compounds to present the polypharmacodynamic parameters has become a matter of great concern to the researchers. In this paper, based on the evolution process of the TCM and human body in nature, from the perspective of how biological supermolecules carrying out “chromatography” efficacy and how the quantitative function of dosage-time-effect can be integrated according to the “imprinting template”, the shortcomings of the research methods of polypharmacokinetics (PPK) and polypharmacodynamics (PPD) of TCM were analyzed, and the differences in the research methodology of dosage-time-effect between multiple components of TCM and single component of TCM were discussed, to clarify the objective necessity that PK/PD model is only applicable to the expression of dosage-time-effect relationship of single component, while the study methodology of PPK/PPD model of the multiple-components of TCM must be established independently, and thereby proposing solutions to the key problems of the integration and simplification of PPK and PPD of component clusters in TCM according to their “imprinting template” and the integration of the non integrable items with power series, so as to lay a theoretical foundation for the research on the demonstrating model of the complex system of the TCM.

traditional Chinese medicine; dosage-time-effect relationship; polypharmacokinetics; polypharmacodynamics; quantitative pharmacology; supramolecular “chromatography” theory; imprinted template; key scientific issue

R284

A

0253 - 2670(2023)12 - 4061 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.12.032

2023-02-08

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82274215）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81874507）；湖南省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2022SK2014）；湖南省自然科學(xué)基金和科藥聯(lián)合基金項(xiàng)目（2021JJ80058，2022JJ30453，2023JJ60124）

賀琪珺，碩士研究生，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治心血管系統(tǒng)疾病。E-mail: 844645407@qq.com

通信作者：賀福元，教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥藥理學(xué)、中藥藥劑學(xué)的超分子詮釋研究。E-mail: 2380327386@qq.com

鄧凱文，主任醫(yī)師，從事中藥針灸臨床、針?biāo)幉⒂醚芯?。E-mail: 940360299@qq.com

#共同第一作者：肖美鳳，博士，副教授，從事中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)及超分子化學(xué)研究。Tel: (0731)88458232 E-mail: xiaomf.002@163.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]