華新振，劉叢穎，賀夢(mèng)媛，于小鈞，高 鵬，叢竹鳳, 3*

·綜 述·

細(xì)辛化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展及其質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）預(yù)測(cè)分析

華新振1，劉叢穎1，賀夢(mèng)媛1，于小鈞1，高 鵬2*，叢竹鳳1, 3*

1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355 2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)藥物研究院，山東 濟(jì)南 250355 3. 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250117

細(xì)辛et首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有解表散寒、祛風(fēng)止痛、通竅、溫肺化飲的功效，主要化學(xué)成分包括木脂素類、揮發(fā)油類、酸類、苷類、含氮化合物等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，細(xì)辛具有抗炎鎮(zhèn)痛、止咳平喘、抗菌、抗病毒等多種藥理作用。通過(guò)對(duì)近10年細(xì)辛的化學(xué)成分、藥理作用、臨床應(yīng)用和安全性進(jìn)行綜述，從植物親緣、藥效、藥性、配伍、化學(xué)成分可測(cè)性等方面預(yù)測(cè)分析細(xì)辛質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker），初步預(yù)測(cè)細(xì)辛脂素、芝麻脂素、甲基丁香酚、β-細(xì)辛醚、阿魏酸、十二碳四烯酰胺A和十二碳四烯酰胺B等可作為其Q-Marker，為建立和完善細(xì)辛質(zhì)量評(píng)價(jià)體系提供參考。

細(xì)辛；質(zhì)量標(biāo)志物；細(xì)辛脂素；芝麻脂素；甲基丁香酚；β-細(xì)辛醚；阿魏酸；十二碳四烯酰胺A；十二碳四烯酰胺B

細(xì)辛來(lái)源于馬兜鈴科植物北細(xì)辛Fr. Schmidt var.(Maxim.) Kitag.、漢城細(xì)辛Miq. var.Nakai或華細(xì)辛Miq.的干燥根和根莖，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品。細(xì)辛性溫，味辛，歸心、肺、腎經(jīng)，有解表散寒、祛風(fēng)止痛、通竅、溫肺化飲之功效，臨床上常用于風(fēng)寒感冒、頭痛、鼻塞流涕、鼻鼽、鼻淵、風(fēng)濕痹痛、痰飲喘咳[1]。宋代《證類本草》記載細(xì)辛“生華陰山谷”。臣禹錫等謹(jǐn)按范子云：“細(xì)辛出華陰，色白者善”?！秷D經(jīng)》曰：“細(xì)辛，生華山山谷，今處處有之，然他處所出者，不及華州者真”[2]?？梢?jiàn)古時(shí)細(xì)辛產(chǎn)地以華陰（今陜西華陰）為主，全國(guó)各地亦有產(chǎn)出。當(dāng)前細(xì)辛的主要產(chǎn)地包括東北、陜西等地，其中東北地區(qū)主產(chǎn)北細(xì)辛、遼寧主產(chǎn)漢城細(xì)辛、陜西主產(chǎn)華細(xì)辛[3]。

細(xì)辛的質(zhì)量與生長(zhǎng)年限、炮制工藝和藥材產(chǎn)地等息息相關(guān)[4-6]，但現(xiàn)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)方法僅以細(xì)辛脂素和揮發(fā)油總含量為指標(biāo)，對(duì)細(xì)辛質(zhì)量整體評(píng)價(jià)較為單一，而且揮發(fā)油總含量范圍過(guò)于寬泛。因此，建立精準(zhǔn)全面的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系尤為重要。劉昌孝院士[7-8]提出的中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）為中藥質(zhì)量研究提供了理論依據(jù)，實(shí)現(xiàn)了高效和可量化的質(zhì)量評(píng)價(jià)。本文通過(guò)整理近10年文獻(xiàn)資料，對(duì)細(xì)辛化學(xué)成分、藥理作用、臨床應(yīng)用和安全性進(jìn)行綜述，并對(duì)細(xì)辛Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，以期建立更加科學(xué)、完善且具有專屬性的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系。

1 化學(xué)成分

細(xì)辛含有豐富的化學(xué)成分，包括木脂素類、揮發(fā)油類、酸類、苷類、含氮化合物和其他類成分。其中，木脂素類和揮發(fā)油類成分被認(rèn)為是其主要活性成分。

1.1 木脂素類

細(xì)辛中富含木脂素類化合物，芝麻脂素（1）[9-12]和細(xì)辛脂素（2）[10-11]是其中主要的2種成分，細(xì)辛脂素為歷版藥典收錄的細(xì)辛含量測(cè)定指標(biāo)成分。木脂素類成分主要存在于北細(xì)辛中，其成分見(jiàn)表1，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

表1 細(xì)辛中木脂素類成分

1.2 揮發(fā)油類

揮發(fā)油是細(xì)辛的重要成分，具有多種藥理活性?，F(xiàn)代研究已分離鑒定出多種單體成分，分為單萜（21～51）、倍半萜（52～71）、芳香族（72～103）和脂肪族（104～133）4類。具體成分見(jiàn)表2，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2。

1.3 酸類

細(xì)辛中含有酸類成分[14,21,26]，其中阿魏酸（141）具有良好的抗氧化作用，亞油酸（137）有抗炎作用。酸類化學(xué)成分（134～141）見(jiàn)表3、化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3。

1.4 苷類

細(xì)辛中含多種苷類成分[13,23,25,27-29]，特別是黃酮苷類成分具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗菌、抗病毒及增強(qiáng)免疫等藥理活性，其化學(xué)成分（142～155）見(jiàn)表4，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖4。

1.5 含氮化合物

細(xì)辛中含有部分含氮化合物[13-14,22-23,27]，具有抗炎、平喘和抗氧化等作用。根據(jù)結(jié)構(gòu)分為酰胺類生物堿（156～163）、菲類生物堿（164～177）、硝基菲羧酸（178～183），其化學(xué)成分見(jiàn)表5，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖5。

圖1 細(xì)辛中木脂素類成分化學(xué)結(jié)構(gòu)

表2 細(xì)辛中揮發(fā)油類成分

續(xù)表2

1.6 其他類

除上述成分外，細(xì)辛還含有甾體類化合物如β-谷甾醇[25,30]，香豆素類化合物如3-甲基-6-羥基-8-甲氧基-3,4-二氫異香豆素[25]、2-氫-1-苯并吡喃-2-酮[12]、咖啡酸甲酯[30]、多糖[31]及少量黃酮類成分[32]。近年來(lái)，有研究報(bào)道細(xì)辛中還含有馬兜鈴酸等具有毒性的化合物[27,33]。

2 藥理作用

細(xì)辛具有抗炎鎮(zhèn)痛、止咳平喘、抗菌、抗病毒、調(diào)節(jié)心血管和神經(jīng)系統(tǒng)等作用，還有抗氧化、抗衰老、鎮(zhèn)靜、免疫調(diào)節(jié)和抗癌等藥理作用?；钚猿煞种饕獮閾]發(fā)油類、木脂素類及酰胺類生物堿等成分。

2.1 抗炎鎮(zhèn)痛

細(xì)辛提取物可降低二甲苯致小鼠耳廓和蛋清所致大鼠足跖腫脹的腫脹度[34-35]，表現(xiàn)出顯著的抗炎活性。劉杰等[36]應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)細(xì)辛的抗炎作用機(jī)制為多靶點(diǎn)協(xié)同作用，細(xì)辛脂素、芝麻脂素、甲基丁香酚（78）等成分通過(guò)抑制環(huán)氧合酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）、COX-2、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、絲裂原活化蛋白激酶14（mitogen-activated protein kinase 14，MAPK14）和白三烯A4水解酶（leukotriene A4 hydrolase，LTA4H）等靶點(diǎn)表達(dá)發(fā)揮抗炎活性。芝麻脂素、十二碳四烯酰胺（160、161）和派立托胺（158）可通過(guò)抑制p38 MAPK和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的激活抑制BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞中白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和一氧化氮的產(chǎn)生[30,37-38]，從而預(yù)防或治療炎癥。甲基丁香酚可促進(jìn)大鼠鼻黏膜水通道蛋白5表達(dá)，緩解變應(yīng)性鼻炎大鼠的炎癥反應(yīng)[39]。此外，黃酮類成分(2)-柚皮素-7--β--吡喃葡萄糖苷和(2)-柚皮素-5,7-二--β--吡喃葡萄糖苷可通過(guò)抑制多形核白細(xì)胞中β-葡萄糖醛酸酶的釋放發(fā)揮抗炎作用[13]。

圖2 細(xì)辛中揮發(fā)油成分化學(xué)結(jié)構(gòu)

表3 細(xì)辛中酸類成分

圖3 細(xì)辛中酸類成分化學(xué)結(jié)構(gòu)

表4 細(xì)辛中苷類成分

機(jī)體的炎癥反應(yīng)往往伴隨疼痛，除抗炎外，細(xì)辛提取物還有顯著的鎮(zhèn)痛活性。Wang等[40]通過(guò)醋酸扭體法、熱板法、福爾馬林法測(cè)試發(fā)現(xiàn)細(xì)辛提取物具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。劉甜甜等[41]發(fā)現(xiàn)細(xì)辛鎮(zhèn)痛作用的可能機(jī)制：觸發(fā)瞬時(shí)感受器電位香草素受體會(huì)產(chǎn)生痛感，細(xì)辛醇提物可觸發(fā)瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1（transient receptor potential vanilloid member 1，TRPV1）熱敏通道功能障礙產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用；熱敏通道具有交叉脫敏性質(zhì)[42]，細(xì)辛醇提物能逆轉(zhuǎn)瞬時(shí)感受器電位錨蛋白1（transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1）活化引起的疼痛表現(xiàn)出鎮(zhèn)痛活性。楊華等[43]研究發(fā)現(xiàn)甲基丁香酚通過(guò)激活γ-氨基丁酸A型受體，抑制一氧化氮-環(huán)磷鳥(niǎo)苷信號(hào)通路減少一氧化氮的釋放發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。Dal等[44]研究表明丁香酚（90）通過(guò)作用于阿片樣物質(zhì)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)谷氨酸能受體，抑制腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表現(xiàn)出鎮(zhèn)痛活性。

2.2 止咳平喘

細(xì)辛中多種成分通過(guò)作用于多種受體信號(hào)通路發(fā)揮抗炎和抑制氣道重塑等方式發(fā)揮止咳平喘的功效[45]。趙曄等[46]研究發(fā)現(xiàn)細(xì)辛可有效調(diào)節(jié)冷哮型大鼠的通氣障礙和二氧化碳潴留，且對(duì)該種大鼠的肺組織損傷有保護(hù)與修復(fù)作用，在細(xì)辛復(fù)方中該作用更為明顯。張會(huì)宗等[47]通過(guò)豚鼠引喘潛伏期實(shí)驗(yàn)證明細(xì)辛水提液具有良好的平喘效果?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛中發(fā)揮止咳平喘作用的主要是揮發(fā)油，其中甲基丁香酚效果顯著[48-50]。揮發(fā)油中的β-細(xì)辛醚（102）也具有良好的作用，通過(guò)拮抗H1受體和M受體直接作用于支氣管平滑肌，整體治療支氣管哮喘疾病，并通過(guò)抑制延髓呼吸神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)傳遞起到平喘功效[51]。

圖4 細(xì)辛中苷類成分化學(xué)結(jié)構(gòu)

表5 細(xì)辛中含氮化合物

圖5 細(xì)辛中含氮化合物結(jié)構(gòu)

2.3 抗菌、抗病毒

研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛揮發(fā)油是細(xì)辛抗菌的主要成分，可抑制多種細(xì)菌和真菌的活性，特別是揮發(fā)油中甲基丁香酚具有廣泛的抗菌譜，對(duì)、、等病原菌均表現(xiàn)出較好的抑制作用[52-54]。除揮發(fā)油外，細(xì)辛中的芝麻脂素、細(xì)辛脂素、卡枯醇（72）和派立托胺也展現(xiàn)出良好的的抗菌活性，對(duì)白色念珠菌、大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯桿菌和金黃色葡萄球菌等均具有一定的抗菌活性，使細(xì)菌產(chǎn)生不同程度的物理?yè)p傷和形態(tài)學(xué)改變[55-56]。

細(xì)辛多糖可升高病毒性流感小鼠肺組織中γ-干擾素（可激活多種免疫細(xì)胞的一種抗病毒因子）的含量[57]，增強(qiáng)TNF-α的表達(dá)，增強(qiáng)免疫功能體現(xiàn)抗病毒活性。楊佳等[58]應(yīng)用實(shí)時(shí)無(wú)標(biāo)記細(xì)胞分析技術(shù)測(cè)定感染病毒細(xì)胞上清液中病毒含量，發(fā)現(xiàn)不同濃度細(xì)辛多糖均可顯著降低上清液中病毒含量，證明其有較強(qiáng)的抑制病毒引起細(xì)胞病變的作用。此外，細(xì)辛中的細(xì)辛脂素可直接作用于人體細(xì)胞，提高機(jī)體免疫力，阻擋病毒侵襲[59]。

2.4 治療心血管類疾病作用

在治療心血管類疾病方面，芝麻脂素具有顯著的功效。芝麻脂素能通過(guò)激活多種血管生成酶來(lái)刺激血管生成，且不誘發(fā)血管炎癥，可用于治療缺血性疾病[60]。Ku等[61]發(fā)現(xiàn)芝麻脂素可通過(guò)抑制p38 MAPK，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2）和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）抑制TNF-α轉(zhuǎn)化酶的表達(dá)，從而減少丙二醇甲醚乙酸酯、TNF-α、IL-1β和盲腸結(jié)扎穿孔介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體脫落治療嚴(yán)重血管炎癥性疾?。ㄈ鐢⊙Y和敗血性休克）。Pham等[62]發(fā)現(xiàn)芝麻脂素可增強(qiáng)胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶、鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶II等多種信號(hào)傳導(dǎo)，增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）活性，提高細(xì)胞內(nèi)鈣和一氧化氮水平起到治療心血管疾病作用。石含秀等[63]研究發(fā)現(xiàn)細(xì)辛中的多種成分可增強(qiáng)心肌細(xì)胞鈉通道電流產(chǎn)生增強(qiáng)激活心肌細(xì)胞作用。Ku等[64]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明派立托胺通過(guò)抑制靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中活化X因子（factor Xa，F(xiàn)Xa）和凝血酶的產(chǎn)生，凝血酶催化的纖維蛋白聚合和血小板聚集顯示出抗凝活性。細(xì)辛多糖可抑制主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡[31]，保護(hù)心血管。

2.5 神經(jīng)系統(tǒng)作用

細(xì)辛中揮發(fā)油成分可作用于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮藥理活性。Park等[65]研究發(fā)現(xiàn)細(xì)辛揮發(fā)油1.0 g/kg可顯著降低小鼠室旁核中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子藍(lán)斑中酪氨酸羥化酶陽(yáng)性神經(jīng)元的表達(dá)而起到抗抑郁的作用。β-細(xì)辛醚與左旋多巴聯(lián)合用藥可調(diào)節(jié)多巴胺相關(guān)酶[二羥基苯丙氨酸脫羧酶（dopa decarboxylase，DDC）、兒茶酚--甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol--methyl transferase，COMT）] 的表達(dá)，促進(jìn)左旋多巴轉(zhuǎn)化，提高多巴胺水平，起到抗帕金森的作用[66]。朱彩霞等[67]發(fā)現(xiàn)β-細(xì)辛醚還可增加中腦和紋狀體中5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、5-羥基吲哚乙酸（5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA）、多巴胺的含量起到抗抑郁作用。張潔等[68]發(fā)現(xiàn)甲基丁香酚可通過(guò)調(diào)控NAD-依賴性去乙?；竤irtuin-1-單胺氧化酶A信號(hào)通路影響5-HT的代謝，影響COMT、乙醛脫氫酶（acetaldehyde dehydrogenase，ALDH）和醛糖還原酶（aldose reductase，AR）的活性，發(fā)揮抗焦慮的作用。

2.6 其他作用

細(xì)辛多糖、細(xì)辛脂素、芝麻脂素、甲基丁香酚等細(xì)辛提取物均有較強(qiáng)的抗氧化能力，可延緩細(xì)胞衰老，抑制細(xì)胞凋亡[69-71]。細(xì)辛揮發(fā)油可作用于α1腎上腺素能受體等靶點(diǎn)發(fā)揮抗過(guò)敏作用[72-74]，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)辛揮發(fā)油還具有鎮(zhèn)靜作用[75-77]。細(xì)辛脂素和細(xì)辛多糖可通過(guò)影響免疫細(xì)胞的增殖發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[78-80]。近年來(lái)大量研究表明多種細(xì)辛成分具有抗癌活性，細(xì)辛乙醇提取物二氯甲烷組分可抑制人口腔表皮樣KB細(xì)胞的增殖[81]。細(xì)辛脂素可通過(guò)激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3、8和9誘導(dǎo)人卵巢癌細(xì)胞的凋亡[82]。Xanthoxylol（13）對(duì)人乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞毒性[83]。馬兜鈴內(nèi)酰胺III（166）對(duì)肺癌人類肺泡基底上皮細(xì)胞、人惡性黑色素瘤細(xì)胞、人卵巢腺癌細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒性[27]。α-蒎烯（29）可通過(guò)激活多種酶通路，促進(jìn)顆粒酶B蛋白擴(kuò)散到癌細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)其凋亡[84]。

細(xì)辛藥理作用及作用機(jī)制見(jiàn)圖6。

3 臨床應(yīng)用

細(xì)辛在臨床上多以復(fù)方形式入藥，與其他中藥配伍治療多種病證[85]，包括呼吸系統(tǒng)疾病、頭痛、心臟疾病、血管炎癥、腫瘤疾病等，在治療呼吸系統(tǒng)疾病方面應(yīng)用最為廣泛。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)方中細(xì)辛治療咳逆，多配伍干姜、五味子、附子等散寒化飲、斂肺止咳[86]。加味運(yùn)用麻黃附子細(xì)辛湯治療44例小兒支氣管肺炎，臨床療效總有效率為95.45%[87]。該方加減還可用于治療新型冠狀病毒性肺炎引起的發(fā)熱[88]。加味苓甘五味姜辛湯治療47例支氣管哮喘慢性持續(xù)期痰哮證患者的中醫(yī)證候總有效率和哮喘控制率分別為95.74%和93.62%，高于常規(guī)西醫(yī)治療[89]。在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合加味小青龍湯治療57例慢性支氣管炎，可有效抑制氣道重塑及炎癥反應(yīng)有效率為96.49%[90-91]。詹成思[92]對(duì)40例慢性心律失?；颊邞?yīng)用麻黃附子細(xì)辛湯加減治療，治療總有效率為97.50%。研究表明，當(dāng)歸四逆湯對(duì)多種類型的心臟病及心力衰竭均有療效[93]，加味當(dāng)歸四逆湯治療肺心病療效良好，可顯著改善心力衰竭患者的心功能與供血指標(biāo)[94]。赤丸在臨床上用于治療冠心病、血管閉塞性脈管炎等疾病[95]。烏梅丸聯(lián)合針刺還能升高失眠患者血清中的5-HT、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，改善睡眠、緩解焦慮[96]。除細(xì)辛復(fù)方外，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)辛脂素、阿魏酸能下調(diào)IL-1受體關(guān)聯(lián)激酶1、p38及基因的表達(dá)來(lái)防治結(jié)直腸腫瘤，并且可以緩解腸黏膜的破壞[97]，β-谷甾醇臨床可用于抗炎止咳，左旋芝麻脂素具有抗病毒、抗氣管炎作用[98]。此外，細(xì)辛中含氮化合物多數(shù)為馬兜鈴酸類物質(zhì)，臨床表現(xiàn)出腎損傷及致癌性。

圖6 細(xì)辛藥理作用及作用機(jī)制

4 安全性評(píng)價(jià)

自明朝就有“細(xì)辛不過(guò)錢”一說(shuō)，表明古人對(duì)細(xì)辛毒性已有初步認(rèn)識(shí)[99]，但截至當(dāng)前，細(xì)辛并無(wú)全面的安全性評(píng)估系統(tǒng)。宗時(shí)宇等[100]通過(guò)文獻(xiàn)總結(jié)表明長(zhǎng)期服用細(xì)辛對(duì)肺、肝、腎等重要臟器產(chǎn)生一定程度的毒性反應(yīng)。細(xì)辛的主要毒性成分為黃樟醚（76），不僅具有呼吸麻痹作用，而且是毒性較大的致肝癌物質(zhì)。馬兜鈴酸類成分也具有致癌和腎損害作用[101]。細(xì)辛肺、肝、腎毒性機(jī)制與能量代謝、氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝等途徑密切相關(guān)，其共有機(jī)制為谷氨酸代謝途徑，通過(guò)提高谷氨酸受體的表達(dá)，對(duì)肺肝腎組織產(chǎn)生神經(jīng)興奮毒性[102]。

4.1 毒性研究

4.1.1 呼吸系統(tǒng)毒性 宋代《本草別說(shuō)》載：“細(xì)辛，若單用末，不可過(guò)半錢匕，多則氣悶塞不通者死”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛根和全草散劑的半數(shù)致死量（median lethal dose，LD50）分別為6.522 9、11.705 2 g/kg。小鼠ig細(xì)辛散劑后出現(xiàn)呼吸困難、紫紺、抽搐，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)死亡[103]。細(xì)辛揮發(fā)油的LD50為1.7 mL/kg[3]，小鼠ig細(xì)辛揮發(fā)油后很快出現(xiàn)呼吸困難，翻正反射消失等癥狀，甚至死亡。細(xì)辛揮發(fā)油和去油水煎液等劑量用于小鼠時(shí)，細(xì)辛揮發(fā)油組內(nèi)有70%死亡，而去油水煎液組內(nèi)均正常存活[104]，證明細(xì)辛揮發(fā)油毒性強(qiáng)于其他成分，具體致死表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)毒性。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)辛肺毒性的機(jī)制可能影響差異表達(dá)基因，上調(diào)單磷酸腺苷蛋白激酶、IL-1、IL-20、膜型絲氨酸蛋白酶2抗體、NF-κB，下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因在肺中的表達(dá)導(dǎo)致免疫損傷激活炎癥反應(yīng)，改變體內(nèi)能量代謝的平衡產(chǎn)生肺毒性[105-106]。

4.1.2 肝毒性 對(duì)細(xì)辛進(jìn)行長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛散劑可損害大鼠的肝功能，導(dǎo)致肝臟的卵圓細(xì)胞增生及肝臟透明細(xì)胞灶，提示肝臟可能是細(xì)辛散劑長(zhǎng)期毒性的靶器官[107]。將鼠飼料摻入0.5%黃樟醚飼養(yǎng)大鼠2年，28%的大鼠檢測(cè)出肝癌[108]。此外，細(xì)辛中可致肝損害的化學(xué)成分還有桉油精（40）、肉豆蔻醚（75），它們產(chǎn)生的活性代謝中間體等與細(xì)胞色素1A2酶形成穩(wěn)定復(fù)合物而在體內(nèi)積聚產(chǎn)生肝毒性[109]。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)辛對(duì)肝臟的毒性作用機(jī)制與膽汁酸代謝、氨基酸代謝、磷酸肌醇代謝、半乳糖代謝、晝夜節(jié)律、p53信號(hào)傳導(dǎo)途徑密切相關(guān)[110]。

4.1.3 腎毒性 正常大鼠ig細(xì)辛散劑后，與腎功能損傷有關(guān)的血肌酐、尿素氮等指標(biāo)明顯升高，且呈劑量相關(guān)性[100,107,111]。細(xì)辛中含有的少量馬兜鈴酸類成分，具有明顯腎毒性，對(duì)人腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，臨床上馬兜鈴酸會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的腎衰竭，主要發(fā)病特征為造成腎小管損傷、腎小管上皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)而引起腎小管壞死、萎縮和不可逆轉(zhuǎn)的腎間質(zhì)纖維化[112-115]。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)辛的腎毒性主要表現(xiàn)在促進(jìn)氨基酸代謝、能量代謝、脂質(zhì)代謝等多種途徑，增加機(jī)體氧化損傷、放大炎癥效應(yīng)產(chǎn)生細(xì)胞毒性[116]。

4.2 減毒研究

4.2.1 炮制減毒 嚴(yán)建業(yè)等[117]對(duì)細(xì)辛生品及10種炮制品中的黃樟醚、馬兜鈴酸A的量進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)細(xì)辛炮制后，二者的量均不同程度降低，對(duì)細(xì)辛的10種炮制方法進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)所有炮制方法均可降低毒性成分的含量，炒焦炮制，可去除細(xì)辛中55%以上的毒性成分，且能較好地保留有效成分甲基丁香酚和細(xì)辛脂素。細(xì)辛堿制后，馬兜鈴酸I（178）的去除率達(dá)到85%以上，顯著降低急性毒性，并增強(qiáng)抗炎鎮(zhèn)痛作用[118-119]。

4.2.2 久煎減毒 細(xì)辛湯劑先煎或久煎可有效減少毒性成分，隨著煎煮時(shí)間的延長(zhǎng)，水煎液中黃樟醚等毒性成分的含量不斷下降[120]。細(xì)辛“不過(guò)錢”是針對(duì)散劑而言，入湯劑時(shí)可通過(guò)先煎或久煎增加細(xì)辛用量。

4.2.3 配伍減毒 細(xì)辛與其他藥配伍使用能減毒增效。明代倪朱謨言：“細(xì)辛，佐姜、桂能驅(qū)臟腑之寒，佐附子能散諸疾之冷，佐獨(dú)活能除少陰頭痛，細(xì)辛若用于熱證，則必須伍寒涼藥，且用量宜輕”[121]。細(xì)辛配伍附子、白芍能顯著降低細(xì)辛的急性毒性；甘草具有調(diào)和諸藥的作用，細(xì)辛與甘草配伍，也可顯著降低細(xì)辛毒性[122]。

4.2.4 劑量控制 細(xì)辛散劑不可使用大劑量，大量必須入湯藥。細(xì)辛若以單方研末吞服，以1～3 g為宜[123]。入湯劑煎服，可用6～10 g或更多；入復(fù)方使用，相應(yīng)劑量可增加。細(xì)辛應(yīng)用需“辨證施量”，用于治療頭面部的疾患如風(fēng)寒頭痛、過(guò)敏性鼻炎、三叉神經(jīng)痛等，一般煎服或粉末用量在1～3 g，煎服時(shí)應(yīng)將細(xì)辛與其他藥同煮不少于30 min；若治療心絞痛等，煎服時(shí)用量可為3～6 g，方中可適當(dāng)加入白芍、甘草等配伍減毒；若用于治療咳嗽等肺系疾病，可將細(xì)辛炒制后配伍甘草或白芍減毒入復(fù)方煎服，煎服時(shí)用量可為6～9 g；若用于寒痹癥及腰腿疼痛等頑疾時(shí)，煎服時(shí)可考慮從小劑量開(kāi)始逐漸增至9～15 g，煎煮時(shí)將細(xì)辛先煎一段時(shí)間，并打開(kāi)砂鍋鍋蓋，利于毒性成分的揮發(fā)[122]。因此，細(xì)辛的臨床劑量應(yīng)綜合考察其入藥形式、主治病證及患者身體狀況。

5 Q-Marker預(yù)測(cè)分析

Q-Marker是存在于中藥材和中藥產(chǎn)品（如中藥飲片、中藥提取物、中成藥制劑）中專屬的、與臨床療效相關(guān)的、可被監(jiān)測(cè)的化學(xué)成分，Q-Marker的核心內(nèi)容為基于特有性、可測(cè)性、有效性、傳遞性和中醫(yī)藥理論關(guān)聯(lián)性的“五要素”，既反映了與有效性、安全性的關(guān)聯(lián)，又體現(xiàn)了中藥成分的專屬性、差異性特征[124-125]。

5.1 基于植物親緣學(xué)及化學(xué)成分特有性的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

細(xì)辛在全世界約有90種，我國(guó)有30種、4變種和1變型。從本屬中分離的各種成分中，除木脂素、多糖等成分外，揮發(fā)油類分布廣泛、化學(xué)結(jié)構(gòu)類型豐富、藥理活性顯著[126]。細(xì)辛揮發(fā)油中以甲基丁香酚最為重要[127]，其生物合成途徑[128]見(jiàn)圖7。揮發(fā)油中還含有黃樟醚、β-細(xì)辛醚、3,5-二甲氧基甲苯（77）等多種化學(xué)成分[18-23]。王志清等[19]研究發(fā)現(xiàn)，不同產(chǎn)地、表型的樣品間化合物的含量存在差異，以細(xì)辛脂素和揮發(fā)油含量為指標(biāo)，不同產(chǎn)地細(xì)辛的細(xì)辛脂素含量相差可達(dá)20倍以上，揮發(fā)油含量遼寧、吉林、黑龍江、山東4地高于其余產(chǎn)地，黑龍江地區(qū)含量最高，整體評(píng)價(jià)遼細(xì)辛質(zhì)量?jī)?yōu)于華細(xì)辛[6]。藥效方面，不同基原、產(chǎn)地的細(xì)辛也有差異，北細(xì)辛抗炎作用強(qiáng)于華細(xì)辛，吉林產(chǎn)的北細(xì)辛鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于所有華細(xì)辛，遼寧產(chǎn)的北細(xì)辛弱于陜西產(chǎn)的華細(xì)辛，不同產(chǎn)地同一品種的細(xì)辛鎮(zhèn)痛抗炎作用也有顯著差異[37]。綜上，細(xì)辛中細(xì)辛脂素和揮發(fā)油成分如甲基丁香酚、黃樟醚、β-細(xì)辛醚、3,5-二甲氧基甲苯等可能是其潛在的Q-Marker。

圖7 甲基丁香酚的合成路徑

5.2 基于成分與傳統(tǒng)功效相關(guān)性的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

中藥傳統(tǒng)功效是臨床用藥的理論依據(jù)，與功效相關(guān)的化學(xué)成分是篩選Q-Marker的重要指標(biāo)。細(xì)辛首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“主咳逆，頭痛腦動(dòng)，百節(jié)拘攣，風(fēng)濕痹痛，死肌?！薄侗静菥V目》載：“風(fēng)寒風(fēng)濕頭痛、痰飲、胸中滯氣、驚癇者，宜用之?！薄吨袊?guó)藥典》2020年版載其“解表散寒、祛風(fēng)止痛、通竅、溫肺化飲。用于風(fēng)寒感冒、頭痛、牙痛、鼻塞流涕、鼻鼽、鼻淵、風(fēng)濕痹痛、痰飲喘咳?！惫沤裼涊d均表明細(xì)辛具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、止咳平喘之效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛揮發(fā)油具有良好的抗炎、抑菌、抗病毒、抗氧化作用，尤以甲基丁香酚效果顯著[39,53-54,71]，甲基丁香酚和β-細(xì)辛醚還是細(xì)辛發(fā)揮止咳平喘作用的重要成分[49-51]。芝麻脂素可促進(jìn)血管再生[60-62]，細(xì)辛脂素具有抗氧化、抗癌等活性[69,82]，β-細(xì)辛醚還可用于治療某些神經(jīng)系統(tǒng)性疾病[47,67]。十二碳四烯酰胺A和十二碳四烯酰胺B是具有代表性的2個(gè)酰胺類成分，具有抗炎止咳等活性[38,129]。綜上，細(xì)辛中的細(xì)辛脂素、芝麻脂素、十二碳四烯酰胺A和十二碳四烯酰胺B和揮發(fā)油中甲基丁香酚、β-細(xì)辛醚等可能是其潛在的Q-Marker。

5.3 基于傳統(tǒng)藥性的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

藥性是中藥的特有性質(zhì)，與臨床用藥息息相關(guān)。細(xì)辛性溫味辛，歸心、肺、腎經(jīng)，屬辛溫解表藥[130]。辛味藥能散能行、能溫能升、能潤(rùn)能化，其物質(zhì)基礎(chǔ)包括揮發(fā)油、萜類、黃酮類、苷類，其中揮發(fā)油作用強(qiáng)于其他成分[131]。辛溫入肺經(jīng)，在苷類、揮發(fā)油類、黃酮類等成分作用下發(fā)揮散除表邪、行氣利水、散化痰飲、通竅行血的功效，李亞敏等[132]研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛入肺經(jīng)體現(xiàn)在激活G蛋白偶聯(lián)受體蛋白途徑和化學(xué)小分子探測(cè)途徑，進(jìn)而通過(guò)激活嗅覺(jué)受體途徑來(lái)影響肺臟的生理及病理反應(yīng)；辛溫入心經(jīng)，揮發(fā)油類、黃酮類、酸類發(fā)揮擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗心律不齊、活血通絡(luò)、止痛抗炎等藥效[133-134]。綜上，細(xì)辛具有止咳平喘、抗炎鎮(zhèn)痛、治療心血管疾病等藥理作用與其性味歸經(jīng)一致，細(xì)辛中黃酮類、苷類和揮發(fā)油成分是其性味的主要物質(zhì)基礎(chǔ)和來(lái)源，因此，上述幾類成分可為細(xì)辛的Q-Marker選擇提供參考。

5.4 基于復(fù)方配伍環(huán)境的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

細(xì)辛在臨床上根據(jù)疾病不同和不同藥物進(jìn)行配伍應(yīng)用[135]。小青龍湯中細(xì)辛配伍半夏治療咳嗽、肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病，方中細(xì)辛揮發(fā)油起鎮(zhèn)咳祛痰的作用[49,136]；麻黃附子細(xì)辛湯中細(xì)辛配伍麻黃附子，治療素體陽(yáng)虛、外感風(fēng)寒、無(wú)汗惡寒、發(fā)熱蜷臥、苔白者，現(xiàn)代研究表明該方有抗炎、抗心率失常等作用[137]，并可緩解新冠肺炎引起的發(fā)熱癥狀[88]，研究表明該方中細(xì)辛揮發(fā)油成分具有顯著的活性[138]；當(dāng)歸四逆湯中細(xì)辛配伍當(dāng)歸桂枝，用于治療痛經(jīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病，該方中細(xì)辛揮發(fā)油、細(xì)辛脂素、阿魏酸具有顯著的藥理活性，具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗菌、抗病毒等作用[139]。綜上，細(xì)辛在復(fù)方配伍中發(fā)揮著與現(xiàn)代藥理學(xué)研究相同的作用，細(xì)辛中的揮發(fā)油、木脂素和酸類成分可以為細(xì)辛Q-Marker的選擇提供參考。

5.5 基于成分可測(cè)性的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

化學(xué)成分穩(wěn)定可測(cè)是Q-Marker的一個(gè)重要特征。研究表明可通過(guò)高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）對(duì)細(xì)辛中甲基丁香酚、芝麻脂素、細(xì)辛脂素、黃樟醚進(jìn)行測(cè)定[140-141]。采用HPLC-四級(jí)桿-飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)辛脂素的定性定量分析[142]。許金國(guó)等[143]應(yīng)用HPLC建立當(dāng)歸四逆湯的指紋圖譜，確認(rèn)方中細(xì)辛的藥效成分為細(xì)辛脂素和阿魏酸。應(yīng)用HPLC-離子阱-飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)可對(duì)細(xì)辛中十二碳四烯酰胺A、B 2種酰胺成分進(jìn)行定性鑒別，應(yīng)用超高效液相色譜-二極管陣列檢測(cè)器技術(shù)可對(duì)二者進(jìn)行含量測(cè)定[140]。此外，李君輝等[144]和王維等[145]應(yīng)用氣相色譜-質(zhì)譜法對(duì)細(xì)辛揮發(fā)油成分進(jìn)行定性分析，分別鑒定出55、73種化學(xué)成分。柴士偉等[146]研究表明甲基丁香酚、黃樟醚是細(xì)辛揮發(fā)油中主要的化學(xué)成分。綜上，細(xì)辛中揮發(fā)油成分甲基丁香酚、3,5-二甲氧基甲苯、β-細(xì)辛醚、黃樟醚等，酸類成分阿魏酸，酰胺類成分十二碳四烯酰胺A、B及木脂素類成分芝麻脂素、細(xì)辛脂素等有望成為細(xì)辛潛在的Q-Marker。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

細(xì)辛作為傳統(tǒng)中藥，在我國(guó)已有上千年的應(yīng)用歷史，多年的用藥歷史探索出針對(duì)不同病證可應(yīng)用多種配伍復(fù)方進(jìn)行治療，但相關(guān)藥物相互作用的研究很少。細(xì)辛活性成分中的高含量揮發(fā)油和木脂素展現(xiàn)出良好的藥理活性，表現(xiàn)出顯著的抗炎、抗病毒、止咳平喘等作用，但細(xì)辛中存在的一些非指示性成分如黃酮類、多糖類、酰胺類等，對(duì)其藥理活性的研究有限，因此，這些成分在細(xì)辛藥用中的作用仍有待闡明，未來(lái)對(duì)這些化合物的相關(guān)研究可為細(xì)辛的臨床應(yīng)用和新藥開(kāi)發(fā)提供新見(jiàn)解。隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展，對(duì)細(xì)辛深入研究后發(fā)現(xiàn)細(xì)辛臨床應(yīng)用范圍拓寬，可用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病、抗癌等新方向，亦有細(xì)辛方劑治療新型冠狀病毒引起的疾病報(bào)道，但細(xì)辛在其中的作用機(jī)制仍有待深入研究。此外，細(xì)辛的輕微毒性可能歸因于某些揮發(fā)油或馬兜鈴酸類成分，應(yīng)建立合理的評(píng)價(jià)方法，并結(jié)合毒性劑量和目標(biāo)體系進(jìn)行說(shuō)明，有利于細(xì)辛的合理安全使用。

細(xì)辛成分復(fù)雜，現(xiàn)今的質(zhì)量控制方式缺乏專屬性和特有性，質(zhì)控體系不夠全面。本文對(duì)細(xì)辛化學(xué)成分、藥理作用、臨床應(yīng)用及安全性評(píng)價(jià)進(jìn)行綜述，并從植物親緣學(xué)、傳統(tǒng)功效、傳統(tǒng)藥性、復(fù)方配伍、成分可測(cè)性等方面對(duì)細(xì)辛Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，初步建議以細(xì)辛脂素、芝麻脂素、甲基丁香酚、β-細(xì)辛醚、阿魏酸、十二碳四烯酰胺A和十二碳四烯酰胺B作為其Q-Marker，為細(xì)辛Q-Marker研究及建立系統(tǒng)的質(zhì)控體系提供參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on chemical composition and pharmacological effects ofetand predictive analysis on quality marker

HUA Xin-zhen1, LIU Cong-ying1, HE Meng-yuan1, YU Xiao-jun1, GAO Peng2, CONG Zhu-feng1, 3

1. College of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China 2. Institute of Pharmaceutical Research, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China 3. Cancer Hospital Affiliated to Shandong First Medical University, Jinan 250117, China

Xixin (et) was first recorded in’. It has the effects of relieving exterior and dispersing cold, dispelling wind and relieving pain, opening orifices, and warming lungs and resolving fluid retention. The main chemical components include lignans, volatile oils, acids, glycosides, nitrogen compounds, etc. Modern pharmacology indicates thatethas various pharmacological effects such as anti-inflammatory and analgesic, cough relieving and asthma relieving, antibacterial, and antiviral. Through a review of the chemical composition, pharmacological effects, clinical applications, and safety ofetin the past decade, quality marker (Q-marker) prediction analysis was conducted onetfrom aspects of plant affinity, efficacy, pharmacological properties, compatibility, and chemical component testability. Asarinin, sesamin, methyl eugenol, β-asarone, ferulic acid, dodecatetraenamide A, and dodecatetraenamide B can be used as its Q-Marker through the preliminary predictions, with view to providing reference for the establishment and improvement of quality evaluation system of.

et; quality marker; asarinin; sesamin; methyl eugenol; β-asarone; ferulic acid; dodecatetraenamide A; dodecatetraenamide B

R284

A

0253 - 2670(2023)12 - 4019 - 17

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.12.028

2023-01-10

山東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2020CXGC010505-06）；山東省高校青年創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)（人才引育計(jì)劃）

華新振（1998—），男，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幹苿W(xué)。E-mail: hxz15163973952@163.com

通信作者：高 鵬（1978—），教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥創(chuàng)新藥物現(xiàn)代研究。E-mail: gaopeng@sdutcm.edu.cn

叢竹鳳（1978—），醫(yī)學(xué)碩士，執(zhí)業(yè)藥師，從事創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)研究。E-mail: congzhufeng@163.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]