熊毅

瑞金市人民醫(yī)院，江西 瑞金 342500

非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌是指癌細(xì)胞僅局限在黏膜與黏膜下層，未在上皮內(nèi)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）是治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的主要手段，但該術(shù)式破壞腫瘤層次，病灶切除不徹底，若術(shù)后不及時(shí)采取進(jìn)一步的防治措施，術(shù)后種植、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高［1］。膀胱灌注化療是降低膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要措施，對(duì)促進(jìn)良性預(yù)后尤為關(guān)鍵，但不同藥物作用機(jī)制不同，帶來的整體效益也不盡相同［2-3］。吉西他濱注射液屬嘧啶類抗腫瘤藥物，主要通過抑制DNA 合成、癌細(xì)胞增殖，加速癌細(xì)胞凋亡［4］。本研究將吉西他濱用于患者TURBT 術(shù)后膀胱灌注，觀察患者免疫功能及術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選自瑞金市人民醫(yī)院2018 年1 月至2021 年12月期間收治的60 例非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對(duì)照組30 例，其中男性23 例，女性7 例；年齡（52.36±2.24）歲，年齡范圍40～67 歲；腫瘤單發(fā)20 例，多發(fā)10 例；腫瘤長(zhǎng)徑<3 cm 10 例，≥3 cm 20 例；病理學(xué)分級(jí)：G1 7例，G2 15 例，G3 8 例；病灶位置：膀胱三角區(qū)19例，膀胱側(cè)壁9 例，膀胱頂壁2 例。研究組30 例，其中男性24 例，女性6 例；年齡（52.39±2.27）歲，年齡范圍40～70 歲；腫瘤單發(fā)21 例，多發(fā)9 例；腫瘤長(zhǎng)徑<3 cm 12 例，≥3 cm 18 例；病理學(xué)分級(jí)：G1 9 例，G2 15 例，G3 6 例；病灶位置：膀胱三角區(qū)19 例，膀胱側(cè)壁9 例，膀胱頂壁2 例。兩組上述基線資料對(duì)比（P>0.05）有可比性。本次研究?jī)?nèi)容均得到瑞金市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌符合《膀胱癌患者診療指南》［5］中內(nèi)容，且經(jīng)病理組織學(xué)確診；均行TURBT；納入對(duì)象或其近親屬均知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴心肝腎等器質(zhì)性病變；過敏體質(zhì)；伴其他惡性腫瘤；伴嚴(yán)重血尿不能承受灌注治療；合并精神疾患或正在服用抗精神病類藥物。

1.3 方法

1.3.1 研究組 術(shù)后24 h 行注射用鹽酸吉西他濱（LILLY FRANCE，注冊(cè)證號(hào)HJ20160225，規(guī)格：1.0 g）灌注，吉西他濱1 000 mg+生理鹽水50 mL，患者排尿后，無菌操作下將混合溶液經(jīng)一次性導(dǎo)尿管注入膀胱，保持2 h 后排出，期間囑患者30 min 更換體位一次，平臥、俯臥、左右側(cè)臥，確保注射液與膀胱各壁接觸。

1.3.2 對(duì)照組 術(shù)后24 h 行注射用鹽酸表柔比星［輝瑞制藥(無錫)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000497，規(guī)格：50 mg］膀胱灌注，表柔比星注射液40 mg+生理鹽水50 mL，灌注時(shí)間、方式等均與研究組相同。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）血清因子，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)治療前、治療結(jié)束時(shí)血清重組人Dickkopf 蛋白1（DKK1）、可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1（sVCAM-1）、血管內(nèi)皮因子（VEGF）。（2）免疫功能，間接酶聯(lián)免疫吸附法及流式細(xì)胞術(shù)（美國(guó)BeckmaIl coulter 流式細(xì)胞儀，型號(hào)：Cytoflex S，BECKMAN COULTER）檢測(cè)治療前、治療結(jié)束后淋巴細(xì)胞［CD3+、自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）、CD4+/CD8+］及免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）水平。（3）不良反應(yīng)，對(duì)比兩組患者治療期間有無發(fā)生如下癥狀：尿路刺激征（主要表現(xiàn)為尿急、尿頻、尿痛），肉眼血尿，尿道狹窄（主要表現(xiàn)為尿頻、尿急、排尿時(shí)間延長(zhǎng)、尿液分叉等）及肝腎功能損害（經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)室血常規(guī)相關(guān)檢查評(píng)估）。（4）復(fù)發(fā)率，患者均完成8 個(gè)月隨訪，每2 個(gè)月進(jìn)行一次膀胱鏡檢查，若鏡下發(fā)現(xiàn)腫物，留取并送病理科檢查，確認(rèn)是否復(fù)發(fā)。隨訪截止時(shí)間2022 年8 月31 日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血清因子比較

治療前，兩組血清因子DKK1、sVCAM-1、VEGF表達(dá)對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療結(jié)束時(shí)，研究組血清DKK1、sVCAM-1、VEGF 表達(dá)低于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組血清因子比較（） ng/L

表1 兩組血清因子比較（） ng/L

2.2 免疫功能比較

治療前，兩組血清IgA、IgG、IgM、CD3+、CD8+、CD4+/CD8+表達(dá)對(duì)比（P>0.05），治療結(jié)束時(shí)，研究組上述IgA、IgG、IgM、CD3+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組，CD8+表達(dá)低于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組免疫功能比較（）

表2 兩組免疫功能比較（）

2.3 不良反應(yīng)

兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較［例（%）］

2.4 復(fù)發(fā)率比較

隨訪期間，研究組復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率3.33%（1/30），對(duì)照組復(fù)發(fā)3 例，復(fù)發(fā)率10.00%（3/30），研究組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.27，P=0.605）。

3 討論

TURBT 術(shù)可中斷病灶細(xì)胞對(duì)機(jī)體的侵蝕，保護(hù)機(jī)體免疫功能，雖通過局部切除病灶可獲取一定治療效果，但術(shù)后仍存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這可能與機(jī)體免疫力低下、病灶殘留有關(guān)［6］。故術(shù)后聯(lián)合有效的干預(yù)措施，對(duì)降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)十分有必要。

惡病質(zhì)、疾病進(jìn)展、預(yù)后等與機(jī)體免疫狀態(tài)密切相關(guān)，疾病原因?qū)е聶C(jī)體長(zhǎng)時(shí)間高耗能，癌細(xì)胞增殖、種植等導(dǎo)致免疫功能下降，癌細(xì)胞逃避免疫應(yīng)答、監(jiān)測(cè)，引發(fā)不良預(yù)后［7-10］。本研究結(jié)果顯示，兩組IgA、IgG、IgM、CD3+、CD4+/CD8+表達(dá)均升高，CD8+表達(dá)下降，且研究組上述IgA、IgG、IgM、CD3+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組，CD8+表達(dá)低于對(duì)照組，提示患者術(shù)后給予吉西他濱膀胱灌注利于增強(qiáng)患者術(shù)后免疫功能。吉西他濱主要經(jīng)抑制癌細(xì)胞DNA 合成，誘導(dǎo)并加速其凋亡，具體表現(xiàn)為：（1）降低脫氧胞苷激酶活性，促進(jìn)吉西他濱向活性的三磷酸轉(zhuǎn)化；（2）進(jìn)入集體后的代謝物，抑制細(xì)胞DNA 合成并阻斷細(xì)胞周期，繼而抑制癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡進(jìn)程；（3）分子量大，無法透過膀胱黏膜，無法吸收至全身系統(tǒng)，不良反應(yīng)?。唬?）脂溶性好，利于滲透癌細(xì)胞，利于短時(shí)間內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，加速癌細(xì)胞凋亡［11-13］。DKK1 與VEGF均是腫瘤標(biāo)志物，高表達(dá)提示新生血管形成，利于促進(jìn)癌細(xì)胞增殖；sVCAM-1 具備黏附因子活性，利于調(diào)節(jié)細(xì)胞之間作用，上述指標(biāo)表達(dá)情況直接反應(yīng)術(shù)后癌病灶殘留及藥物殲滅癌病灶情況［14-15］。本研究結(jié)果還顯示，治療結(jié)束時(shí)，研究組血清DKK1、sVCAM-1、VEGF 表達(dá)低于對(duì)照組，提示術(shù)后聯(lián)合吉西他濱膀胱灌注，利于抑制癌細(xì)胞活性、復(fù)制。原因可能與膀胱灌注利于藥物與病灶直接接觸，局部藥物濃度高，抑制殘留癌細(xì)胞增殖，加速凋亡有關(guān)［15］。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示將吉西他濱注射液膀胱灌注用于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者TURBT 術(shù)后治療中，安全可靠，可在臨床相關(guān)患者治療中開展。兩組復(fù)發(fā)率對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能與研究納入樣本少、術(shù)后隨訪時(shí)間短有關(guān)，希望未來開展大樣本、延長(zhǎng)隨訪周期的相關(guān)研究。

綜上所述，非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者TURBT 術(shù)后聯(lián)合吉西他濱膀胱灌注對(duì)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均有一定成效，且安全性理想，建議在臨床非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者術(shù)后聯(lián)合治療中開展。