侯雄軍，王甜，吳文明，杜超穎，張五萍，胡建新

江西省人民醫(yī)院（南昌醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院），江西 南昌 330006

癲癇是一種以腦神經(jīng)元異常放電而引起的癲癇反復(fù)性發(fā)作為特征的慢性腦功能紊亂［1］。藥物治療是癲癇治療的主要手段，通常需要長(zhǎng)期口服抗癲癇藥物，以防止癲癇的復(fù)發(fā)［2］。丙戊酸鈉是臨床一線抗癲癇藥物，對(duì)各類癲癇均有一定的治療效果，臨床主要用于治療全身性、部分發(fā)作性癲癇，以及特殊類型的綜合征，通常推薦其有效治療濃度范圍為50～100 mg/L［3］。丙戊酸鈉治療指數(shù)較低，安全治療窗較窄，現(xiàn)有的報(bào)道［4-6］表明，丙戊酸鈉血藥濃度與其治療效應(yīng)和毒副作用有明顯的相關(guān)性，但有關(guān)丙戊酸鈉游離濃度與其療效及不良反應(yīng)的報(bào)道較少。因此，本研究通過隨訪82 例癲癇患者，測(cè)定其血漿丙戊酸鈉血藥濃度和游離濃度，分析丙戊酸鈉血藥濃度和游離濃度與治療效應(yīng)及不良反應(yīng)的關(guān)系，旨在為丙戊酸鈉的臨床個(gè)體化用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1患者資料選取2019 年1 月至2022 年6 月在江西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診，并確定為癲癇的患者82 例，其中，男性49 例，女性33 例；年齡16～90 歲。本研究經(jīng)江西省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)（1）癲癇分類和癲癇的發(fā)作與國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy，ILAE）的癲癇發(fā)作和癲癇分類體系的診斷標(biāo)準(zhǔn)相符者；（2）遵醫(yī)囑給予了丙戊酸鈉抗癲癇治療；（3）臨床資料完整。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）預(yù)防用藥，非癲癇病例者；（2）用藥后未達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度抽血者；（3）資料有缺陷，無法評(píng)估療效及不良反應(yīng)者；（4）用藥依從性差者；（5）監(jiān)測(cè)濃度/游離濃度<2.00 mg/L 不在線性范圍內(nèi)，無法精確定量者。

1.2 血藥濃度檢測(cè)

1.2.1儀器與試劑ARCHITECT i2000SR 免疫化學(xué)發(fā)光檢測(cè)系統(tǒng)（美國(guó)雅培公司）；丙戊酸校準(zhǔn)液、丙戊酸檢測(cè)試劑盒、丙戊酸質(zhì)控試劑盒及其他配套試劑均購(gòu)自美國(guó)雅培公司；超濾離心管（美國(guó)密理博公司，0.5 mL 10 kD）；HC-2517 高速臺(tái)式離心機(jī)（安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司）；TCNextSpin-P224 低速臺(tái)式離心機(jī)（寧波拓普森科學(xué)儀器有限公司）。

1.2.2檢測(cè)方法采用雅培微粒子免疫化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)，該檢測(cè)項(xiàng)目近三年均參加了國(guó)家衛(wèi)生健康委臨床檢驗(yàn)中心組織的室間質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果均合格。且每次檢測(cè)前，經(jīng)隨行質(zhì)控品驗(yàn)證，結(jié)果符合要求，以避免檢測(cè)誤差給分析帶來的偏差。

1.2.3總血藥濃度的測(cè)定取臨床送檢血樣標(biāo)本，用低速離心機(jī)4 000 r/min（離心力1 824 g）離心10 min，吸取400 μL 轉(zhuǎn)移至空杯內(nèi)，上機(jī)檢測(cè)。

1.2.4游離濃度測(cè)定吸取上述離心好的血漿，用超濾離心管（0.5 mL 10 kD），13 000 r/min（離心力16 056 g）離心超濾7 min，取超濾液上機(jī)檢測(cè)。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)

1.3.1療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用三級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將治療效果分為顯效、有效和無效。癲癇發(fā)作頻率減少>75%，或腦電圖監(jiān)測(cè)顯示異常放電顯著減少，為顯效；癲癇發(fā)作頻率減少 50%～75%，或腦電圖監(jiān)測(cè)顯示異常放電有所減少，為有效；癲癇發(fā)作頻率減少<50%，或腦電圖監(jiān)測(cè)顯示異常放電仍頻繁，為無效。治療總有效率=［（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)］×100%。

1.3.2觀察指標(biāo)（1）臨床療效（癲癇控制情況，腦電圖等實(shí)驗(yàn)室檢查情況）；（2）血常規(guī)、肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)；（3）觀察治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，計(jì)量數(shù)據(jù)以表示，采用χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)和方差分析，P<0.05 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 丙戊酸鈉血藥濃度、游離濃度和血漿蛋白結(jié)合率與療效的關(guān)系

納入研究的82 例患者，癲癇治療總體有效率為81.71%，丙戊酸鈉血藥濃度與臨床療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，（χ2=13.25，P=0.01），見表1。顯效、有效和無效組，丙戊酸鈉血藥濃度、游離濃度和血漿蛋白結(jié)合率均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，見表2。

表1 丙戊酸鈉血藥濃度與臨床療效的關(guān)系

表2 丙戊酸鈉血藥濃度、游離濃度和血漿蛋白結(jié)合率與療效的關(guān)系（）

表2 丙戊酸鈉血藥濃度、游離濃度和血漿蛋白結(jié)合率與療效的關(guān)系（）

注：與顯效類別相比，aP<0.05。

2.2 丙戊酸鈉血藥濃度、游離濃度和血漿蛋白結(jié)合率與性別的關(guān)系

納入研究的82 例患者，男性49 例，女性33 例。男性和女性丙戊酸鈉血藥濃度、游離濃度和血漿蛋白結(jié)合率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05，見表3。

表3 不同性別丙戊酸鈉血藥濃度和血漿蛋白結(jié)合率比較（）

表3 不同性別丙戊酸鈉血藥濃度和血漿蛋白結(jié)合率比較（）

2.3 中青年組與老年組丙戊酸鈉血藥濃度、游離濃度和血漿蛋白結(jié)合率比較

因納入研究的82 個(gè)病例均為16 歲以上的患者，因此將其分為中青年組（16～<60 歲）和老年組（≥60歲）。中青年與老年組相比丙戊酸鈉血藥濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.283；丙戊酸鈉游離濃度和血漿蛋白結(jié)合率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，見表4。

表4 中青年組與老年組丙戊酸鈉血藥濃度、游離濃度和血漿蛋白結(jié)合率比較（）

表4 中青年組與老年組丙戊酸鈉血藥濃度、游離濃度和血漿蛋白結(jié)合率比較（）

2.4 丙戊酸鈉血藥濃度和游離濃度與不良反應(yīng)的關(guān)系

納入研究的82 例病例，共發(fā)生不良反應(yīng)11 例，丙戊酸鈉血藥濃度<50 mg/L 組1 例，50～100 mg/L組7 例，>100 mg/L 組3 例。丙戊酸鈉血藥濃度<50、50～100、>100 mg/L 組，隨著丙戊酸鈉血藥濃度升高，游離濃度也顯著升高，不良反應(yīng)發(fā)生率也顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，見表5。

表5 丙戊酸鈉血藥濃度和游離濃度與不良反應(yīng)的相關(guān)性

3 討論

癲癇治療效果的評(píng)判具有一定的主觀性，在研究過程中發(fā)現(xiàn)，部分患者對(duì)癲癇發(fā)作減少的次數(shù)記憶模糊，若劃分太細(xì)，會(huì)因患者和醫(yī)生的主觀判斷，給結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析帶來一定的誤差，因此在癲癇治療效果評(píng)判上，本研究采用了三級(jí)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)［5，7-8］，將治療效果分為了顯效、有效和無效。

抗癲癇治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過程，藥物治療是主要的控制手段，從本研究結(jié)果可以看出，經(jīng)過系統(tǒng)規(guī)范化的治療，癲癇治療總體有效率為81.71%。其中丙戊酸鈉血藥濃度50～100 mg/L 和>100 mg/L 組，癲癇治療的有效率均在85%以上，無明顯差異。同時(shí)，部分患者雖未達(dá)到治療濃度，但也取得了滿意的療效，這可能是由于患者年齡、病理、生理狀態(tài)等因素會(huì)改變游離型藥物的比例［9］，進(jìn)而影響了藥物的治療效應(yīng)。

丙戊酸鈉是高血漿蛋白結(jié)合的藥物［10］，血漿蛋白結(jié)合率通常高達(dá)80%以上，在體內(nèi)，只有游離型的藥物才能與受體結(jié)合產(chǎn)生藥效或者副作用。血漿蛋白結(jié)合率受患者生理病理狀況、體內(nèi)藥物濃度變化等因素影響，會(huì)有較大的差異。本研究結(jié)果顯示，老年患者平均血漿蛋白結(jié)合率為（77.25±10.75）%，明顯低于中青年患者（86.38±5.56）%，提示使用相同劑量的藥物，老年患者體內(nèi)游離濃度更高，在獲得更好治療效果同時(shí)，更容易發(fā)生毒性反應(yīng)。體內(nèi)血藥濃度的變化，也是影響藥物與血漿蛋白的結(jié)合率的重要因素，尤其是高濃度時(shí)，表現(xiàn)更為明顯，本研究結(jié)果顯示，高丙戊酸鈉濃度組（>100 mg/L），丙戊酸鈉血漿蛋白結(jié)合率下降到（69.58±14.52）%，游離濃度上升到（41.29±26.87）mg/L，遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)推薦的游離濃度范圍［11］，這可能是高濃度組不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)高于中、低濃度組的主要原因。

從本研究結(jié)果顯示，丙戊酸鈉不良反應(yīng)多發(fā)于血液系統(tǒng)、肝功能異常和消化系統(tǒng)等。其中血液系統(tǒng)以血小板減少癥最為常見，游離丙戊酸鈉濃度與血小板減少密切相關(guān)。對(duì)于老年患者和具有出血風(fēng)險(xiǎn)的高?；颊?，應(yīng)注意密切監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉血藥濃度、血常規(guī)和肝腎功能等，必要時(shí)換用其他的抗癲癇藥物。同時(shí)，各治療濃度均可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，且隨著丙戊酸鈉濃度的升高，不良反應(yīng)發(fā)生率逐漸升高，丙戊酸鈉血藥濃度>100 mg/L 組，不良反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)42.87%，明顯高于正常治療濃度組的發(fā)生率13.21%。提示臨床在治療過程中，需結(jié)合丙戊酸鈉血藥濃度結(jié)果，調(diào)整合適的給藥劑量，使丙戊酸鈉控制在有效濃度范圍內(nèi)。

綜上所述，丙戊酸鈉治療作用和不良反應(yīng)與其體內(nèi)藥物濃度和游離濃度密切相關(guān)，且易受多種因素的影響。因此，臨床藥師在參與臨床制定個(gè)體化給藥方案的時(shí)，需結(jié)合血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，綜合評(píng)估患者實(shí)際情況、臨床療效和不良反應(yīng)等因素，必要時(shí)通過監(jiān)測(cè)患者游離濃度，來協(xié)助臨床制定給藥方案，以此提高丙戊酸鈉治療效果和降低不良反應(yīng)發(fā)生率。