孫 莉，潘新平

（定西市人民醫(yī)院腫瘤科，甘肅 定西 743000）

腫瘤的生成、擴(kuò)展和轉(zhuǎn)移等與腫瘤組織的血管生成有一定的相關(guān)性。若腫瘤體積擴(kuò)增到2.0 ～3.0 mm3，血液無法滿足腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，就會(huì)導(dǎo)致腫瘤組織缺氧及血管生長(zhǎng)因子異常。長(zhǎng)期使用抗腫瘤藥物會(huì)使所有細(xì)胞均受到不同程度的損傷，導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能降低，出現(xiàn)不良反應(yīng)[1]。血管內(nèi)皮抑制素主要來自膠原蛋白X VI Ⅲ的C 末端球狀區(qū)域，能顯著降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，抑制新生血管生成。臨床研究顯示，血管內(nèi)皮抑制素可阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，從而發(fā)揮阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，且安全性高，患者用藥后預(yù)后良好[2]?；熓侵委煇盒阅[瘤的常用方法之一，在臨床上已經(jīng)形成了相對(duì)完整、成熟的體系。基于此，本研究選取我院2021 年1 月至2022 年1 月收治的晚期實(shí)體瘤患者60 例為研究對(duì)象，探討恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療晚期實(shí)體瘤的療效及安全性，以期為晚期實(shí)體瘤的臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用前瞻性、單中心、單臂臨床研究方法，選取我院2021 年1 月至2022 年1 月收治的晚期實(shí)體瘤患者60 例為研究對(duì)象。其中男29 例，女31 例；年齡18 ～75 歲，平均年齡（52.01±10.35）歲；所有患者均簽署研究知情同意書，且本研究的開展經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡：18 ～75 歲；（2）經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為晚期實(shí)體瘤；（3）具有可測(cè)量的病灶﹝經(jīng)螺旋CT 掃描可見病灶直徑≥10 mm，滿足實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）的相關(guān)要求﹞；（4）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評(píng)估（ECOG-PS）評(píng)分：0 ～2 分；（5）重要器官無器質(zhì)性病變；（6）預(yù)計(jì)生存時(shí)間在3 個(gè)月以上。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯恐兴盟幬锎嬖谶^敏反應(yīng)；（2）孕婦或哺乳期女性；（3）存在精神障礙；（4）合并其他疾病，無法采用本研究中的方案治療；（5）研究期間接受其他治療。

1.4 方法

所有患者均給予恩度聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療。恩度﹝生產(chǎn)廠家：山東先聲麥得津制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088 ；規(guī)格：每支15 mg（2.40×105 U）/3 mL ﹞用法：靜脈滴注（以500 mL生理鹽水稀釋）7 d，15 mg/ 次，2 次/d，21 d 為1 個(gè)治療周期。待患者病情穩(wěn)定后，增加療程至3 ～6 個(gè)周期。標(biāo)準(zhǔn)化療方案：依據(jù)最新的各瘤種中國(guó)指南規(guī)范，確定化療藥物、給藥劑量及化療周期。共治療為4 ～6 周期?；熎陂g常規(guī)使用5- 羥色胺3（5-HT3）受體阻斷劑預(yù)防患者嘔吐，必要時(shí)可加用其他止嘔藥物。若患者對(duì)化療藥物有過敏反應(yīng)，允許使用激素等進(jìn)行預(yù)處理。血液學(xué)支持：化療期間，若研究者認(rèn)為有必要，可采用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）對(duì)患者進(jìn)行升白治療，也可予升血小板藥物治療。

1.5 觀察指標(biāo)

治療后對(duì)患者進(jìn)行6 個(gè)月的隨訪，每周隨訪1 次：（1）終點(diǎn)研究指標(biāo)為治療的安全性，次要的研究指標(biāo)為無疾病進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS），PFS指首次使用藥物治療至體內(nèi)病灶進(jìn)展的時(shí)間，OS 指首次使用藥物至疾病進(jìn)展或死亡的間隔時(shí)間；（2）疾病轉(zhuǎn)歸情況：直至隨訪結(jié)束，通過病理學(xué)檢查，計(jì)算患者的治愈率和惡化率；（3）不良反應(yīng)：觀察患者治療期間發(fā)生不良反應(yīng)的情況，參照不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，分為Ⅰ～Ⅲ級(jí)，級(jí)別越高表示不良反應(yīng)越嚴(yán)重。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)RECIST 1.1 評(píng)估患者的近期療效，療效判定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（complete response，CR）：經(jīng)治療靶病灶完全消失，且持續(xù)8 周以上；部分緩解（partial remission，PR）：經(jīng)治療靶病灶兩徑之和下降15%以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：經(jīng)治療靶病灶兩徑之和下降≤15% 或增加≤15% ；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：經(jīng)治療靶病灶兩徑之和增加＞15%或出現(xiàn)新的病灶。治療總有效率（objective response rate，ORR）=CR 率+PR 率，疾 病 控 制 率（disease control rate，DCR）=CR 率+PR 率+SD 率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)算ORR、DCR 及其95% 置信區(qū)間；采用Kaplan-Meier 方法繪制總生存曲線和PFS 曲線，并估計(jì)mOS 和mPFS 及其95% 置信區(qū)間。安全性分析以描述性統(tǒng)計(jì)分析為主，列表描述本次試驗(yàn)所發(fā)生的不良反應(yīng)（AE）及其嚴(yán)重程度、關(guān)聯(lián)性、影響因素、采取的措施及其轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評(píng)價(jià)

所有患者均接受6 個(gè)月的隨訪，隨訪結(jié)束對(duì)其進(jìn)行首次療效評(píng)估，其中CR 1 例，PR 25 例，SD 29 例，PD 5 例，ORR 為43.33%（26/60），DCR 為91.67%（55/60）。

2.2 PFS 和OS 評(píng)價(jià)

60 例患者的PFS 為4（0 ～5）個(gè)月，OS 為5（0 ～6）個(gè)月。如圖1、圖2 所示。

圖1 PFS

圖2 OS

2.3 疾病轉(zhuǎn)歸情況分析

直至隨訪結(jié)束，60 例患者的疾病轉(zhuǎn)歸情況：正常：2 例（3.33%），基本正常：2 例（3.33%），好轉(zhuǎn)：46例（76.67%），惡化：1 例（1.67%），缺失：9 例（15.00%）。治愈（正常+ 基本正常+ 好轉(zhuǎn)）率為83.33%（50/60），惡化率為1.67%（1/60）。

2.4 治療安全性分析

60 例患者均參加藥物安全性評(píng)估，結(jié)果顯示：血小板減少6.67%（4/60）、竇性心動(dòng)過速8.33%（5/60）、腹瀉1.67%（1/60）、肝功能異常3.33%（2/60）、惡心嘔吐1.67%（1/60）、脫發(fā)1.67%（1/60）、皮膚變態(tài)反應(yīng)1.67%（1/60），且不良反應(yīng)多為Ⅰ級(jí)。詳見表1。

3 討論

惡性腫瘤的產(chǎn)生、演變和轉(zhuǎn)歸受到多種因素的影響，其中遺傳因素占據(jù)重要地位[3]。除遺傳因素外，惡性腫瘤的發(fā)生還與患者飲食習(xí)慣不良、受到輻射、內(nèi)分泌紊亂等多種因素有關(guān)[4]。實(shí)體瘤患者在患病初期通常無明顯的臨床癥狀，早期診斷率較低[5]。本病患者若未及時(shí)得到治療，癌細(xì)胞可通過血液、淋巴液發(fā)生轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散。以往臨床上多采用根治性手術(shù)或放化療治療實(shí)體瘤，對(duì)改善患者的臨床癥狀、延緩病程發(fā)展、提高生存質(zhì)量具有一定的意義[6]。晚期實(shí)體瘤患者多無法通過手術(shù)治療，主要采用放療和（或）化療治療。臨床上常用的化療藥物有培美曲塞、吉西他濱、順鉑等。化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生毒副作用，導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，影響其生存質(zhì)量。另外，化療藥物使用頻次的增加可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的耐藥性增強(qiáng)，使臨床化療效果減弱，增加治療的難度。近年來，臨床上采取靶向藥物、免疫療法等治療晚期實(shí)體瘤，取得了良好的療效[7]。恩度是一種靶向制劑，能特異性作用于實(shí)體瘤血管，對(duì)晚期實(shí)體瘤的治療效果較好。研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)體瘤主要依靠新生血管維持血液供應(yīng)，獲取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)生長(zhǎng)和遷移[8]。血管內(nèi)皮細(xì)胞靶向制劑可特異性抑制實(shí)體瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，減少新生血管生成[9]。酸性和堿性纖維生長(zhǎng)因子、血管原蛋白、脂質(zhì)等是促進(jìn)血管形成的天然物質(zhì)，在人體正常生理過程中發(fā)揮著重要作用。VEGF 是一種糖蛋白，能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖，加速組織細(xì)胞的有絲分裂，增加血管壁的通透性，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。VEGF 的表達(dá)水平可受到外部刺激、激素等多種因素的影響。重組人血管內(nèi)皮抑制素的分子結(jié)構(gòu)中含有氨基酸序列，比天然VEGF 的半衰期更長(zhǎng)，生物穩(wěn)定性高，可選擇性作用于新生血管，強(qiáng)力阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成，進(jìn)而可阻止腫瘤細(xì)胞的增殖[10]。文獻(xiàn)報(bào)道，恩度的抗血管生成效果顯著，其抗腫瘤范圍廣，對(duì)乳腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）等實(shí)體瘤療效確切[11]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用恩度并未增加患者的消化道反應(yīng)、肝功能異常、皮膚異常等不良反應(yīng)。恩度聯(lián)合化療方案可提高實(shí)體瘤患者的治療效果?，F(xiàn)階段，恩度已被認(rèn)為是治療NSCLC 的一線藥物[12]。恩度可阻斷腫瘤新血管的生成，中斷腫瘤細(xì)胞的供氧，縮短其生命周期，進(jìn)而可起到阻止腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的作用。研究顯示，恩度可抑制T241 成纖維細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、軟組織腫瘤等腫瘤細(xì)胞的增殖[13]。秦漢[14]研究指出，恩度聯(lián)合化療藥物治療晚期NSCLC 較單一采用恩度或化療藥物能更有效地延長(zhǎng)患者的生存周期。本研究采用恩度聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療晚期實(shí)體瘤，結(jié)果顯示患者的OS 和PFS 均較長(zhǎng)。究其原因主要是，恩度聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療晚期實(shí)體瘤時(shí)，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)還能阻斷腫瘤細(xì)胞生成新血管，阻止腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，進(jìn)而可延長(zhǎng)患者的生存期。相關(guān)研究指出，惡性腫瘤患者在治療過程中有超過一半的患者會(huì)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良，影響其預(yù)后，因此在治療期間應(yīng)給予其適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)支持[15]。本研究中進(jìn)行藥物安全性評(píng)估顯示，患者治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)包括：血小板減少（6.67%）、竇性心動(dòng)過速（8.33%）、腹瀉（1.67%）、肝功能異常（3.33%）、惡心嘔吐（1.67%）、脫發(fā)（1.67%）、皮膚變態(tài)反應(yīng)（1.67%），且不良反應(yīng)多為Ⅰ級(jí)。說明恩度聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療晚期實(shí)體瘤的安全性高。恩度說明書記載的不良反應(yīng)中，心臟不良反應(yīng)較為常見，但多數(shù)均為輕微的不良反應(yīng)，建議在用藥過程中密切監(jiān)測(cè)患者的生命體征[16]。有學(xué)者通過隨機(jī)雙盲及多中心對(duì)照試驗(yàn)探討了重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合化療治療晚期NSCLC 的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與不聯(lián)合恩度相比，聯(lián)合恩度治療晚期NSCLC 的效果更好，但聯(lián)合用藥組出現(xiàn)了輕度心律失常和心電圖異常表現(xiàn)[17]。這與本研究結(jié)果相一致。說明恩度聯(lián)合化療治療晚期實(shí)體瘤療效顯著，但可能引起心臟不良反應(yīng)，臨床用藥時(shí)需注意監(jiān)測(cè)。

綜上所述，恩度聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療晚期實(shí)體瘤能控制患者病情的發(fā)展，延長(zhǎng)其生存時(shí)間，且安全性較好。本研究的開展為臨床治療晚期實(shí)體瘤提供了新思路。本研究的不足之處在于，病例來源較為單一且入組例數(shù)較少，臨床數(shù)據(jù)可能存在偏倚，未來需通過進(jìn)一步研究來證實(shí)本研究結(jié)論。