高雯琬 郭建瓊 李同心 韓梅 嚴曉峰 楊松 唐神結(jié)

《2022年全球結(jié)核病報告》顯示,2021年全球結(jié)核病、耐藥結(jié)核病(drug-resistant tuberculosis,DR-TB)和結(jié)核病死亡患者數(shù)量均呈增長態(tài)勢,這加劇了WHO實現(xiàn)2035的終止結(jié)核病目標的挑戰(zhàn)[1]。TB/HIV/COVID-19的三重感染重創(chuàng)了全球結(jié)核病防治成果,故全球終止結(jié)核病策略的如期實現(xiàn)必將是任重道遠。全球結(jié)核病疫情的新變化,對結(jié)核病治療提出了新的挑戰(zhàn)。雖然結(jié)核病和耐藥結(jié)核病的化學治療在縮短療程和提高療效等方面取得了巨大新進展[2-6],但仍面臨著新方案未在全球得到推廣使用、抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)大和藥物種類多等挑戰(zhàn),結(jié)核病的免疫治療可能為目前化療困境提供了新的機遇。《結(jié)核病免疫治療專家共識(2022年版)》[7](簡稱《共識》)可為免疫治療提供指導。筆者對《共識》產(chǎn)生背景、治療結(jié)核病的常見免疫制劑,以及免疫治療的展望進行解讀,供同行借鑒。

一、制定《共識》的背景

《共識》的誕生體現(xiàn)了結(jié)核病治療方法的創(chuàng)新性?！豆沧R》采用WHO推薦的GRADE系統(tǒng)進行“證據(jù)質(zhì)量評估”,采用“強烈推薦(1級)和有條件性推薦(2級)及ABCD分級”指標作為“推薦意見級別”的依據(jù),科學性強。《共識》闡明了“免疫治療的目的”,即包括“提高結(jié)核病患者療效、縮短療程、預(yù)防復(fù)發(fā)、減少耐藥、減輕并發(fā)癥和改善患者預(yù)后,最大程度使結(jié)核病患者獲益”。

《共識》描述了免疫治療的歷史和現(xiàn)狀,包括“抗結(jié)核化學藥物治療時代前的免疫療法雛形和現(xiàn)代免疫療法”,明確了“結(jié)核病的免疫治療(immunotherapy)”的概念,即為“應(yīng)用免疫制劑調(diào)節(jié)機體的免疫狀態(tài),使機體對疾病產(chǎn)生適當?shù)拿庖邞?yīng)答,從而防治疾病的治療方法”[8]。簡述了“結(jié)核病免疫治療的歷史沿革” “結(jié)核病免疫治療的主要方法” “存在的問題”。同時對目前“結(jié)核病的免疫學發(fā)病機制”進行了簡述,為結(jié)核病的免疫治療提供了理論支撐和依據(jù)。闡明了結(jié)核病免疫治療的主要目的,包括“縮短療程和提高療效” “減少耐藥和預(yù)防復(fù)發(fā)”和“減輕組織損傷和改善預(yù)后”等。

總之,該部分為“結(jié)核病免疫治療制劑的應(yīng)用”奠定了理論基礎(chǔ)和“應(yīng)用中需注意的若干事項和免疫治療探索性臨床研究”指明了方向。

二、《共識》中涉及的常見結(jié)核病治療的免疫制劑特點

《共識》指出了“目前無統(tǒng)一的免疫治療分類標準”,故導致“分類繁多,并各有交叉”?！豆沧R》采取了“從免疫治療制劑來源”進行分類的方法,目的在于“便于臨床醫(yī)師對治療制劑的選用”。分別介紹了“生物制劑”和“化學藥品”,前者包括“疫苗制劑(母牛分枝桿菌、草分枝桿菌)、細胞因子制劑(白介素-2、IFN-γ和IFN-α)和非特異性制劑(卡介苗多糖核酸、小分子免疫多肽:胸腺肽α1和胸腺五肽)”;后者包括“宿主導向治療藥品(沙利度胺、二甲雙胍、維生素D)和具有免疫調(diào)節(jié)的藥品(左旋咪唑、糖皮質(zhì)激素、阿司匹林)”。然后,分別采用“制劑名稱、推薦意見、用法用量、不良反應(yīng)、注意事項和引用證據(jù)”等6個方面逐一對各種免疫制劑在結(jié)核病中的應(yīng)用進行了詳細闡述,以大量的循證和臨床系列病例報告等形式進行證據(jù)的佐證,故臨床應(yīng)用的結(jié)論較可靠、真實、科學和合理。

(一)生物制劑中的“疫苗制劑”部分

“疫苗制劑”部分重點闡述了“母牛分枝桿菌菌苗”和“草分枝桿菌”的臨床應(yīng)用情況,其中“母牛分枝桿菌菌苗”的推薦級別較高(1B),主要是基于“母牛分枝桿菌菌苗可縮短初治、復(fù)治、耐多藥、老年等肺結(jié)核患者癥狀改善的時間、加速痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收和空洞閉合,增強細胞免疫反應(yīng),縮短療程,甚至可代替糖皮質(zhì)激素輔助治療結(jié)核性滲出性胸膜炎,避免激素的免疫抑制作用,降低復(fù)發(fā)率。免疫接種效果具有地理多樣性,多劑量可能更有效”。并明確指出了其“用法用量”和“首次給藥時機”等臨床問題。具體用量用法見表1。其作用安全有效,不良反應(yīng)發(fā)生率低。但也提出了幾個“注意事項”,包括“對本品過敏或過敏體質(zhì)者、嚴重的心血管疾病、妊娠期婦女、極度衰弱及重癥貧血者禁用”等。對“草分枝桿菌疫苗”的推薦級別較低(2B),臨床應(yīng)用較少,但推薦草分枝桿菌疫苗可應(yīng)用于免疫功能低下的肺結(jié)核和肺外結(jié)核患者,以改善痰菌陰轉(zhuǎn)率,促進病灶吸收(2B)。

表1 生物制劑在結(jié)核病免疫治療的使用方法

(二)生物制劑中的“細胞因子制劑”部分

推薦重組人IL-2可應(yīng)用于免疫功能下降的敏感肺結(jié)核和耐藥結(jié)核病患者,證據(jù)級別較高(1C),指出了用法用量,一般多主張用小劑量,每日或隔日療法。上述用法主要基于國內(nèi)學者發(fā)表的多中心隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)研究發(fā)現(xiàn)和專著觀點,研究發(fā)現(xiàn)“IL-2可明顯提高早期藥物敏感結(jié)核病患者的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率和空洞閉合率,但未改善療程結(jié)束時的影像學表現(xiàn)和12個月后的復(fù)發(fā)率”[9-10]。《共識》也推薦“IFN-γ或IFN-α應(yīng)用于無IFN-γ分泌或反應(yīng)缺陷的結(jié)核病、復(fù)治和重癥結(jié)核病患者,特別是伴空洞的耐藥結(jié)核病患者(2B)”。具體用量用法見表1,同時需注意較多的不良反應(yīng)和注意事項。

(三)生物制劑中的“非特異性制劑”部分

《共識》中強調(diào)了目前臨床應(yīng)用較普遍的“非特異性制劑”,包括“卡介苗多糖核酸(BCG polysaccharide and nucleic acid injection,BCG-PSN)和小分子免疫多肽(胸腺肽α1和胸腺五肽)”。推薦BCG-PSN應(yīng)用于初治、復(fù)治和MDR-PTB患者(1C),推薦級別較高的原因是“MDR-PTB患者注射BCG-PSN的第1、2、3個月后,痰菌轉(zhuǎn)陰率和肺部病灶吸收率均提高,治療3個月后,淋巴細胞亞群數(shù)量升高。BCG-PSN可有效改善初治肺結(jié)核患者的細胞免疫功能,促進痰菌轉(zhuǎn)陰及病灶吸收”。同時建議“胸腺肽α1和胸腺五肽應(yīng)用于各種免疫功能低下的肺結(jié)核患者,包括:菌陽肺結(jié)核、MDR-TB、結(jié)核病合并HIV感染、類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病和(或)腫瘤患者(2B)”,推薦級別并不高的可能原因是仍缺乏國際性大樣本隨機對照試驗研究結(jié)果和獨立的療效評價指標體系欠完善。具體用量用法見表1。

(四)化學藥品中的沙利度胺

《共識》推薦了沙利度胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病(central nervous system tuberculosis,CNS-TB)患者中的用法,特別是常規(guī)抗結(jié)核藥物和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療無效的患者,包括“抗結(jié)核藥物和皮質(zhì)類固醇治療無反應(yīng)的或矛盾性反應(yīng)患者,具有免疫重建炎癥綜合征(immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS)的CNS-TB/HIV感染共病患者,低劑量的沙利度胺治療IRIS或矛盾反應(yīng)的CNS-TB兒童患者獲益較大(1C)”。但也存在研究缺陷,如“大多數(shù)研究為病例報告”,證據(jù)級別不高。

《共識》特別提出了“二甲雙胍可應(yīng)用于年齡≥10歲的2型糖尿病合并活動性結(jié)核病患者(2B)”,展示了支持的新證據(jù)包括實驗室研究和臨床循證研究結(jié)果,即“二甲雙胍可增強吞噬細胞活性,減弱胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis, MTB)的生長,抑制耐藥MTB的生長,增加線粒體活性氧分泌,促進吞噬體-溶酶體的融合而清除耐藥菌;還可減輕結(jié)核病灶的嚴重程度;降低2型糖尿病患者感染MTB、結(jié)核病發(fā)病、結(jié)核病死亡和結(jié)核病復(fù)發(fā)風險,增強抗結(jié)核治療的療效”。

(五)化學藥品中的左旋咪唑

左旋咪唑為具有免疫調(diào)節(jié)的藥品,目前研究存在不一致的現(xiàn)象。但隨機雙盲安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn),左旋咪唑聯(lián)合抗結(jié)核治療可改善重癥肺結(jié)核患者病灶吸收好轉(zhuǎn)率、痰菌轉(zhuǎn)陰率及空洞閉合率,顯著提高第1周和第3周末痰涂片陽性肺結(jié)核患者痰菌轉(zhuǎn)陰率和第2周末的影像學改善率,具有縮短療程的作用。故《共識》僅作出“左旋咪唑輔助性治療初治、無反應(yīng)性復(fù)治或重癥肺結(jié)核患者”的建議,屬于條件性推薦(2B)。

(六)化學藥品中的糖皮質(zhì)激素

此部分強調(diào)了糖皮質(zhì)激素的抗炎價值,對于控制腔內(nèi)結(jié)核病變?nèi)缒X脊髓膜、心包和氣管支氣管內(nèi)的結(jié)核炎性病變具有臨床價值,強烈推薦糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于CNS-TB患者,尤其是重癥、抗結(jié)核治療中出現(xiàn)矛盾現(xiàn)象、有脊髓壓迫癥狀、抗結(jié)核治療后出現(xiàn)嚴重全身過敏反應(yīng)者(1A);推薦糖皮質(zhì)激素治療HIV陰性的滲出性結(jié)核性心包炎患者,療程6～11周(1B)。但對于活動期及反復(fù)回縮型氣管支氣管結(jié)核患者推薦級別較低,隨機對照研究數(shù)據(jù)有限。

(七)化學藥品中的阿司匹林

基于阿司匹林屬于非甾體抗炎藥,可抑制前列腺素合成而發(fā)揮抗炎作用。而結(jié)核病變內(nèi)炎性細胞產(chǎn)生大量的前列腺素而導致炎癥反應(yīng)失衡,故正是基于阿司匹林可對抗炎性細胞遷移和削弱炎癥反應(yīng)、減輕肉芽腫形成,避免肺結(jié)構(gòu)的重塑而達到治療作用。但屬于條件性推薦(2B),可用于肺結(jié)核合并結(jié)核性腦膜炎或單純結(jié)核性腦膜炎患者。

三、小結(jié)和展望

總之,《共識》提出了未來結(jié)核病免疫治療研究的必要性和新方向,重點在于研發(fā)具有調(diào)節(jié)宿主免疫細胞的抗菌活性和控制與結(jié)核病相關(guān)的炎癥組織損傷的宿主導向治療藥物。指出了目前正在進行的結(jié)核病免疫治療研究熱點,包括細胞免疫治療、結(jié)核分枝桿菌促進復(fù)活因子、治療性疫苗、納米顆粒、程序性細胞死亡蛋白1抑制劑和某些具有潛在免疫治療療效的中藥的開發(fā),明確了療效的確定和臨床推廣應(yīng)用價值需進一步采取多中心、隨機、雙盲、大樣本隨機對照研究證實,以保證其科學性和證據(jù)的可靠性。《共識》提出了結(jié)核病免疫治療的挑戰(zhàn),包括“應(yīng)注意免疫治療的適用范圍、注意免疫治療與抗結(jié)核藥物的相互作用、充分評估結(jié)核病患者免疫功能以力求患者利益最大化和具有多種免疫功能的免疫制劑的恰當和超說明書使用”等問題。

隨著貝達喹啉、德拉馬尼和普托馬尼等新藥新方案的應(yīng)用研究取得顯著的臨床療效,世界衛(wèi)生組織強烈推薦敏感肺結(jié)核和耐藥結(jié)核病的療程需進一步縮短,其中某些輕癥敏感肺結(jié)核可縮短至4個月,利福平耐藥/耐多藥肺結(jié)核療程可縮短至6～9個月[3,11-12],但一線和二線抗結(jié)核治療藥物及新型藥物的不良反應(yīng)仍然較大,療程仍較長,導致患者治療依從性下降,可能降低治療成功率和用藥安全性。筆者相信,隨著結(jié)核病免疫發(fā)病機制的逐漸闡明,將為結(jié)核病免疫治療提供更多科學依據(jù),更多具有宿主導向性免疫制劑治療藥物將進入臨床試驗,并將成功研發(fā)出能夠解決目前抗結(jié)核藥物的較大的不良反應(yīng)問題,同時能夠增強抗結(jié)核的療效和縮短療程。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻高雯琬:文章撰寫;郭建瓊、李同心和韓梅:文獻檢索和文章修改; 嚴曉峰和楊松:專業(yè)指導和文章校審;唐神結(jié):專業(yè)指導、支持性貢獻