周林 劉二勇 趙雁林

中國是全球結核病高負擔國家,2022年全球結核病報告數(shù)據顯示我國結核病患者總數(shù)位居全球第3位[1]。將發(fā)現(xiàn)的結核病患者治愈,避免在人群中進一步傳播,是結核病防治最有力的措施。近年來,我國結核病監(jiān)測數(shù)據顯示,全國登記的結核病患者中利福平(RFP,R)敏感或耐藥狀況未知患者數(shù)占總患者數(shù)的90%以上。規(guī)范RFP敏感結核病治療,治愈患者、預防耐藥結核病發(fā)生,無論是對耐藥結核病防治,還是控制結核病流行都至關重要。

一、規(guī)范診斷、選擇適宜抗結核治療方案

結核病患者療程結束時結核分枝桿菌病原學不能陰轉或在療程中轉陽,說明治療失敗。治療失敗主要有以下因素:因患者不理解規(guī)律用藥和完成全療程治療重要性、抗結核藥物的不良反應等原因導致不規(guī)律用藥或中斷治療;患者病變嚴重,合并癥及并發(fā)癥等影響治療效果;初始感染的為耐藥菌或治療過程中發(fā)生耐藥[2]。從以上分析可以看出,結核病病情是影響患者治療效果的重要因素。

《中國結核病預防控制工作技術規(guī)范(2020年版)》,以及《中國結核病防治工作技術指南(2021年版)》更新了我國結核病治療方案[3-4]。按照結核病病情治療方案進行了新的分類,依據耐藥狀況將結核病分為:RFP敏感或耐藥狀況未知結核病、RFP耐藥結核病。RFP敏感或耐藥狀況未知結核病又分為:肺結核、重癥肺結核(包括:血行播散性肺結核、氣管支氣管結核、胸內淋巴結結核、肺結核合并糖尿病或/和矽肺等)、結核性胸膜炎、肺外結核病、結核病合并艾滋病。

不同類型RFP敏感或耐藥未知結核病,用藥類別、抗結核治療療程不同,患者只有接受適宜的方案治療,才能獲得相應的治療成功率。因此,要提高結核病患者治療質量,應從患者精準診斷開始。結核病是結核分枝桿菌感染所致的傳染病,從患者體內查到結核分枝桿菌是患者確診的主要依據。所有結核病疑似患者都需進行結核分枝桿菌病原學檢查,送檢標本包括:痰、胸腔積液、腹腔積液、尿液、腦脊液、胃液、膿液(分泌物、穿刺液等)、病理組織或干酪塊、糞便和咽喉棉拭子、支氣管灌洗液等[5]。無論是哪種臨床標本,為提高病原學檢出率,應盡可能送檢質量合格的標本[6]。痰是肺結核最常用的臨床檢驗標本,黏液痰、膿痰、血痰為合格標本,唾液為不合格標本,如果患者送檢的標本為唾液,需要重新送檢。所有病原學陽性的患者應進行耐藥篩查,除外耐藥結核病。此外,需結合患者臨床表現(xiàn)、職業(yè)史等,進行相應輔助檢查,除外肺外結核病、糖尿病、矽肺、艾滋病等合并疾病。按照患者耐藥結果、病變狀況、并發(fā)合并疾病情況選擇對應的治療方案[4],提高患者治療成功率。

二、使用一線抗結核藥物、全療程口服用藥

目前臨床上應用的抗結核藥品有30余種,常用抗結核藥品分一線抗結核藥品、二線抗結核藥品。常用一線抗結核藥品包括:異煙肼(INH,H)、RFP、利福噴丁(Rft,L)、利福布汀(Rfb,B)、吡嗪酰胺(PZA,Z)、乙胺丁醇(EMB,E)、固定劑量復合制劑(H+R組合,H+R+Z+E組合)等。常用二線抗結核藥品包括: 左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx)、環(huán)絲氨酸(Cs)、貝達喹啉(Bdq)、利奈唑胺(Lzd)、氯法齊明(Cfz)、丙硫異煙胺(Pto)、對氨基水楊酸(PAS)、德拉馬尼(Dlm)、亞胺培南西司他丁(Ipm-Cln)、美羅培南(Mpm)、阿米卡星(Am)、卷曲霉素等(Cm)等。一線抗結核藥品主要用于RFP敏感或耐藥狀況未知結核病治療,二線抗結核藥品主要用于耐藥結核病治療[4]。

抗結核治療的主要作用包括:殺菌、滅菌、防治耐藥。殺菌即迅速地殺死病灶中大量繁殖的結核分枝桿菌,使患者由傳染性轉為非傳染性,減輕組織破壞;滅菌是徹底殺滅結核病病變中代謝緩慢或處于半休眠甚至是完全休眠狀態(tài)的結核分枝桿菌,防止復發(fā);防止獲得性耐藥結核分枝桿菌的出現(xiàn),提高治療成功率。常用的一線抗結核藥物,INH對快速增殖期結核分枝桿菌的殺菌活性非常強,是具有最有效的早期殺菌活性的抗結核藥品,對細胞內及細胞外細菌均有殺菌作用。RFP對結核分枝桿菌、非結核分枝桿菌、麻風分枝桿菌等均有殺菌作用,是可以作用于細胞內及細胞外結核分枝桿菌的全效殺菌藥,具有殺死活躍分裂和“休眠”結核分枝桿菌的能力。PZA能殺滅酸性環(huán)境中緩慢生長的巨噬細胞內的結核分枝桿菌,其出色的滅菌活性,具有縮短治療時間的潛能。EMB對結核分枝桿菌有較強的抑菌作用,與其他抗結核藥品合用,可以增強療效并延緩細菌耐藥性的產生[7]。其他利福霉素類藥品,Rft和Rfb對結核分枝桿菌的作用機制與RFP相似。Rft每周用藥2次,推薦用于肝功能受損不能耐受RFP治療的患者;Rfb推薦用于結核病合并艾滋病的患者代替RFP抗結核治療,以降低對抗病毒治療的影響[4]?？菇Y核固定劑量復合制劑(FDC),組方中各種藥品的化學成分與散裝藥品相同,使用固定劑量復合制劑療效與不良反應與使用散藥一致[8]。

RFP敏感或耐藥狀況未知結核病抗結核治療強化期使用H-R-Z-E方案,是國內外相關指南推薦的標準治療方案[1,9]。二線抗結核病藥品僅在患者出現(xiàn)藥物過敏等原因,部分一線抗結核藥品不能使用情況下使用。“十三五”全國結核病防治規(guī)劃終期評估發(fā)現(xiàn),11.3%RFP敏感或耐藥狀況未知結核病患者治療方案中含二線抗結核藥品,其中51.4%無任何用藥指征[10]。不規(guī)范使用二線抗結核藥品,對患者結核病治療無益,同時增加了二線抗結核藥品耐藥風險[11-12]。

INH、RFP、PZA、EMB均具有良好的藥代動力學特點,經口服給藥可以被迅速吸收?？诜蘒NH后1～2 h,出現(xiàn)峰值血漿濃度(Cmax);口服RFP生物利用度可達90%;PZA口服后通常在用藥后1～2 h達到Cmax, 廣泛分布于全身;口服EMB吸收利用度為75%～80%,在給藥后2～3 h達到Cmax[7]。我國《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》,提出無吸收障礙的輕、中度感染患者,首選口服用藥治療[13]。WHO結核病診療指南,推薦結核病患者全療程口服用藥治療[9]。INH和RFP為細胞外及細胞內均有殺菌作用的全殺菌藥物, PZA為細胞內有殺菌作用的半殺菌藥物,二線抗結核藥物多為抑菌藥[7]?；诳菇Y核治療療效及用藥便捷性,RFP敏感或耐藥狀況未知結核病治療應使用一線抗結核藥品,無胃腸道吸收障礙患者首選口服用藥治療。

三、使用標準方案、足量用藥,降低耐藥結核病風險

藥品藥效學評價的主要指標:包括能抑制細菌生長的最低藥物濃度,即最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC);殺死99.99%病原菌的藥物濃度,即最低殺菌濃度(MBC);細菌與抗生素短暫接觸,當清除藥物后,細菌生長仍受到持續(xù)抑制,即抗生素后效應(post-antibiotic effect,PAE)。抗菌藥物的療效不僅取決于它對病原菌的MIC,同時也與它的藥代動力學特點及PAE有關。按照殺菌作用是否濃度依賴及有無PAE將抗菌藥物分為濃度依賴性及時間依賴性兩個大類。INH、RFP等大多數(shù)抗結核藥物屬于濃度依賴性藥物,抑菌活性隨著抗菌藥物的濃度升高而增強,當Cmax大于致病菌MIC 的8～10倍時,抑菌活性最強,且有較顯著的PAE,當血藥濃度低于MIC時對致病菌僅有一定的抑菌作用[7]?？梢钥闯?只有在足量使用的情況才能達到殺滅結核分枝桿菌的目的。

結核分枝桿菌和自然界的其他生物一樣,為了自身生存和不斷繁衍后代的需要,不斷進行隨機化的染色體組突變,即結核分枝桿菌的自然耐藥突變。各種抗結核藥物自然耐藥突變頻率不同,INH為1.5×10-5,RFP為1.0×10-8。采用數(shù)種有效藥物的聯(lián)合治療可顯著降低產生耐藥突變株的概率,其耐藥突變頻率是各自突變頻率的乘積,如使用INH與RFP聯(lián)合用藥,則耐藥突變頻率為1.5×10-13[7]。

《中國結核病防治工作技術指南(2021年版)》RFP敏感結核病無特殊情況抗結核治療強化期使用H-R-Z-E標準治療方案,常用抗結核藥品成人推薦劑量:(1)INH 300 mg/d; PZA 1500 mg/d;(2)體質量<50 kg:RFP 450 mg/d,EMB 750 mg/d;(3)體質量≥50 kg:RFP 600 mg/d,EMB 1000 mg/d。抗結核治療需要聯(lián)合多種藥物,治療時間較長,治療過程中可能發(fā)生不同程度的不良反應。觀察發(fā)現(xiàn),使用標準治療方案、按照推薦劑量足量用藥,治療是安全有效的。RFP敏感或耐藥未知結核病患者治療成功率達90%以上,抗結核藥品總體不良反應為12%左右,肝功能損害發(fā)生率在11%左右[14-16],不良反應多以輕度及中度反應為主。在臨床工作中,因擔心藥品不良反應,低劑量使用抗結核藥品現(xiàn)象時有發(fā)生。2021年,“十三五”全國結核病防治規(guī)劃終期評估“RFP敏感或耐藥未知患者標準方案使用率調查”發(fā)現(xiàn),抗結核治療強化期,使用H-R-Z-E方案患者占比為91.5%,按體質量足量用藥患者僅占72.5%。低劑量用藥發(fā)生率分別是:RFP 14.9%、PZA 15.1%、INH 5.8%、EMB 0.3%,主要是RFP和PZA低劑量用藥[10]。

抗結核治療過程中形成的獲得性耐藥主要是單一用藥、用藥劑量不足等治療不當因素引起。避免不聯(lián)合治療,杜絕低劑量用藥,是抗結核治療成功率的前提?！笆濉比珖Y核病防治規(guī)劃終期評估調查數(shù)據顯示,RFP敏感結核病不規(guī)范抗結核治療,主要是低劑量用藥,以INH和RFP低劑量使用為主。固定劑量復合制劑是按照一定的劑量配方制成的一種復合制劑,使用復合制劑無論醫(yī)生還是患者均不可以隨意調減或增加某一種或兩種藥品劑量,按照產品說明書使用,可以避免不聯(lián)合用藥、低劑量用藥,尤其可杜絕治療方案中某一種或幾種藥品劑量不足的現(xiàn)象[8]。

四、客觀評價抗結核治療療效,避免超長療程治療

抗結核治療療效包括近期療效和遠期療效,近期療效指患者治療過程中及治療結束時病情的變化,遠期療效以療程結束后結核病復發(fā)情況做評價指標。結核病防治規(guī)劃中,通常用治療轉歸來評價抗結核治療療效,觀察的是患者抗結核治療近期療效。RFP敏感結核病治療轉歸包括:治愈,指病原學陽性患者完成規(guī)定的療程,治療最后1個月的月末,以及療程結束前1個月的月末涂片或培養(yǎng)結果為陰性;完成療程,指病原學陰性患者完成規(guī)定的療程末痰涂片或培養(yǎng)結果陰性或未痰檢,病原學陽性患者完成規(guī)定的療程結束時無痰檢結果,但在最近1次痰檢結果為陰性;治療失敗,指治療的第5個月末或療程時的痰涂片或培養(yǎng)結果為陽性;死亡,指在開始治療之前或在治療過程中由于任何原因死亡;丟失,指沒有開始治療或治療中斷連續(xù)2個月或以上;其他,指除去以上5類之外的轉歸。治愈和完成療程統(tǒng)稱治療成功[4]。

肺結核抗結核治療療效觀察的常用方法,包括:癥狀觀察、病原學檢查、胸部影像學檢查。肺結核癥狀觀察內容包括:發(fā)熱、咳嗽、咳痰等變化,兒童結核病還包括體質量改變。癥狀觀察主要用于判斷患者對結核病治療方案的耐受性,以及治療初期(2～4周)的療效,癥狀改變受周圍環(huán)境及其他一些主觀因素影響、很難量化。

胸部影像學檢查可以幫助判斷肺結核病變的部位、程度及范圍,是肺結核常用的診斷方法。胸部影像學檢查方法包括:胸部X線攝片(簡稱“胸片”)、電子計算機斷層掃描(CT)等,許多臨床醫(yī)生習慣于觀察胸部影像改變來判斷抗結核治療療效。無論胸片還是CT,用于抗結核治療療效判定均存在一定局限性?；顒有苑谓Y核影像改變包括:滲出性病變、增生性病變及變質性病變。結核病為慢性傳染病,多數(shù)患者病程較長,患者就診時胸部影像常表現(xiàn)為形態(tài)多樣性、病變部位散在、病變范圍很難量化[17],胸部影像改變常與疾病的病程演變不一致[18]。賀偉等[19]觀察142例活動性肺結核抗結核治療前后的薄層CT影像變化,發(fā)現(xiàn)治療結束時仍有34.5%的患者肺部殘存不同的活動性病變,停藥后12～15個月46.9%的患者胸部病灶進一步縮小和吸收。如果用胸部影像變化作為抗結核治療療效判斷的標準,正如許多臨床醫(yī)生的臨床行為一樣,胸部影像檢查顯示肺部沒有活動性結核病灶才停止繼續(xù)抗結核治療,會導致很多RFP敏感結核病接受1年、2年,有的患者甚至接受3年不必要的超長療程抗結核治療。

病原學檢查是結核病診斷的金標準,同時也是抗結核治療療效判定最敏感的指標。結核病病原學診斷的方法,包括:涂片顯微鏡檢查、分枝桿菌分離培養(yǎng)檢查、分枝桿菌核酸檢測。分枝桿菌核酸片段,尤其是脫氧核糖核酸(DNA)片段,即使結核分枝桿菌被殺滅后較長時間也可從痰液中檢出。因此,抗結核治療療效判定,應采用涂片顯微鏡檢查、分枝桿菌分離培養(yǎng)檢查結果作為依據,不推薦分枝桿菌核酸檢查用于抗結核治療療效判定[9]。我國結核病防治規(guī)劃要求RFP敏感結核病,抗結核治療期間至少完成3次病原學檢查,即治療2個月末、療程結束前1個月的月末、治療結束時[4]。

五、小結

重視病原學檢查,結合患者的病情針對性進行相應輔助檢查,精準診斷,依據結核病病變程度、合并癥及并發(fā)癥情況,選擇適宜的治療方案,是獲得抗結核治療成功的前提。H-R-Z-E方案是RFP敏感結核病強化期治療最有效和安全的治療方案,絕大多數(shù)結核病患者都可以耐受該方案治療。無特殊原因的RFP敏感結核病盡可能不使用二線抗結核藥物,無胃腸道吸收障礙的患者抗結核治療盡可能口服用藥。足量、聯(lián)合用藥可以預防發(fā)生耐藥結核病,提高抗結核治療成功率。為盡可能避免不聯(lián)合用藥、低劑量用藥,RFP敏感結核病建議首選FDC治療。病原學檢查是抗結核治療療效判定的金標準,胸部影像學僅是輔助檢查?？菇Y核治療完成規(guī)定的療程,結核分枝桿菌涂片或培養(yǎng)檢查陰性,達到治療成功的標準,可以停止抗結核治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻周林:撰寫文章和修改;劉二勇:英文摘要撰寫和校對、內容審閱;趙雁林:對文章的知識性內容作批評性審閱、指導